Quoi de neuf en recherche dermatologique ?

Annales de dermatologie (2013) 140, supplément 3, S254-S262

Quoi de neuf en recherche dermatologique ? What’s new in dermatological research? D. Staumont-Sallé Service de dermatologie, hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, France ; Université Lille 2, Inserm U1011, Institut Pasteur de Lille, France

MOTS CLÉS Recherche fondamentale ; Dermatologie ; Réponse immunitaire cutanée ; Dermatite atopique ; Psoriasis

KEYWORDS Basic research; Dermatology; Skin immune response; Atopic dermatitis; Psoriasis

Résumé L’actualité 2013 nous a apporté les preuves de la montée en puissance de la dermatologie dans le domaine de la recherche fondamentale. Parmi ces preuves, la place de plus en plus souvent accordée aux travaux consacrés à la thématique « Peau » dans les revues à impact élevé pour la communauté des chercheurs, et l’excellence du contenu scientiÀque du congrès de l’International Investigative Dermatology, qui a eu lieu en mai dernier à Édimbourg. Cet exposé offre une sélection de travaux, réalisée à partir de la littérature scientiÀque publiée entre septembre 2012 et août 2013 ainsi que des communications au programme du congrès de l’IID. La sélection a été faite en fonction de l’impact des résultats dans la compréhension de la physiopathologie des dermatoses inÁammatoires et le développement de nouvelles voies thérapeutiques, mais aussi de la qualité des méthodes mises en œuvre pour l’obtention de ces résultats. ©2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SUMMARY In 2013, news from research has clearly shown that dermatology is bound to occupy a more important place in fundamental research. Among these evidences are an increasing number of papers devoted to “Skin” in journals with the highest impact factors and the excellence of the scientiÀc program of the International Investigative Dermatology Meeting held in May in Edinburgh. This paper outlines a selection of scientiÀc works published between September 2012 and August 2013 or presented as communications at the IID Meeting. This selection was made based on the quality of methods used by the authors to obtain results, and on the impact of these scientiÀc results in terms of pathophysiological and therapeutical advances. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Quoi de neuf en recherche dermatologique ?

Introduction Cette année scientiÀque a été marquée par le congrès de l’International Investigative Dermatology, en mai 2013 à Edimbourg, et qui réunissait la SID, l’ESDR et la JSID. Cet exposé donne les points particuliers ayant retenu mon attention : nouvelle taxonomie des dermatoses inÁammatoires en fonction du phénotype moléculaire plutôt que clinique ; conÀrmation de l’importance du microbiome dans la régulation de la réponse immunitaire cutanée ; apports de l’imagerie fonctionnelle in vivo pour le diagnostic et le développement de nouvelles thérapeutiques. Ma sélection de la littérature a concerné la régulation de la réponse immune dans les dermatoses inÁammatoires et les mécanismes contrôlant l’intégrité de la barrière cutanée et, les implications potentielles des résultats en termes de diagnostic ou de thérapeutique.

Dermatite atopique (DA)

La dermatite atopique, un scénario complexe avec des rôles secondaires méritant une nomination Les lymphocytes T (LT) CD4+ et les kératinocytes sont les acteurs principaux de la réponse inÁammatoire dans la DA. La physiopathologie implique toutefois d’autres types cellulaires, dont le rôle mérite d’être étudié pour développer de nouveaux traitements.

Lymphocytes B (LB) et induction de la réponse immune La contribution des LB dans la DA semblait se limiter à la production d’immunoglobulines E (IgE) contre divers antigènes (Ag) environnementaux. Des travaux chez la souris ont montré que les LB jouent un rôle essentiel dans la prolifération des LT CD4+ spéciÀques d’Ag et dans l’induction des réponses Th2 et TH17 [1]. Inhiber la réponse lymphocytaire B par des thérapies ciblées (comme le rituximab, anti-CD20) pourrait donc être une approche thérapeutique dans la DA réfractaire de l’adulte.

Monocytes et TGFβ1 Les monocytes des patients atteints de DA sont moins sensibles au TGF1 que ceux de sujets sains [2]. Le TGFβ1 étant une cytokine clé de l’immunotolérance, cette résistance contribue à la dysrégulation de la réponse immunitaire de la DA. Activer la voie de signalisation TGFβ1 pourrait donc constituer une piste, notamment en inhibant des molécules responsables de la dégradation du récepteur du TGFβ1, comme Smad7. L’effet anti-inÁammatoire d’un composé oligonucléotidique anti-Smad7 a déjà été montré dans une étude de phase 1 dans la maladie de Crohn.

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Cellules de l’immunité innée et leucotriènes Les neutrophiles, les macrophages et les mastocytes génèrent précocement des leucotriènes comme le LTB4 (leucotriène B4) aux sites de grattage. Or l’expression par les neutrophiles du récepteur de LTB4 (BLT1) va ampliÀer la réponse inÁammatoire en favorisant le recrutement d’autres neutrophiles aux sites inÁammatoires, puis l’activation des LT effecteurs exprimant également BLT1 [3]. Les auteurs conÀrment le rôle bénéÀque d’un bloquant pharmacologique de la synthèse de LTB4, la bestatine, dans un modèle murin de DA. Jusqu’ici, l’intérêt des antileucotriènes a surtout été montré dans l’asthme, le Zileuton®, inhibiteur de la 5 lipo-oxygénase, étant indiqué dans l’asthme chronique.

Fibroblastes Dans un modèle de culture de peau en 3D, il a été montré que les Àbroblastes contribuent à l’altération de la barrière cutanée caractéristique de la DA. En effet, les Àbroblastes issus de peau de malades souffrant de DA ont un défaut de production de LIF (Fibroblast-Secreted Leukemia Inhibitory Factor), facteur soluble impliqué dans la différenciation terminale des kératinocytes. L’apport de LIF recombinant réduit le phénotype atopique dans ce modèle [4].

Traitements dans la DA : des pistes neuves et… moins neuves ! Bien que les goudrons tendent à être exclus de la pharmacopée en raison de leur potentiel risque carcinogène – qui n’a toutefois jamais été conÀrmé –, leur efÀcacité thérapeutique est connue dans la DA et le psoriasis. Depuis les travaux du Grec P. Dioscorides (40-90 après J.-C.), personne ne s’était intéressé aux mécanismes d’action des goudrons dans l’inÁammation cutanée. Leur action est liée à l’activation d’un récepteur spéciÀque (Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR) [5], avec deux conséquences bénéÀques : l’augmentation de l’expression de protéines de différenciation kératinocytaire, en particulier la Àlaggrine, et l’inhibition des effets délétères des cytokines de proÀl Th2 sur la barrière cutanée. La découverte des fonctions de ce récepteur unique pourrait bien remettre au goût du jour un traitement peut-être « démodé », mais efÀcace et peu coûteux.

DA et auto-immunité Des auto-Ag ont été identiÀés dans la DA depuis plusieurs années, mais le rôle de ces derniers dans l’induction de la réponse inÁammatoire cutanée n’a jamais été prouvé. C’est dorénavant chose faite pour l’antigène du soi α-NAC (encore appelé Hom-s2) qui, en interagissant avec le récepteur TLR2 (Toll Like Receptor 2) présent sur les monocytes, est capable d’induire la production d’IL-12 et donc une réponse Th1 [6]. Les Ag du soi sont également capables d’activer des LT CD8+ cytotoxiques. Dans la DA, un déÀcit en SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1), régulateur essentiel de l’homéostasie des LT, pourrait expliquer l’activation permanente de LT CD8 + autoréactifs, conduisant à une pérennisation des lésions inÁammatoires cutanées [7].

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Altérations de la barrière cutanée : 7 ans plus tard, il n’y a pas que la Àlaggrine Les mutations responsables d’un déÀcit en Àlaggrine (FLG), décrites pour la première fois en 2006, ne résument pas à elles seules la physiopathologie de la DA. En effet, moins de 1/3 des patients atteints de DA en Europe du Nord sont porteurs d’une mutation du gène FLG, engendrant un déÀcit complet en FLG. Une équipe de Toulouse a montré que le déÀcit en FLG observé dans la DA est en grande partie lié à des anomalies de maturation du précurseur de la FLG (proFLG) sous l’action délétère de cytokines pro-inÁammatoires comme l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-22. En outre, ces cytokines diminuent également l’expression par les kératinocytes d’autres protéines FLG-like impliquées dans la fonction barrière de la peau, à savoir la Àlaggrine 2 (FLG2) et l’hornérine (HRNR), dont l’expression est diminuée dans la peau lésée et non lésée des patients porteurs de DA [8]. Les mastocytes contribuent aux altérations de la barrière cutanée observées dans la DA. En effet, l’ajout d’histamine dans une culture de kératinocytes humains ou dans des modèles de peau organotypiques entraîne une diminution de production des protéines de différenciation kératinocytaire (Àlaggrine, loricrine, kératines 1 et 10) et un amincissement de l’épiderme. Les mêmes résultats sont obtenus avec un agoniste du récepteur de l’histamine H1R (2 pyridylethylamine), et cet effet est annulé par un antagoniste de H1R (cetirizine). L’histamine altère la barrière cutanée en diminuant l’expression des protéines constitutives des jonctions serrées (occludines et claudines) et des desmosomes (desmogléine 1 et cornéodesmosines) [9]. Alors que les traitements oraux par antihistaminiques sont peu efÀcaces dans la DA, des traitements topiques par antihistaminiques peuvent ainsi exercer des propriétés anti-inÁammatoires par l’intermédiaire d’une restauration de la barrière cutanée, comme cela a été démontré dans des modèles animaux d’eczéma de contact et de DA [10].

DA 2.0 : une nouvelle déÀnition de la maladie pour une prise en charge personnalisée Il va nous falloir oublier la classiÀcation phénotypique de la DA pour passer à une classiÀcation moléculaire, basée sur l’identiÀcation de biomarqueurs génétiques propres à chaque patient [11]. Dans la médecine du futur, chaque individu sera caractérisé par trois types d’informations : son génotype (biomarqueurs stables tels que les polymorphismes des gènes de susceptibilité de la maladie), son endophénotype (biomarqueurs dynamiques soumis à l’inÁuence de l’environnement comme le taux d’IgE), et son phénotype clinique (qui est la résultante visible d’interactions complexes gène/ gène et gène/environnement). Cette approche se prête particulièrement à la DA, puisqu’elle permettra de relier les phénotypes très divers (depuis la simple sécheresse cutanée à l’érythrodermie), et les formes évolutives différentes (marche atopique). Le but de cette médecine stratiÀée sera de proposer à chaque patient un traitement personnalisé. Par exemple, chez un nourrisson présentant un eczéma discret des joues, l’identiÀcation précoce de mutations des gènes de la Àlaggrine et de l’IL-4 permettra de prédire le risque évolutif (probable marche atopique car altérations de la

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barrière cutanée permettant la pénétration des allergènes et réponse IgE aux allergènes excessive) et de mettre en place des mesures de prévention primaire et secondaire adaptées.

Psoriasis Nouveautés en physiopathologie : morceaux choisis Acteurs cellulaires de la réponse immune dans le psoriasis La réponse lymphocytaire au cours du psoriasis ne se limite pas aux LT CD4+. Une population particulière de LT CD8+, exprimant CD57, est augmentée dans la peau des patients atteints de psoriasis, en particulier en zone non lésée [12]. Ces LT CD8+ CD57+ sont des cellules résidentes autoréactives dont les propriétés cytotoxiques sont accrues par rapport aux autres LT CD8+. Les cellules T17 γδ (ou cellules T17 innate-like) sont source d’IL-17 dès les stades précoces de la réponse inÁammatoire. Elles sont présentes dans de nombreuses maladies auto-immunes ou infections, mais leur origine et leurs fonctions ne sont pas connues. Leur rôle a été étudié dans un modèle animal de psoriasis. Une sous-population de LT17 γδ (les T17 Vγ4+ γδ) est capable d’initier la réponse inÁammatoire dans ce modèle en proliférant dans les ganglions lymphatiques, puis en migrant très précocement vers le site inÁammatoire cutané. Chez la souris, la maturation de ces cellules T17 Vγ4+ γδ a lieu dans le thymus néonatal murin, sous le contrôle spéciÀque du facteur de transcription SOX13 [13]. Une augmentation du nombre de mastocytes est observée dans les lésions cutanées de psoriasis, mais leur rôle a été peu étudié. Ils pourraient jouer un rôle original de présentation antigénique aux LT mémoire, puisqu’ils sont capables de former en culture des synapses immunologiques avec des LT CD4+ producteurs d’IL-22 et d’IFNγ [14]. Une sous-population de LB, les B régulateurs, est capable d’inhiber les réponses Th1 et Th17 via la production d’IL-10 dans un modèle animal de psoriasis. Des stratégies thérapeutiques basées sur l’immunorégulation de la réponse B pourraient ainsi être envisagées dans le psoriasis [15]. L’effet bénéÀque d’un traitement par IL-10 recombinant a d’ailleurs déjà été rapporté chez l’homme.

La cytokine 2013 dans le psoriasis : l’IL-36 L’IL-36 est un nouveau membre de la famille des cytokines IL-1. Dans la peau de malades atteints de psoriasis et dans des modèles animaux est constatée une augmentation du niveau d’expression de l’IL-36 et de son récepteur IL-36R. L’association entre une mutation non sens de l’antagoniste de l’IL-36R et le psoriasis pustuleux généralisé a été conÀrmée par plusieurs études [16,17]. L’IL-36, produite par les cellules dendritiques (DC), est capable d’activer de manière autocrine les kératinocytes et les Àbroblastes, et de favoriser la production par ces cellules résidentes d’IL-36

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(boucle ampliÀcatrice), de cytokines pro-inÁammatoires et de chimiokines permettant le recrutement précoce de neutrophiles et de LT γδ [18]. Le blocage sélectif de l’IL-36 et de la voie de transduction d’IL-36R représente donc une approche thérapeutique intéressante dans le psoriasis.

Mécanismes régulateurs de la réponse immune et inÁammatoire dans le psoriasis La superoxide dismutase 3 ou extracellulaire (SOD3 ou EC-SOD) est une enzyme impliquée dans la réparation des lésions tissulaires induites par les radicaux libres oxygénés. En se liant à différents ligands de la matrice extracellulaire, SOD3/EC-SOD a des propriétés bénéÀques anti-inflammatoires, antiangiogéniques et antichimiotactiques. L’inÁammation cutanée psoriasiforme induite par une injection locale d’IL-23 est plus sévère chez des souris déÀcientes en SOD3/EC-SOD [19]. L’ATP est une alarmine, c’est-à-dire un signal de danger libéré par des cellules en situation de stress. L’ATP et son récepteur purinergique P2X7R pourraient jouer un rôle proinÁammatoire dans le psoriasis. Chez l’homme, une augmentation de l’expression de P2X7R est observée dans les lésions de psoriasis, et l’apparition de lésions peut être induite par un traitement topique avec un agoniste de P2X7R [20]. Les micro-ARN sont de petits ARN non codants participant à la régulation posttranscriptionnelle de l’expression de 60 % des gènes chez l’homme. miR-31 est un micro-ARN surexprimé dans les kératinocytes de patients atteints de psoriasis [21]. En bloquant l’action d’un inhibiteur naturel de NFκB (STK40, Serine-Threonine Kinase), miR-31 stimule la production de cytokines et de chimiokines pro-inÁammatoires et favorise ainsi le recrutement et l’activation de cellules immunes en réponse à l’activation des kératinocytes. L’inhibition de miR-31 représente donc une autre voie thérapeutique d’intérêt. TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells Type 1 ou CD354), exprimé de façon ubiquitaire sur les cellules de l’immunité innée et adaptative, est capable d’activer de nombreuses molécules de signalisation de la réponse inÁammatoire, comme JAK2, STAT3 et 5, et NFκB. L’inhibition de TREM-1 réduit la capacité de production d’IL-23 par les DC cutanées des patients atteints de psoriasis [22]. L’effet bénéÀque du blocage de TREM-1 a déjà été démontré dans un modèle animal de colite inÁammatoire. Le rôle du récepteur RAGE (Receptor for Advanced Glycation End Products) a été étudié dans des maladies caractérisées par une pérennisation de l’inÁammation (polyarthrite rhumatoïde, athérosclérose, MICI, cancers). RAGE est responsable de la production de TNFα par les kératinocytes et donc de la pérennisation de la réponse inÁammatoire cutanée dans un modèle animal de dermatite induite par le TPA [23].

Altérations de la barrière cutanée dans le psoriasis Les souris déÀcientes en sérine palmitoyl transférase, enzyme indispensable à la synthèse de céramides par les kératinocytes, présentent spontanément des lésions cutanées similaires au psoriasis. Ce phénotype est amélioré par un traitement anti-IL-12p40/IL-23 [24].

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Dans la peau lésée de malades atteints de psoriasis, il existe une surexpression d’EphA2, récepteur de tyrosine kinase impliqué dans la différenciation kératinocytaire, et une diminution de l’expression de son ligand ephrin A1. Dans une culture de kératinocytes issus de peau psoriasique, l’ajout d’ephrin A1 permet de corriger les défauts de différenciation des kératinocytes en les protégeant de l’action délétère des cytokines pro-inÁammatoires [25].

Après les biomédicaments, un traitement « bio » pour le psoriasis ? Le BTH (benzothiophen2yl3bromo5hydroxy5Hfuran2one) est un dérivé de synthèse du pétrosaspongiolide M, composant naturel de l’éponge de mer. Un effet anti-inÁammatoire du BTH a été conÀrmé in vitro (dans une culture de kératinocytes humains) et in vivo (dans plusieurs modèles murins de psoriasis) [26]. Cet effet du BTH est lié à une inhibition des voies NFκB et STAT3, ce qui rapproche l’action du BTH de celle des inhibiteurs de JAK.

Compréhension du mode d’action des antiTNF : il reste du travail… Les cellules cibles directes des anti-TNF ne sont Ànalement pas si bien connues. Une étude nous montre que le TNF transmembranaire cible de l’inÁiximab ne se situe pas sur les kératinocytes et les LT, mais sur une sous-population de DC (6-sulfo-LacNac ou slan CD11c+ DC) présente dans le sang et la peau de malades atteints de psoriasis. L’action de l’inÁiximab n’est en outre pas liée à une cytotoxicité directe sur ces cellules exprimant le TNF transmembranaire, mais à une diminution de leur capacité de production d’IL-12 et d’IL-23 [27].

Compréhension des effets secondaires paradoxaux des anti-TNF La physiopathologie des éruptions psoriasiformes et eczématiformes dites « paradoxales » chez les malades traités par anti-TNF reste incomprise. L’hypothèse du rôle des auto-Ac dirigés contre les fragments cellulaires induits par les anti-TNF a été abandonnée. Seuls les malades porteurs de l’allèle rare IL-23R variant rs11209026 (Arg381Gln) seraient susceptibles de développer des lésions psoriasiformes sous anti-TNF prescrit dans un contexte de MICI [28]. L’hypothèse émise serait que la partie Fc de l’anticorps anti-TNF (inÁiximab ou adalimumab) vient se Àxer au fragment Fc des récepteurs de forte et de faible afÀnité pour l’IgG exprimés par les monocytes et les macrophages. Ces cellules activées se mettraient alors à produire de grandes quantités d’IL-12 et d’IL-23, responsables de l’apparition des effets indésirables cutanés.

Psoriasis au décours d’une infection ORL : enÀn une explication La preuve du lien physiopathogénique entre psoriasis en gouttes et infection ORL nous a enÀn été apportée [29]. Dans

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un système de coculture entre des LT mémoire CLA+ (destinés spéciÀquement à la peau), issus de sang ou de peau de malades atteints de psoriasis, et des kératinocytes autologues, une activation des LT a lieu si un extrait streptococcique est ajouté au milieu de culture. In vivo, l’injection d’un extrait streptococcique dans la peau de souris induit des modiÀcations épidermiques proches du psoriasis.

Comment expliquer l’induction d’un psoriasis par l’imiquimod ? L’imiquimod peut induire des lésions psoriasiformes ; son application permet d’ailleurs d’obtenir un modèle de psoriasis chez la souris. L’induction de lésions psoriasiformes n’est pas liée à une activation de la voie TLR7/TLR8, comme pour l’activité antitumorale de ce médicament. En effet, des lésions psoriasiformes peuvent aussi être induites par imiquimod chez des souris déÀcientes en TLR7. Il est capable de provoquer l’apoptose des kératinocytes et d’activer l’inÁammasome de ces cellules, indépendamment de la voie TLR7. De plus, aussi bien la molécule active (imiquimod) qu’un composant du véhicule (acide isostéarique) sont capables d’induire la production de cytokines pro-inÁammatoires par les kératinocytes murins [30].

De la génétique à la médecine stratiÀée Comme dans la DA, il nous est proposé une classiÀcation des psoriasis en fonction du proÀl d’expression génique cutané, et non en fonction du phénotype clinique. Deux sous-groupes moléculaires distincts de patients ont ainsi pu être identiÀés au sein d’un groupe pourtant homogène de psoriasis en plaque. Ces deux sous-groupes, caractérisés par la dysrégulation de clusters de gènes ayant des fonctions distinctes, pourraient bénéÀcier d’approches thérapeutiques différentes [31].

Prurit Le prurit chronique sine materia est très fréquent mais sa physiopathologie reste incomplètement élucidée. Le canal ionique TRPA1 (Transient Receptor Potential A1), exprimé par les neurones sensoriels et dont le rôle dans la transmission de la douleur a été démontré, est également impliqué dans la transduction du signal au système nerveux dans le prurit et dans les modiÀcations de la peau induites par le grattage [32]. Des antagonistes de TRPA1 pourraient représenter une nouvelle approche thérapeutique dans cette pathologie souvent difÀcile à contrôler.

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membrane plasmique. Erbin peut alors inhiber la voie RAS/ Erk/MAPK, ce qui favorise la différenciation kératinocytaire [33]. Ces résultats permettront de progresser dans la compréhension de génodermatoses rares telles que les RASopathies (dont le syndrome de Noonan), où des mutations activatrices de la voie MAPK sont responsables du défaut de différenciation des kératinocytes. Une inhibition de p63 est indispensable pour obtenir une stratiÀcation épidermique correcte. L’insuline et son récepteur IGF1 participent à l’inhibition de p63 en induisant la translocation du facteur nucléaire FoxO [34]. Les ARN longs non codants sont un autre mécanisme de régulation de la différenciation épidermique. Parmi eux, TINCR (Terminal Differentiation-Induced nc RNA), un ARN non codant de 3,7 Kb, interagit avec de nombreux mRNA codants pour des protéines clés de la différenciation kératinocytaire (dont la Àlaggrine) [35]. Les radicaux libres oxygénés (ROS) sont surtout connus pour leur action pro-inÁammatoire délétère dans de nombreuses pathologies (cancers, diabète, maladies neurodégénératives). Mais les ROS ont aussi des fonctions bénéÀques dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires et le maintien de l’homéostasie. Un déÀcit kératinocytaire en TFAM (facteur de transcription requis dans les mitochondries pour la production de ROS) est responsable d’une inhibition des voies de signalisation nécessaires pour la différenciation épidermique et le développement du follicule pileux [36].

Métabolisme lipidique dans l’épiderme Les céramides cutanées ont la particularité de posséder de très longues chaînes d’acides gras. Des souris déÀcientes pour le gène Elovl1, codant pour l’élongase, une enzyme indispensable à la synthèse des longs acides gras, développent un phénotype similaire à une ichtyose et meurent peu de temps après la naissance en raison d’anomalies sévères de la barrière cutanée [37]. L’identiÀcation de mutations du gène Elovl1 dans la DA, les ichtyoses ou le psoriasis, permettrait d’envisager des stratégies thérapeutiques visant à augmenter l’expression de ce gène. En revanche, une diminution de l’expression de ce gène pourrait être utile pour traiter l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, maladie de surcharge caractérisée par une accumulation dans les tissus de longs acides gras. Comme les céramides, les sphingolipides sont essentiels à la fonction barrière de la peau. Des souriceaux déÀcients en sphingosine 1 phosphatase, présentant donc un excès de sphingosine 1 phosphate (SIP1), développent un phénotype similaire à une ichtyose avec une expression anormalement accrue de marqueurs de différenciation kératinocytaire [38]. SIP1 est donc un régulateur clé de l’homéostasie épidermique, pouvant constituer une cible thérapeutique potentielle.

Barrière cutanée Différenciation kératinocytaire Des signaux inhibiteurs encore mal connus sont nécessaires au déroulement correct du programme de différenciation kératinocytaire. En Àxant Erbin sur son domaine C terminal intracellulaire, la desmogléine 1 concentre Erbin à la face interne de la

Kératinocytes et inÁammation Les kératinocytes produisent des facteurs solubles (encore non identiÀ és) capables d’induire de manière spéciÀque l’expression par les LT activés de molécules d’adressage vers la peau comme mlR8 et CLA [39]. C’est donc l’épiderme lui-même qui détermine le tropisme cutané des LT mémoire.

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Cicatrisation

Peau et diabète

Un nouveau rôle immunorégulateur a été identiÀé pour l’adiponectine dans un modèle murin de cicatrisation de plaie. L’injection au site lésionnel d’adiponectine induit en effet une augmentation de l’expression de gènes des kératines, puis, de la prolifération des cellules basales et des unités pilo-sébacées, et une meilleure organisation des Àbres collagènes [40]. Des agonistes du récepteur de l’adiponectine pourraient ainsi avoir un rôle bénéÀque dans les mécanismes de réparation tissulaire. Chez l’homme, une plaie du cuir chevelu sera le siège d’une Àbrose qui empêchera la régénération des follicules pileux au site lésionnel. En revanche, pendant le développement fœtal chez l’homme ainsi que chez la souris, la cicatrisation sera suivie d’une repousse normale des poils. Chez la souris, cette capacité de réparation est liée à une interaction étroite entre le système immunitaire et le tissu de réparation. En effet, les LT Šδ murins produisent du Fgf9 (Fibroblast Growth Factor 9) qui va activer dans les Àbroblastes lésés la voie de signalisation Wnt impliquée dans la néogénèse du follicule pileux [41]. Comparativement à la souris, l’homme dispose d’un nombre réduit de LT Šδ résidant dans le derme, ce qui pourrait expliquer l’incapacité de régénération des follicules pileux après traumatisme. Fgf9 et la voie Wnt pourraient représenter des cibles thérapeutiques intéressantes dans l’alopécie. Les intégrines sont des acteurs essentiels de la cicatrisation, car elles facilitent la migration des Àbroblastes et la contraction de la matrice extracellulaire. L’invalidation du gène de la ş1 intégrine dans des Àbroblastes in vivo chez la souris et en culture compromet le maintien de l’homéostasie du derme [42]. Moduler l’activité de la ş1 intégrine pourrait donc être utile pour contrôler la Àbrose en condition physiologique (cicatrisation) ou pathologique (sclérodermie). Une hypoxie relative est une condition essentielle pour l’obtention d’une cicatrisation optimale. En effet, l’hypoxie locale, secondaire aux lésions vasculaires et à l’augmentation de la consommation d’O2 par les cellules lésées, va engendrer la production du facteur de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor), régulant l’expression de gènes codants pour des protéines telles que la 1 intégrine et le TGF-ş, nécessaires pour la prolifération et la migration des kératinocytes (réépithélialisation). L’expression de la sousunité sensible à l’O2 de HIF (HIFŞ) est régulée par une famille d’enzymes, les HIF-prolyl hydroxylases (PHD). PHD2 exprimée par les kératinocytes dégrade HIF et inhibe donc son action bénéÀque dans le processus de cicatrisation [43]. Le recours à des inhibiteurs de PHD2 pourrait donc représenter une voie thérapeutique pour la cicatrisation. Des travaux menés chez la souris déÀciente en gène codant pour TRPC6 ont permis de montrer que la voie TRPC6-calcineurine-NFAT est indispensable au processus de transdifférenciation myoÀbroblastique nécessaire à la réparation tissulaire de la peau et du myocarde [44]. Cette voie pourrait être une cible thérapeutique pour les maladies Àbrosantes. Les inhibiteurs de TRPC6 pourraient être une alternative de choix dans la prise en charge de la réparation tissulaire, préférable aux inhibiteurs de la calcineurine aux effets immunosuppresseurs ubiquitaires.

Une première étude du transcriptome des vaisseaux lymphatiques dans la peau de sujets diabétiques objective la dysrégulation d’environ 180 gènes, impliqués dans des voies de signalisation jouant un rôle dans le remodelage vasculaire, la lymphoangiogenèse, le transport lipidique et l’inÁammation [45]. Une lymphoangiogenèse accrue participerait donc également aux lésions cutanées induites par la micro et la macroangiopathie dans le diabète. La mesure de l’autoÁuorescence cutanée représente une méthode originale de dépistage du diabète et de ses complications. Cette technique consiste à mesurer par spectrophotométrie la lumière réÁéchie par les produits de glycation accumulés dans la peau, après excitation avec une lumière de 350 à 420 nm. Il s’agit d’une méthode non invasive, rapide, donnant des résultats immédiats avec une sensibilité de 68 % et une spéciÀcité de 86 %, contre respectivement 80 % et 75 % pour la mesure de l’hémoglobine glyquée [46]. Cette technique permettrait de réduire le temps de latence estimée à au moins 5 ans entre l’apparition du diabète et son diagnostic.

Cellules souches Dans le domaine des cellules souches, on découvre de nouvelles approches multidisciplinaires, combinant différentes techniques : traçage de cellules souches isolées, analyse tridimensionnelle de cellules souches marquées sur tissus entiers et modélisation mathématique des données permettant des évaluations quantitatives [47]. Cette approche intégrée a été utilisée pour montrer que les mécanismes apoptotiques, en particulier la voie Sept4/ARTS, jouent un rôle régulateur primordial dans les mécanismes de régénération des cellules souches folliculaires [48]. Le facteur proapoptotique Sept4/ARTS est donc une cible d’intérêt pour la médecine régénérative.

Vieillissement cutané SIRT6 (ou Sirtuin6) est impliqué dans le maintien de la stabilité du génome, l’intégrité des télomères, les mécanismes de réparation de l’ADN et l’homéostasie métabolique. Le rôle protecteur de SIRT6 dans le vieillissement est suggéré par l’observation d’un phénotype progéroïde chez des souris déÀcientes en SIRT6 dès la 4e semaine de vie et un déÀcit en SIRT6 dans les Àbroblastes de sujets âgés [49]. Dans le Àbroblaste humain âgé, des micro-ARN non codants (comme miR-766) sont capables de diminuer l’expression de SIRT6, avec pour conséquence une diminution de la capacité de ces cellules à réinduire des cellules souches pluripotentes (phénomène appelé reprogramming). Le blocage de miR-766 pourrait être une voie intéressante pour améliorer les capacités de reprogramming cellulaire dans les maladies dégénératives liées à l’âge.

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Chez l’homme et la souris âgés, on observe la même augmentation de 11β-HSD1 (Hydroxysteroid Dehydrogenase 1), enzyme impliquée dans le métabolisme des glucorticoïdes. Il en résulte une élévation du taux de glucocorticoïdes dans la peau, responsable de l’atrophie cutanée et des anomalies de cicatrisation propres à la peau sénile. Dans un modèle murin de cicatrisation, un traitement topique par inhibiteur de 11βHSD1 améliore de façon signiÀcative les qualités structurales et fonctionnelles de la peau [50]. Ces inhibiteurs sont déjà en cours de développement dans le diabète de type 2.

Microbiome cutané La première cartographie fongique couvrant la totalité du tégument a été publiée à partir du séquençage d’ADN de la Áore fongique sur 14 zones du corps de 10 adultes sains [51]. Environ 130 genres de champignons ont été identiÀés au total. La richesse et la diversité fongique varient considérablement en fonction de la localisation anatomique. Ainsi, respectivement 80, 60 et 40 genres de champignons étaient identiÀés sur le talon, les ongles de pied et entre les orteils, alors que 18 à 32 genres fongiques étaient présents sur les bras et seulement 2 à 10 genres sur la tête et le cou. La Áore du tronc et des membres est relativement homogène (prédominance de Malassezia) et très stable dans le temps. En revanche, la Áore des pieds est diverse et beaucoup moins stable, ce qui pourrait favoriser l’émergence de champignons pathogènes responsables d’une onychomycose ou de tinea pedis. Une étude comparative des Áores de sujets atteints de dermatoses telles que DA ou dermatite séborrhéique ou chez des sujets immunodéprimés permettra de comprendre l’interaction des écosystèmes microbiens. La Áore commensale présente dans la peau inÁuence le système immunitaire sous-jacent, mais les mécanismes d’interaction entre l’environnement et l’hôte sont mal connus. Contre toute attente, des produits bactériens (ADN, ARN, antigènes) sont présents dans le derme profond et l’hypoderme de la peau humaine saine [52]. Il existe donc un microbiome sous-cutané dans des zones considérées jusqu’ici comme stériles. Ce travail fournit les premières preuves d’interaction entre ces bactéries commensales « profondes » et les cellules dermiques en peau saine. La peau humaine est ainsi capable de réguler activement la pénétration des produits bactériens dans le derme pour maintenir l’homéostasie du microbiome dermique. Ces données permettront de progresser dans la physiopathologie de dermatoses où les modiÀcations de l’écosystème bactérien peuvent favoriser la réponse inÁammatoire cutanée (dermatite atopique, psoriasis, rosacée, dermite séborrhéique).

Dermatoses bulleuses auto-immunes Des auto-Ac de type IgG sont capables d’induire des altérations du métabolisme mitochondrial dans les kératinocytes et ainsi favoriser l’acantholyse et l’apoptose des

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kératinocytes dans le pemphigus [53]. In vitro et in vivo dans un modèle murin de pemphigus, le rôle de drogues telles que le nicotinamide, la ciclosporine et la minocycline passe par leur effet protecteur sur les fonctions mitochondriales. Les mitochondries et leurs voies métaboliques sont donc une nouvelle cible thérapeutique dans le pemphigus. Les LT helper folliculaires (Tfh) sont des régulateurs clés de l’activation des LB et de la production d’auto-Ac, via la production d’IL-21. Les Tfh représentent 11,2 % des cellules circulantes chez les patients atteints de pemphigoïde, contre 4,95 % chez les patients contrôles. Il existe de plus une corrélation entre le nombre de Tfh circulants, le taux sérique d’IL-21 et le taux d’anticorps anti-BP180. In vitro, une déplétion en Tfh et l’utilisation d’un Ac neutralisant anti-IL-21 réduit l’activation des LB et la sécrétion d’auto-Ac [54]. L’IL-21 représente donc une voie thérapeutique à développer dans la pemphigoïde.

Toxidermies Des polymorphismes des gènes codants pour des cytokines pro-inÁammatoires (IL-1) et immunorégulatrices (IL-10) ont été identiÀés chez les malades aux antécédents de DRESS [55]. Ces mutations pourraient prédisposer un individu à une réponse immune exacerbée vis-à-vis d’un médicament et à une réactivation virale souvent observée dans cette toxidermie sévère.

Histiocytoses Les histiocytoses sont déÀnies par l’accumulation de DC Langerhans-like CD1a+, dont l’origine reste indéterminée ; il est encore difÀcile de classer les histiocytoses en maladies inÁammatoires ou néoplasiques. Le transcriptome des DC Langerhans-like est spéciÀque et différent de celui des DC classiques. Ce sont en particulier les seules DC qui expriment le ligand JAG2 de NOTCH, et c’est la voie de signalisation NOTCH-JAG2 qui induit les caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles (production de métalloprotéases impliquées dans les lésions tissulaires) de ces cellules [56]. La voie de signalisation NOTCH représente donc une cible thérapeutique potentielle dans les histiocytoses.

Lymphomes Le taux d’IgE spécifiques dirigées contre différents allergènes pourrait servir de marqueur pronostique dans le syndrome de Sézary. Les cellules T malignes ont en effet un proÀl Th2, et leur niveau d’activation est corrélé aux taux sériques d’IgE. Un taux sérique élevé d’IgE témoignerait donc d’une maladie agressive et serait ainsi associé à un taux de survie inférieur [57].

Quoi de neuf en recherche dermatologique ?

Imagerie fonctionnelle Voir, c’est croire. Au cours de la séance plénière de l’IID consacrée aux travaux de Kenji Kabashima [58], on était au cœur de la réponse immune grâce à des Àlms 3D obtenus à partir de l’observation en microscopie biphotonique de différentes réactions immunologiques, comme l’interaction des cellules de Langerhans avec les LT mémoire. Nous avons été convaincus de l’action thérapeutique des antihistaminiques en visualisant « en live » leur effet direct sur les cellules endothéliales. Ces techniques offrent le champ à de nombreuses applications diagnostiques et thérapeutiques.

Liens d’intérêts L’auteur a déclaré n’avoir aucun conÁit d’intérêts relatif à cet article.

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