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Métabolisme du sodium : une mise au point en 2019
G Model
NEPHRO-1163; No. of Pages 6 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2019) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Revue ge´ne´rale
Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019 Sodium metabolism: An update in 2019 Anne Robert a,*, Lynda Cheddani a,b, Alexandre Ebel a, Eve Vilaine a,b, Alexandre Seidowsky a, Ziad Massy a,b, Marie Essig a,c a
Hoˆpital Ambroise-Pare´, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt, France Inserm U-1018, 94000 Villejuif, France c Inserm UMR 1248, 87000 Limoges, France b
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 3 juin 2019 Accepte´ le 10 juin 2019 Mots cle´s : Aldoste´rone Pression arte´rielle Sodium Sodium non osmotique
Keywords: Aldosterone Blood pressure Non-osmotic sodium Sodium
R E´ S U M E´
La the´orie classique du me´tabolisme du sodium s’inte´resse principalement a` son roˆle sur le volume extracellulaire selon une re´gulation quotidienne rythme´e par les apports, et corre´le´e aux variations du volume d’eau. Les nouvelles donne´es conside`rent le stockage tissulaire du sodium. Ce pool sode´ non osmotique aurait toujours un lien avec la pression arte´rielle, mais jouerait e´galement un roˆle dans les me´canismes immunitaires. Les modalite´s de re´gulation seraient aussi plus complexes, organise´es sur un temps plus long, impliquant une modification des liens entre sodium et eau. Cet article a pour but de faire une revue des travaux re´cents sur le me´tabolisme du sodium avec une attention particulie`re porte´e aux roˆles et a` la re´gulation de sa forme tissulaire non osmotique.
C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
A B S T R A C T
The classical theory of sodium metabolism considers mostly its role on the extracellular volume according to a daily response to the variations of salt intake, correlated to the variations of water volume. Recent works consider sodium tissular storage. This non-osmotic pool could play a role in blood pressure regulation and in immunity mechanisms. The regulation modalities could be more complex, organised over the long term, with a modification of the sodium-water relationship. The aim of this article is to give a new insight on sodium metabolism, based on recent works, especially on the role and regulation of non osmotic tissular sodium.
C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Abre´viations
ADH CC DFG FAN GAG NO TCD
hormone antidiure´tique canal collecteur de´bit de filtration glome´rulaire facteur atrial natriure´tique glycosaminoglycanes monoxyde d’azote tube contourne´ distal
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Robert).
TCP TonEBP SD VCE
tube contourne´ proximal Tonicity-responsive Enhancer-Binding Protein Sprague Dawley volume circulant efficace
2. Introduction Le corps humain est constitue´ pour 60 % de liquide, dont un tiers est compris dans le secteur extracellulaire, re´parti entre secteurs plasmatique et interstitiel. De nombreux me´canismes hormonaux et nerveux, syste´miques et locore´gionaux, permettent de maintenir un bilan sode´
https://doi.org/10.1016/j.nephro.2019.06.004 C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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nul, c’est-a`-dire que les entre´es de sodium, d’environ 150 a` 300 mmol/j dans les pays industrialise´s, sont e´gales aux sorties. Ces sorties sont re´parties entre sorties digestives (de l’ordre de 10 mmol/j), pertes cutane´es, notamment via la sudation (environ 15 mmol/j), et sorties re´nales qui en repre´sentent la majeure partie. Classiquement, il est conside´re´ qu’un bilan sode´ non nul s’accompagne syste´matiquement d’un trouble de l’hydratation extracellulaire, avec une inflation de 1 litre d’eau pour chaque 140 mmol de sodium en exce`s. En effet, toute augmentation des apports sode´s conduit a` une augmentation initiale de la tonicite´ extracellulaire qui induit alors se´cre´tion d’Hormone anti-diure´tique (ADH) et sensation de soif, ce qui provoque une re´absorption et une absorption d’eau pour re´e´quilibrer la tonicite´ extracellulaire, le tout concourant a` l’augmentation du volume extracellulaire. En l’absence de pathologie des boucles re´gulatrices, cette inflation du secteur extracellulaire est suivie d’une modification de l’e´limination re´nale de sodium pour re´e´quilibrer la balance sode´e et maintenir constant le volume du secteur extracellulaire (Fig. 1). Cette vision est remise en cause depuis quelques anne´es avec la (re)de´couverte des compartiments cutane´s et musculaires de stockage du sodium, et la mise en e´vidence de voies de re´gulation beaucoup plus complexes liant progressivement les apports sode´s aux syndromes dysme´taboliques et inflammatoires. Cette revue a pour but de faire un e´tat des lieux de la vision plus actuelle que l’on peut avoir des compartiments sode´s et de leurs re´gulations. Apre`s un bref rappel de la vision « classique » de la balance sode´e et de sa re´gulation, nous de´crirons les compartiments sode´s cutane´s et musculaires ainsi que les liens complexes entre balance sode´e,
balance hydrique et me´tabolisme ge´ne´ral que les e´tudes re´centes semblent mettre en e´vidence.
3. Vision classique de la balance sode´e L’inflation du secteur extracellulaire induite par une balance sode´e positive s’accompagne de signes cliniques traduisant l’expansion du secteur interstitiel (œde`mes ge´ne´ralise´s, classiquement de´clives, syme´triques, blancs, mous, indolores et prenant le godet, pour une augmentation d’au moins 10 % de ce secteur), avec un e´panchement possible des se´reuses, et du secteur plasmatique avec une hypertension arte´rielle, voire un œde`me aigu pulmonaire. Au sein du secteur extracellulaire, l’e´quilibre entre secteurs interstitiel et plasmatique de part et d’autre de la paroi capillaire est re´gi par la loi de Starling, qui fait intervenir pressions oncotique et hydrostatique. La re´gulation du secteur extracellulaire, en re´ponse aux variations du bilan sode´, fait appel a` la notion de volume sanguin efficace, ou Volume circulant efficace (VCE), qui permet de diffe´rencier la notion de volume en tant que tel et ses implications he´modynamiques. En effet, si des variations de volume extracellulaire sont observe´es, ce sont essentiellement leurs conse´quences sur la pression arte´rielle, et non les variations de volume en tant que telles, qui sont prises en compte dans le cadre des me´canismes de re´gulation. En sens inverse, la de´compensation cardiaque aigue¨ permet d’illustrer la concomitance d’une augmentation de la vole´mie avec une diminution du VCE [1]. Ces me´canismes de
Fig. 1. Physiologie de la re´action a` l’augmentation des apports sode´s en vision classique. L’augmentation des apports sode´s entraıˆne l’augmentation de l’osmolarite´ extracellulaire. L’augmentation de l’osmolarite´ extracellulaire entraıˆne, via l’ADH et la sensation de soif, l’augmentation du volume extracellulaire pour re´tablir l’e´quilibre osmotique entre secteurs intra- et extracellulaire. L’augmentation de l’e´limination sode´e permet le re´tablissement du volume extracellulaire ante´rieur. SEC : secteur extracellulaire ; SIC : secteur intracellulaire.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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re´gulation sont de deux types : intrinse`que re´nal et extrinse`que hormonal. Toute modification de la perfusion re´nale ou de la filtration glome´rulaire s’accompagne d’adaptation intrinse`que du fonctionnement re´nal pour limiter ou favoriser l’e´limination sode´e dans le but de maintenir constant le VCE. Ainsi, la natriure`se de pression permet l’augmentation de l’excre´tion de sodium lorsque la pression arte´rielle augmente. Cette natriure`se permet de diminuer le stock sode´ et limite ainsi l’inflation du VCE. En sens inverse, la balance glome´rulo-tubulaire et le re´trocontroˆle tubulo-glome´rulaire permettent de limiter l’excre´tion sode´e en cas de diminution de la filtration glome´rulaire dans le but de maintenir le stock sode´ global de l’organisme et par la`-meˆme, le VCE [2]. La majeure partie de la re´gulation re´nale de l’excre´tion sode´e re´sulte d’un controˆle neuro-hormonal en re´ponse aux modifications du VCE, spe´cifique de chaque segment du ne´phron [3] : lors d’une diminution du VCE, l’activation du syste`me sympathique et la se´cre´tion d’ADH via les barore´cepteurs aortiques et carotidiens, d’une part, et l’activation du SRAA via les barore´cepteurs intrare´naux, d’autre part, entraıˆnent l’augmentation de la re´absorption de sodium dans le Tube contourne´ proximal (TCP) via le syste`me nerveux sympathique et l’angiotensine II, et dans le Tube contourne´ distal (TCD) et le canal collecteur (CC) via l’aldoste´rone et l’ADH ; en revanche, en cas d’inflation du secteur extracellulaire, la dilatation de l’oreille droite perc¸ue par les volore´cepteurs atriaux via l’e´tirement parie´tal auriculaire est responsable de la libe´ration de Facteur atrial natriure´tique (FAN) qui augmente alors le De´bit de filtration glome´rulaire (DFG) par vasodilatation de l’arte´riole affe´rente et vasoconstriction de l’arte´riole effe´rente, et inhibe les re´absorptions proximales et distales de sodium, en partie par l’inhibition de la se´cre´tion de re´nine, de la synthe`se d’aldoste´rone induite par l’angiotensine II, et de l’action de l’ADH sur les cellules principales du canal collecteur.
4. La (re)de´couverte des multiples compartiments du sodium : l’importance du pool sode´ sous-cutane´ C’est en 1993 qu’une e´tude mene´e sur les facteurs natriure´tiques constate de manie`re fortuite, chez 6 sujets sains, l’absence d’augmentation du volume extracellulaire et de l’eau totale malgre´ l’augmentation des apports sode´s [4]. Ces re´sultats sont confirme´s en 2000 par la meˆme e´quipe chez 32 hommes volontaires sains, perfuse´s par des solute´s sale´s de concentrations croissantes. L’augmentation des apports sode´s est associe´e a` une augmentation du volume plasmatique, mais sans augmentation du volume extracellulaire total ni de l’eau corporelle totale [5]. L’inflation du stock sode´ n’entraıˆne donc pas syste´matiquement d’inflation du stock hydrique, ou en tous cas pas autant que l’inflation attendue en regard de l’augmentation du stock sode´ [6], ce qui remet en question la vision classique du lien simple entre stock sode´ et stock hydrique, entre balance sode´e et pression arte´rielle. L’analyse des souches de rats Dahl sensibles ou non au sel a e´te´ la seconde e´tape dans la description du roˆle des diffe´rents compartiments de stockage du sel, en particulier cutane´ et musculaire. Chez les rats Dahl « sensibles au sel », la majoration des apports sode´s induit une re´tention sode´e qui n’est pas observe´e dans la souche Sprague Dawley (SD), et qui est responsable d’une augmentation de la pression arte´rielle plus importante que chez les rats SD. L’analyse fine de la re´partition du stock sode´ par des techniques de dessiccation montre qu’il existe, dans la souche Dahl, une moindre capacite´ a` stocker le sodium dans une forme osmotiquement inactive, c’est-a`-dire, dans une forme qui n’induit
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pas de mouvement d’eau. Lors d’un re´gime riche en sel, cette diminution des capacite´s de stockage osmotiquement inactif du sodium est associe´e a` une inflation hydrique et une augmentation de la pression arte´rielle plus importante que celle observe´e dans la souche de rats SD dont la capacite´ de stockage osmotiquement inactif du sodium est trois fois plus importante [7]. Ce stockage de sodium sous forme osmotiquement inactive apparaıˆt donc comme une composante supple´mentaire dans la relation entre balance sode´e et pression arte´rielle. Les e´tudes chez l’animal et l’acce`s a` l’IRM sodium de dernie`re ge´ne´ration (3T puis 7T) ont permis de pre´ciser la localisation de ces stocks sode´s osmotiquement inactifs et leur re´gulation. Cet examen permet en effet de suivre de fac¸on non invasive l’e´volution des pools sode´s musculaires et sous-cutane´s [8]. C’est particulie`rement dans la re´gion sous-cutane´e que l’augmentation des apports sode´s semble s’accompagner d’une accumulation non osmotique du sodium, c’est-a`-dire, sans mouvement d’eau associe´ [6,9]. Ce stockage sous forme osmotiquement inactive est rendu possible par la pre´sence de glycosaminoglycanes (GAG) dans la matrice extracellulaire. Le GAG pre´sente la caracte´ristique d’eˆtre charge´ ne´gativement, ce qui permet un stockage d’ions positifs a` son niveau. La densite´ de charges ne´gatives du GAG semble pouvoir faire l’objet d’une re´gulation pour augmenter ou diminuer la capacite´ de stockage du sodium dans ce secteur [10]. La diminution des apports sode´s alimentaires entraıˆne l’augmentation de la proportion d’acide hyaluronique et la diminution de prote´oglycanes sulfate´s lie´s aux GAG, ce qui conduit a` une diminution de la densite´ en charges ne´gatives et de la capacite´ de stockage du sodium. A` l’inverse, un re´gime riche en sel augmente la sulfatation des GAG et ainsi la capacite´ de stockage de sodium [11]. En dehors de son implication dans la gestion globale de la balance sode´e, le roˆle physiologique de ce stock sode´ sous-cutane´ est sugge´re´ par son mode de re´gulation qui fait appel aux cellules de l’immunite´ inne´e, notamment les macrophages et les cellules dendritiques [12]. L’accumulation de sel dans la re´gion souscutane´e conduit a` un environnement hypertonique qui pourrait eˆtre une premie`re ligne de de´fense contre d’e´ventuelles bacte´ries qui auraient franchi la barrie`re cutane´e [13]. Par la stimulation de l’e´le´ment de re´ponse NFAT-5, aussi de´nomme´ TonEBP (Tonicityresponsive Enhancer-Binding Protein) pour son roˆle de capteur des modifications de tonicite´, cet environnement hypertonique active les macrophages cutane´s et stimule la production de monoxyde d’azote (NO), ce qui participe a` la de´fense antibacte´rienne [14]. L’activation de NFAT-5 augmente e´galement la se´cre´tion de VEGF-C, ce qui stimule la lymphangiogene`se du re´seau lymphatique sous-cutane´ et ainsi le retour du sodium sous-cutane´ dans la circulation ge´ne´rale [15]. En sens inverse, la de´ple´tion en macrophages interstitiels s’accompagne d’une absence d’augmentation du VEGF-C et de la NO synthase endothe´liale en re´ponse a` un re´gime riche en sel, avec apparition d’une hypertension arte´rielle sensible au sel [16]. Les macrophages sous-cutane´s apparaissent donc comme des osmore´cepteurs qui controˆlent le pool sous-cutane´ de sodium, en partie en fonction des besoins de de´fense de l’organisme, avec un lien entre inflammation et controˆle de la pression arte´rielle [17,18].
5. Une re´gulation sur le temps long Dans la vision classique de la physiologie, la natriure`se suit un rythme circadien et s’adapte au jour le jour aux besoins de la balance sode´e pour la maintenir constante [19]. Lors d’une modification des apports sode´s, le nouvel e´tat d’e´quilibre est atteint en 3 a` 4 jours. Les e´tudes mene´es sur un groupe de spationautes russes, enferme´s dans un espace clos en simulation
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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de mission spatiale, ce qui permettait un controˆle strict des apports et des pertes en sel, ont de´montre´ l’existence de re´gulations beaucoup plus lentes expliquant des re´sultats parfois surprenants de dissociation entre les apports et l’excre´tion sode´e observe´e dans diffe´rents travaux ante´rieurs. La premie`re e´tude mene´e durant 135 jours a mis en e´vidence une accumulation initiale de sel et d’eau en re´ponse a` l’augmentation des apports en sodium, suivie d’une dissociation entre stockage sode´ et stockage hydrique, confortant le concept d’un stockage osmotiquement inactif du sodium [20]. Dans une seconde e´tude, trois groupes de sujets ont suivi des re´gimes sode´s diffe´rents (6, 9 et 12 g/j) sur des pe´riodes successives de 35 jours, et ont e´te´ suivis pendant 105 ou 205 jours [21]. Les augmentations brutales d’apport sode´ e´taient suivies a` court terme d’augmentations du sodium corporel total, de l’eau extracellulaire, d’une suppression de l’excre´tion urinaire d’aldoste´rone, mais aussi d’une augmentation de l’excre´tion urinaire de cortisol (traduisant probablement une diminution de l’activite´ de la 11 beˆta-deshydroge´nase). A` plus long terme, et a` apports sode´s constants, les sujets pre´sentaient des variations hebdomadaires de la natriure`se proportionnelles aux concentrations se´riques et urinaires de cortisol, et inversement proportionnelles aux concentrations d’aldoste´rone. Le sodium corporel total suivait aussi un rythme de re´gulation plus lent, pouvant atteindre plusieurs semaines (rythme circa-lunaire), sans rapport direct avec les apports sode´s, l’eau extracellulaire, le poids ou la pression arte´rielle, mais la` aussi relie´ aux rythmes lents de se´cre´tion de l’aldoste´rone et du cortisol. Ces re´sultats remettent donc en question la corre´lation simple entre apports et excre´tion sode´s a` un moment donne´. Le stockage tissulaire non osmotiquement efficace du sodium pourrait ainsi servir de me´canisme adaptatif capable de tamponner l’inade´quation entre les apports alimentaires pluriquotidiens de sodium et la re´gulation cyclique de son excre´tion [22].
re´sultant d’apports hydriques diminue´s et d’un volume urinaire e´leve´. Cependant, l’effet catabolique des corticoı¨des permettrait une production endoge`ne d’eau qui participerait aussi a` l’augmentation du volume urinaire. Au total, le re´gime sode´ semble conduire l’organisme dans une situation me´tabolique connue, dans les re´gions arides, sous le nom d’estivation ou` le me´tabolisme global est redirige´ vers une strate´gie de lutte contre une e´ventuelle de´shydratation. Cet e´tat est caracte´rise´ par une production endoge`ne d’ure´e par l’activation d’un catabolisme musculaire et du cycle he´patique de l’ure´e, production endoge`ne d’ure´e qui est associe´e a` une augmentation du recyclage re´nal de l’ure´e, l’ensemble ayant pour but de permettre une conservation hydrique tout en e´liminant une charge sode´e. Ainsi, chez la souris, le re´gime sode´ est associe´ a` une augmentation des apports alimentaires de 20 a` 30 %, alors que le poids reste stable. Si les apports alimentaires sont maintenus inchange´s, les souris en re´gime sode´ perdent alors 10 % de leur poids, au de´triment de la masse musculaire, par rapport aux souris nourries en re´gime de´sode´. L’ide´e est donc celle d’un catabolisme musculaire induit par le re´gime enrichi en sel. Ces modifications me´taboliques sont e´galement associe´es a` une diminution de la de´pense e´nerge´tique cardiaque avec un ralentissement du rythme cardiaque, une baisse de la pression arte´rielle et une activite´ locomotrice faible [24]. L’un des points cle´s de l’estivation est que, contrairement a` l’hibernation, les animaux restent en semi-e´veil et ces modifications me´taboliques peuvent eˆtre tre`s rapidement inverse´es lors d’un stress. Ainsi, la pression arte´rielle qui est globalement abaisse´e en situation d’estivation bascule tre`s rapidement vers un phe´notype d’hypertension arte´rielle sensible au sel en situation de stress. Ce phe´nome`ne d’estivation induit par le re´gime sode´ laisse ainsi apparaıˆtre un lien entre apports sode´s et pathologies dysme´taboliques (Fig. 2).
6. Un lien entre balance sode´e et balance hydrique plus complexe
7. Implications e´ventuelles en pathologie ?
Un autre re´sultat majeur de cette e´tude e´tait l’observation que les variations du stock sode´ de l’organisme ne s’accompagnaient pas de modification du poids sugge´rant ainsi une constance du stock hydrique des sujets tout au long de l’e´tude, ce qui interrogeait la vision classique du lien entre apports sode´s et modification de la balance hydrique [23]. De fac¸on contre-intuitive, l’analyse plus fine des apports hydriques durant le suivi des sujets montrait une augmentation des apports hydriques sur les pe´riodes ou` l’e´limination re´nale de sodium e´tait faible, en re´ponse a` une diminution des apports sode´s et une diminution des apports hydriques lorsque l’apport sode´ e´tait e´leve´. Au contraire, le volume urinaire e´tait plus important lorsque l’e´limination urinaire de sel e´tait e´leve´e. De plus, pour tous les sujets, les modifications des apports sode´s s’accompagnaient de modifications paralle`les de la quantite´ totale d’osmoles e´limine´es, mais e´galement de la concentration urinaire. Ainsi, l’organisme adapte la concentration urinaire pour permettre d’e´liminer une charge sode´e en l’absence d’apports hydriques disponibles. Cependant, un degre´ de complexite´ supple´mentaire est atteint avec l’analyse des effets propres des concentrations respectives de l’aldoste´rone et du cortisol. En effet, l’excre´tion urinaire d’aldoste´rone e´tait associe´e a` une augmentation des apports hydriques, mais aussi a` une diminution du volume urinaire tandis que l’augmentation de l’excre´tion urinaire de cortisol e´tait associe´e a` une augmentation du volume urinaire sans modification des apports hydriques. Par ces effets directs et combine´s par le biais de ses actions sur les tonus mine´ralo- et glucocorticoı¨des, le re´gime riche en sel pourrait conduire a` une balance hydrique ne´gative
Les connaissances de l’implication de ces compartiments sode´s en physiopathologie restent encore parcellaires car leur e´tude ne´cessite l’utilisation d’une IRM 3 T Na. Les premiers re´sultats des e´tudes effectue´es chez l’homme montrent que la quantite´ de sodium sous-cutane´ et musculaire augmente avec l’aˆge et est plus e´leve´e chez l’homme. Plusieurs situations pathologiques sont associe´es a` une augmentation du secteur sode´ sous-cutane´ : l’hypertension re´sistante [8] ; l’hyperaldoste´ronisme [25] ; l’insuffisance cardiaque aigue¨ [26]. Au cours de la scle´rodermie syste´mique, les zones de fibrose cutane´e pre´sentent aussi une augmentation de leur contenu en sel. Cette augmentation du sodium sous-cutane´ est associe´e a` la progression ulte´rieure de la fibrose [27]. Un de´faut de stockage sous-cutane´ du sodium pourrait eˆtre implique´ dans la gene`se de l’hypertension sensible au sel [28]. Une augmentation du sodium sous-cutane´ est e´galement observe´e chez des patients he´modialyse´s, augmentation d’autant plus importante que les patients sont diabe´tiques [29], avec une diminution de 19 % observe´e apre`s la se´ance d’he´modialyse [30]. Cette augmentation du sodium sous-cutane´ en he´modialyse pourrait eˆtre implique´e dans les phe´nome`nes d’insulinore´sistance de ces patients [31]. En dehors de l’he´modialyse, deux the´rapeutiques ont de´ja` montre´ une action sur le stockage sous-cutane´ su sodium : les diure´tiques dans la situation d’insuffisance cardiaque [26] ; les inhibiteurs de SGLT2 chez des patients diabe´tiques [32].
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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Fig. 2. Physiologie de la re´action a` l’augmentation propose´e par les travaux re´cents faisant intervenir le stockage tissulaire non osmotiquement efficace et la re´gulation inde´pendante sur le plus long terme. Les apports sode´s sont ainsi destine´s, d’une part, aux secteurs plasmatique et interstitiel, assurant une re´gulation imme´diate de la vole´mie par action osmotique, et, d’autre part, a` une forme de stockage tissulaire osmotiquement inactive. Cette seconde partie, maintenue dans le secteur sous-cutane´ par les charges ne´gatives des glycosaminoglycanes, joue un roˆle dans les me´canismes de de´fense immunitaire via l’activation des macrophages par TonEBP, la vasodilatation via la NO synthase et la lymphangiogene`se via le VEGF-C. La re´gulation sur le plus long terme consiste en un phe´nome`ne d’estivation, avec production endoge`ne d’ure´e par activation d’un catabolisme musculaire cortico-induit et du cycle he´patique de l’ure´e, associe´e a` une augmentation du recyclage re´nal de l’ure´e, a` vise´e d’e´pargne hydrique, tout en e´liminant la charge sode´e. VEC : volume extracellulaire ; PA : pression arte´rielle.
En revanche, le traitement de l’hypertension arte´rielle re´sistante par de´nervation re´nale ne s’accompagne d’aucune modification du sodium sous-cutane´ [33]. 8. Conclusion L’augmentation directement proportionnelle de l’hydratation extracellulaire attendue en cas d’augmentation des apports sode´s est remise en question avec la (re)de´couverte des capacite´s de stockage tissulaire du sodium. Cette forme de stockage non osmotiquement efficace est capable de tamponner les inade´quations entre apports pluriquotidiens en sodium et e´limination cyclique selon un rythme hormonal plus lent et inde´pendant des apports. Les me´canismes de re´gulation de cette forme de stockage font intervenir pour le stockage la matrice extracellulaire, dont les composants varient en fonction des apports sode´s, et pour le relargage les cellules de l’immunite´ inne´e, notamment via la se´cre´tion de facteurs de croissance lymphatiques. L’accumulation tissulaire de sodium entraıˆne une augmentation du catabolisme he´patique et musculaire avec majoration de la production d’ure´e endoge`ne pour augmenter les capacite´s de concentration des urines, permettant l’e´pargne hydrique pour e´liminer le sodium en exce`s, inde´pendamment de l’eau. Les conse´quences de ce stockage tissulaire de sodium peuvent se traduire en pathologies, notamment dans l’hypertension arte´rielle re´sistante, l’hyperaldoste´ronisme, l’insuffisance cardiaque aigue¨, l’insulinore´sistance, le catabolisme musculaire accru. Ainsi, le stockage tissulaire du sodium permet la re´gulation diffe´re´e des inade´quations apports/pertes de sodium, mais au prix de conse´quences parfois pathologiques, notamment cardiovasculaires, dont l’ampleur reste a` de´couvrir. Contribution des auteurs A.R. : conceptualisation, investigation, re´daction.
M.E. : conceptualisation, supervision, correction, validation. L.C., A.E., E.V., A.S., R.N.R., Z.M. : conceptualisation, correction, validation. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Kalra PR, Anagnostopoulos C, Bolger AP, Coats AJS, Anker SD. The regulation and measurement of plasma volume in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1901–8. [2] Singh P, Thomson SC. Renal homeostasis and tubuloglomerular feedback. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:59–64. [3] Fe´raille E, Doucet A. Sodium-potassium-adenosinetriphosphatase-dependent sodium transport in the kidney: hormonal control. Physiol Rev 2001;81:345– 418. [4] Heer M, Drummer C, Baisch F, Gerzer R. Long-term elevations of dietary sodium produce parallel increases in the renal excretion of urodilatin and sodium. Pflugers Arch 1993;425:390–4. [5] Heer M, Baisch F, Kropp J, Gerzer R, Drummer C. High dietary sodium chloride consumption may not induce body fluid retention in humans. Am J PhysiolRenal Physiol 2000;278:F585–95. [6] Titze J, Bauer K, Schafflhuber M, Dietsch P, Lang R, Schwind KH, et al. Internal sodium balance in DOCA-salt rats: a body composition study. Am J PhysiolRenal Physiol 2005;289:F793–802. [7] Titze J, Krause H, Hecht H, Dietsch P, Rittweger J, Lang R, et al. Reduced osmotically inactive Na storage capacity and hypertension in the Dahl model. Am J Physiol-Renal Physiol 2002;283:F134–41. [8] Kopp C, Linz P, Dahlmann A, Hammon M, Jantsch J, Muller DN, et al. 23Na magnetic resonance imaging-determined tissue sodium in healthy subjects and hypertensive patients. Hypertension 2013;61:635–40. [9] Titze J, Lang R, Ilies C, Schwind KH, Kirsch KA, Dietsch P, et al. Osmotically inactive skin Na+ storage in rats. Am J Physiol-Renal Physiol 2003;285:F1108– 17. [10] Titze J, Shakibaei M, Schafflhuber M, Schulze-Tanzil G, Porst M, Schwind KH, et al. Glycosaminoglycan polymerization may enable osmotically inactive Na+ storage in the skin. Am J Physiol-Heart Circul Physiol 2004;287:H203–8. [11] Schafflhuber M, Volpi N, Dahlmann A, Hilgers KF, Maccari F, Dietsch P, et al. Mobilization of osmotically inactive Na+ by growth and by dietary salt restriction in rats. Am J Physiol-Renal Physiol 2007;292:F1490–500. [12] Wiig H, Luft FC, Titze JM. The interstitium conducts extrarenal storage of sodium and represents a third compartment essential for extracellular volume and blood pressure homeostasis. Acta Physiologica 2018;222:e13006.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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A. Robert et al. / Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2019) xxx–xxx
[13] Nikpey E, Karlsen TV, Rakova N, Titze JM, Tenstad O, Wiig H. High-salt diet causes osmotic gradients and hyperosmolality in skin without affecting interstitial fluid and lymph novelty and significance. Hypertension 2017;69:660–8. [14] Jantsch J, Schatz V, Friedrich D, Schro¨der A, Kopp C, Siegert I, et al. Cutaneous Na+ storage strengthens the antimicrobial barrier function of the skin and boosts macrophage-driven host defense. Cell Metab 2015;21:493–501. [15] Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, Dahlmann A, Tammela T, Machura K, et al. Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C–dependent buffering mechanism. Nat Med 2009;15:545–52. [16] Machnik A, Dahlmann A, Kopp C, Goss J, Wagner H, van Rooijen N, et al. Mononuclear phagocyte system depletion blocks interstitial tonicity-responsive enhancer binding protein/vascular endothelial growth factor C expression and induces salt-sensitive hypertension in rats. Hypertension 2010;55:755–61. [17] Wiig H, Schro¨der A, Neuhofer W, Jantsch J, Kopp C, Karlsen TV, et al. Immune cells control skin lymphatic electrolyte homeostasis and blood pressure. J Clin Invest 2013;123:2803–15. [18] Titze J, Machnik A. Sodium sensing in the interstitium and relationship to hypertension. Cur Opin Nephrol Hypertens 2010;19:385–92. [19] Nikolaeva S, Pradervand S, Centeno G, Zavadova V, Tokonami N, Maillard M, et al. The circadian clock modulates renal sodium handling. J Am Soc Nephrol 2012;23:1019–26. [20] Titze J, Maillet A, Lang R, Gunga HC, Johannes B, Gauquelin-Koch G, et al. Longterm sodium balance in humans in a terrestrial space station simulation study. Am J Kidney Dis 2002;40:508–16. [21] Rakova N, Ju¨ttner K, Dahlmann A, Schro¨der A, Linz P, Kopp C, et al. Long-term space flight simulation reveals infradian rhythmicity in human Na+ balance. Cell Metab 2013;17:125–31. [22] Titze J, Dahlmann A, Lerchl K, Kopp C, Rakova N, Schro¨der A, et al. Spooky sodium balance. Kidney Int 2014;85:759–67. [23] Rakova N, Kitada K, Lerchl K, Dahlmann A, Birukov A, Daub S, et al. Increased salt consumption induces body water conservation and decreases fluid intake. J Clin Invest 2017;127:1932–43.
[24] Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, et al. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest 2017;127:1944–59. [25] Christa M, Weng AM, Geier B, Wo¨rmann C, Scheffler A, Lehmann L, et al. Increased myocardial sodium signal intensity in Conn’s syndrome detected by 23Na magnetic resonance imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2019;20:263–70. [26] Hammon M, Grossmann S, Linz P, Kopp C, Dahlmann A, Garlichs C, et al. 23Na magnetic resonance imaging of the lower leg of acute heart failure patients during diuretic treatment. PLoS ONE 2015;10:e0141336. [27] Kopp C, Beyer C, Linz P, Dahlmann A, Hammon M, Jantsch J, et al. Na+ deposition in the fibrotic skin of systemic sclerosis patients detected by 23Na-magnetic resonance imaging. Rheumatology (Oxford) 2017;56:556– 60. [28] Laffer CL, Scott RC, Titze JM, Luft FC, Elijovich F. Hemodynamics and salt-andwater balance link sodium storage and vascular dysfunction in salt-sensitive subjects novelty and significance. Hypertension 2016;68:195–203. [29] Kopp C, Linz P, Maier C, Wabel P, Hammon M, Nagel AM, et al. Elevated tissue sodium deposition in patients with type 2 diabetes on hemodialysis detected by 23Na magnetic resonance imaging. Kidney Int 2018;93:1191–7. [30] Dahlmann A, Do¨rfelt K, Eicher F, Linz P, Kopp C, Mo¨ssinger I, et al. Magnetic resonance-determined sodium removal from tissue stores in hemodialysis patients. Kidney Int 2015;87:434–41. [31] Deger SM, Wang P, Fissell R, Ellis CD, Booker C, Sha F, et al. Tissue sodium accumulation and peripheral insulin sensitivity in maintenance hemodialysis patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017;8:500–7. [32] Karg MV, Bosch A, Kannenkeril D, Striepe K, Ott C, Schneider MP, et al. SGLT-2inhibition with dapagliflozin reduces tissue sodium content: a randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol 2018;17:1–8, https://cardiab. biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0654-z. [33] Ott C, Kopp C, Dahlmann A, Schmid A, Linz P, Cavallaro A, et al. Impact of renal denervation on tissue Na+ content in treatment-resistant hypertension. Clin Res Cardiol 2018;107:42–8.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Revue ge´ne´rale
Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019 Sodium metabolism: An update in 2019 Anne Robert a,*, Lynda Cheddani a,b, Alexandre Ebel a, Eve Vilaine a,b, Alexandre Seidowsky a, Ziad Massy a,b, Marie Essig a,c a
Hoˆpital Ambroise-Pare´, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt, France Inserm U-1018, 94000 Villejuif, France c Inserm UMR 1248, 87000 Limoges, France b
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 3 juin 2019 Accepte´ le 10 juin 2019 Mots cle´s : Aldoste´rone Pression arte´rielle Sodium Sodium non osmotique
Keywords: Aldosterone Blood pressure Non-osmotic sodium Sodium
R E´ S U M E´
La the´orie classique du me´tabolisme du sodium s’inte´resse principalement a` son roˆle sur le volume extracellulaire selon une re´gulation quotidienne rythme´e par les apports, et corre´le´e aux variations du volume d’eau. Les nouvelles donne´es conside`rent le stockage tissulaire du sodium. Ce pool sode´ non osmotique aurait toujours un lien avec la pression arte´rielle, mais jouerait e´galement un roˆle dans les me´canismes immunitaires. Les modalite´s de re´gulation seraient aussi plus complexes, organise´es sur un temps plus long, impliquant une modification des liens entre sodium et eau. Cet article a pour but de faire une revue des travaux re´cents sur le me´tabolisme du sodium avec une attention particulie`re porte´e aux roˆles et a` la re´gulation de sa forme tissulaire non osmotique.
C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
A B S T R A C T
The classical theory of sodium metabolism considers mostly its role on the extracellular volume according to a daily response to the variations of salt intake, correlated to the variations of water volume. Recent works consider sodium tissular storage. This non-osmotic pool could play a role in blood pressure regulation and in immunity mechanisms. The regulation modalities could be more complex, organised over the long term, with a modification of the sodium-water relationship. The aim of this article is to give a new insight on sodium metabolism, based on recent works, especially on the role and regulation of non osmotic tissular sodium.
C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Abre´viations
ADH CC DFG FAN GAG NO TCD
hormone antidiure´tique canal collecteur de´bit de filtration glome´rulaire facteur atrial natriure´tique glycosaminoglycanes monoxyde d’azote tube contourne´ distal
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Robert).
TCP TonEBP SD VCE
tube contourne´ proximal Tonicity-responsive Enhancer-Binding Protein Sprague Dawley volume circulant efficace
2. Introduction Le corps humain est constitue´ pour 60 % de liquide, dont un tiers est compris dans le secteur extracellulaire, re´parti entre secteurs plasmatique et interstitiel. De nombreux me´canismes hormonaux et nerveux, syste´miques et locore´gionaux, permettent de maintenir un bilan sode´
https://doi.org/10.1016/j.nephro.2019.06.004 C 2019 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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nul, c’est-a`-dire que les entre´es de sodium, d’environ 150 a` 300 mmol/j dans les pays industrialise´s, sont e´gales aux sorties. Ces sorties sont re´parties entre sorties digestives (de l’ordre de 10 mmol/j), pertes cutane´es, notamment via la sudation (environ 15 mmol/j), et sorties re´nales qui en repre´sentent la majeure partie. Classiquement, il est conside´re´ qu’un bilan sode´ non nul s’accompagne syste´matiquement d’un trouble de l’hydratation extracellulaire, avec une inflation de 1 litre d’eau pour chaque 140 mmol de sodium en exce`s. En effet, toute augmentation des apports sode´s conduit a` une augmentation initiale de la tonicite´ extracellulaire qui induit alors se´cre´tion d’Hormone anti-diure´tique (ADH) et sensation de soif, ce qui provoque une re´absorption et une absorption d’eau pour re´e´quilibrer la tonicite´ extracellulaire, le tout concourant a` l’augmentation du volume extracellulaire. En l’absence de pathologie des boucles re´gulatrices, cette inflation du secteur extracellulaire est suivie d’une modification de l’e´limination re´nale de sodium pour re´e´quilibrer la balance sode´e et maintenir constant le volume du secteur extracellulaire (Fig. 1). Cette vision est remise en cause depuis quelques anne´es avec la (re)de´couverte des compartiments cutane´s et musculaires de stockage du sodium, et la mise en e´vidence de voies de re´gulation beaucoup plus complexes liant progressivement les apports sode´s aux syndromes dysme´taboliques et inflammatoires. Cette revue a pour but de faire un e´tat des lieux de la vision plus actuelle que l’on peut avoir des compartiments sode´s et de leurs re´gulations. Apre`s un bref rappel de la vision « classique » de la balance sode´e et de sa re´gulation, nous de´crirons les compartiments sode´s cutane´s et musculaires ainsi que les liens complexes entre balance sode´e,
balance hydrique et me´tabolisme ge´ne´ral que les e´tudes re´centes semblent mettre en e´vidence.
3. Vision classique de la balance sode´e L’inflation du secteur extracellulaire induite par une balance sode´e positive s’accompagne de signes cliniques traduisant l’expansion du secteur interstitiel (œde`mes ge´ne´ralise´s, classiquement de´clives, syme´triques, blancs, mous, indolores et prenant le godet, pour une augmentation d’au moins 10 % de ce secteur), avec un e´panchement possible des se´reuses, et du secteur plasmatique avec une hypertension arte´rielle, voire un œde`me aigu pulmonaire. Au sein du secteur extracellulaire, l’e´quilibre entre secteurs interstitiel et plasmatique de part et d’autre de la paroi capillaire est re´gi par la loi de Starling, qui fait intervenir pressions oncotique et hydrostatique. La re´gulation du secteur extracellulaire, en re´ponse aux variations du bilan sode´, fait appel a` la notion de volume sanguin efficace, ou Volume circulant efficace (VCE), qui permet de diffe´rencier la notion de volume en tant que tel et ses implications he´modynamiques. En effet, si des variations de volume extracellulaire sont observe´es, ce sont essentiellement leurs conse´quences sur la pression arte´rielle, et non les variations de volume en tant que telles, qui sont prises en compte dans le cadre des me´canismes de re´gulation. En sens inverse, la de´compensation cardiaque aigue¨ permet d’illustrer la concomitance d’une augmentation de la vole´mie avec une diminution du VCE [1]. Ces me´canismes de
Fig. 1. Physiologie de la re´action a` l’augmentation des apports sode´s en vision classique. L’augmentation des apports sode´s entraıˆne l’augmentation de l’osmolarite´ extracellulaire. L’augmentation de l’osmolarite´ extracellulaire entraıˆne, via l’ADH et la sensation de soif, l’augmentation du volume extracellulaire pour re´tablir l’e´quilibre osmotique entre secteurs intra- et extracellulaire. L’augmentation de l’e´limination sode´e permet le re´tablissement du volume extracellulaire ante´rieur. SEC : secteur extracellulaire ; SIC : secteur intracellulaire.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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re´gulation sont de deux types : intrinse`que re´nal et extrinse`que hormonal. Toute modification de la perfusion re´nale ou de la filtration glome´rulaire s’accompagne d’adaptation intrinse`que du fonctionnement re´nal pour limiter ou favoriser l’e´limination sode´e dans le but de maintenir constant le VCE. Ainsi, la natriure`se de pression permet l’augmentation de l’excre´tion de sodium lorsque la pression arte´rielle augmente. Cette natriure`se permet de diminuer le stock sode´ et limite ainsi l’inflation du VCE. En sens inverse, la balance glome´rulo-tubulaire et le re´trocontroˆle tubulo-glome´rulaire permettent de limiter l’excre´tion sode´e en cas de diminution de la filtration glome´rulaire dans le but de maintenir le stock sode´ global de l’organisme et par la`-meˆme, le VCE [2]. La majeure partie de la re´gulation re´nale de l’excre´tion sode´e re´sulte d’un controˆle neuro-hormonal en re´ponse aux modifications du VCE, spe´cifique de chaque segment du ne´phron [3] : lors d’une diminution du VCE, l’activation du syste`me sympathique et la se´cre´tion d’ADH via les barore´cepteurs aortiques et carotidiens, d’une part, et l’activation du SRAA via les barore´cepteurs intrare´naux, d’autre part, entraıˆnent l’augmentation de la re´absorption de sodium dans le Tube contourne´ proximal (TCP) via le syste`me nerveux sympathique et l’angiotensine II, et dans le Tube contourne´ distal (TCD) et le canal collecteur (CC) via l’aldoste´rone et l’ADH ; en revanche, en cas d’inflation du secteur extracellulaire, la dilatation de l’oreille droite perc¸ue par les volore´cepteurs atriaux via l’e´tirement parie´tal auriculaire est responsable de la libe´ration de Facteur atrial natriure´tique (FAN) qui augmente alors le De´bit de filtration glome´rulaire (DFG) par vasodilatation de l’arte´riole affe´rente et vasoconstriction de l’arte´riole effe´rente, et inhibe les re´absorptions proximales et distales de sodium, en partie par l’inhibition de la se´cre´tion de re´nine, de la synthe`se d’aldoste´rone induite par l’angiotensine II, et de l’action de l’ADH sur les cellules principales du canal collecteur.
4. La (re)de´couverte des multiples compartiments du sodium : l’importance du pool sode´ sous-cutane´ C’est en 1993 qu’une e´tude mene´e sur les facteurs natriure´tiques constate de manie`re fortuite, chez 6 sujets sains, l’absence d’augmentation du volume extracellulaire et de l’eau totale malgre´ l’augmentation des apports sode´s [4]. Ces re´sultats sont confirme´s en 2000 par la meˆme e´quipe chez 32 hommes volontaires sains, perfuse´s par des solute´s sale´s de concentrations croissantes. L’augmentation des apports sode´s est associe´e a` une augmentation du volume plasmatique, mais sans augmentation du volume extracellulaire total ni de l’eau corporelle totale [5]. L’inflation du stock sode´ n’entraıˆne donc pas syste´matiquement d’inflation du stock hydrique, ou en tous cas pas autant que l’inflation attendue en regard de l’augmentation du stock sode´ [6], ce qui remet en question la vision classique du lien simple entre stock sode´ et stock hydrique, entre balance sode´e et pression arte´rielle. L’analyse des souches de rats Dahl sensibles ou non au sel a e´te´ la seconde e´tape dans la description du roˆle des diffe´rents compartiments de stockage du sel, en particulier cutane´ et musculaire. Chez les rats Dahl « sensibles au sel », la majoration des apports sode´s induit une re´tention sode´e qui n’est pas observe´e dans la souche Sprague Dawley (SD), et qui est responsable d’une augmentation de la pression arte´rielle plus importante que chez les rats SD. L’analyse fine de la re´partition du stock sode´ par des techniques de dessiccation montre qu’il existe, dans la souche Dahl, une moindre capacite´ a` stocker le sodium dans une forme osmotiquement inactive, c’est-a`-dire, dans une forme qui n’induit
3
pas de mouvement d’eau. Lors d’un re´gime riche en sel, cette diminution des capacite´s de stockage osmotiquement inactif du sodium est associe´e a` une inflation hydrique et une augmentation de la pression arte´rielle plus importante que celle observe´e dans la souche de rats SD dont la capacite´ de stockage osmotiquement inactif du sodium est trois fois plus importante [7]. Ce stockage de sodium sous forme osmotiquement inactive apparaıˆt donc comme une composante supple´mentaire dans la relation entre balance sode´e et pression arte´rielle. Les e´tudes chez l’animal et l’acce`s a` l’IRM sodium de dernie`re ge´ne´ration (3T puis 7T) ont permis de pre´ciser la localisation de ces stocks sode´s osmotiquement inactifs et leur re´gulation. Cet examen permet en effet de suivre de fac¸on non invasive l’e´volution des pools sode´s musculaires et sous-cutane´s [8]. C’est particulie`rement dans la re´gion sous-cutane´e que l’augmentation des apports sode´s semble s’accompagner d’une accumulation non osmotique du sodium, c’est-a`-dire, sans mouvement d’eau associe´ [6,9]. Ce stockage sous forme osmotiquement inactive est rendu possible par la pre´sence de glycosaminoglycanes (GAG) dans la matrice extracellulaire. Le GAG pre´sente la caracte´ristique d’eˆtre charge´ ne´gativement, ce qui permet un stockage d’ions positifs a` son niveau. La densite´ de charges ne´gatives du GAG semble pouvoir faire l’objet d’une re´gulation pour augmenter ou diminuer la capacite´ de stockage du sodium dans ce secteur [10]. La diminution des apports sode´s alimentaires entraıˆne l’augmentation de la proportion d’acide hyaluronique et la diminution de prote´oglycanes sulfate´s lie´s aux GAG, ce qui conduit a` une diminution de la densite´ en charges ne´gatives et de la capacite´ de stockage du sodium. A` l’inverse, un re´gime riche en sel augmente la sulfatation des GAG et ainsi la capacite´ de stockage de sodium [11]. En dehors de son implication dans la gestion globale de la balance sode´e, le roˆle physiologique de ce stock sode´ sous-cutane´ est sugge´re´ par son mode de re´gulation qui fait appel aux cellules de l’immunite´ inne´e, notamment les macrophages et les cellules dendritiques [12]. L’accumulation de sel dans la re´gion souscutane´e conduit a` un environnement hypertonique qui pourrait eˆtre une premie`re ligne de de´fense contre d’e´ventuelles bacte´ries qui auraient franchi la barrie`re cutane´e [13]. Par la stimulation de l’e´le´ment de re´ponse NFAT-5, aussi de´nomme´ TonEBP (Tonicityresponsive Enhancer-Binding Protein) pour son roˆle de capteur des modifications de tonicite´, cet environnement hypertonique active les macrophages cutane´s et stimule la production de monoxyde d’azote (NO), ce qui participe a` la de´fense antibacte´rienne [14]. L’activation de NFAT-5 augmente e´galement la se´cre´tion de VEGF-C, ce qui stimule la lymphangiogene`se du re´seau lymphatique sous-cutane´ et ainsi le retour du sodium sous-cutane´ dans la circulation ge´ne´rale [15]. En sens inverse, la de´ple´tion en macrophages interstitiels s’accompagne d’une absence d’augmentation du VEGF-C et de la NO synthase endothe´liale en re´ponse a` un re´gime riche en sel, avec apparition d’une hypertension arte´rielle sensible au sel [16]. Les macrophages sous-cutane´s apparaissent donc comme des osmore´cepteurs qui controˆlent le pool sous-cutane´ de sodium, en partie en fonction des besoins de de´fense de l’organisme, avec un lien entre inflammation et controˆle de la pression arte´rielle [17,18].
5. Une re´gulation sur le temps long Dans la vision classique de la physiologie, la natriure`se suit un rythme circadien et s’adapte au jour le jour aux besoins de la balance sode´e pour la maintenir constante [19]. Lors d’une modification des apports sode´s, le nouvel e´tat d’e´quilibre est atteint en 3 a` 4 jours. Les e´tudes mene´es sur un groupe de spationautes russes, enferme´s dans un espace clos en simulation
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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de mission spatiale, ce qui permettait un controˆle strict des apports et des pertes en sel, ont de´montre´ l’existence de re´gulations beaucoup plus lentes expliquant des re´sultats parfois surprenants de dissociation entre les apports et l’excre´tion sode´e observe´e dans diffe´rents travaux ante´rieurs. La premie`re e´tude mene´e durant 135 jours a mis en e´vidence une accumulation initiale de sel et d’eau en re´ponse a` l’augmentation des apports en sodium, suivie d’une dissociation entre stockage sode´ et stockage hydrique, confortant le concept d’un stockage osmotiquement inactif du sodium [20]. Dans une seconde e´tude, trois groupes de sujets ont suivi des re´gimes sode´s diffe´rents (6, 9 et 12 g/j) sur des pe´riodes successives de 35 jours, et ont e´te´ suivis pendant 105 ou 205 jours [21]. Les augmentations brutales d’apport sode´ e´taient suivies a` court terme d’augmentations du sodium corporel total, de l’eau extracellulaire, d’une suppression de l’excre´tion urinaire d’aldoste´rone, mais aussi d’une augmentation de l’excre´tion urinaire de cortisol (traduisant probablement une diminution de l’activite´ de la 11 beˆta-deshydroge´nase). A` plus long terme, et a` apports sode´s constants, les sujets pre´sentaient des variations hebdomadaires de la natriure`se proportionnelles aux concentrations se´riques et urinaires de cortisol, et inversement proportionnelles aux concentrations d’aldoste´rone. Le sodium corporel total suivait aussi un rythme de re´gulation plus lent, pouvant atteindre plusieurs semaines (rythme circa-lunaire), sans rapport direct avec les apports sode´s, l’eau extracellulaire, le poids ou la pression arte´rielle, mais la` aussi relie´ aux rythmes lents de se´cre´tion de l’aldoste´rone et du cortisol. Ces re´sultats remettent donc en question la corre´lation simple entre apports et excre´tion sode´s a` un moment donne´. Le stockage tissulaire non osmotiquement efficace du sodium pourrait ainsi servir de me´canisme adaptatif capable de tamponner l’inade´quation entre les apports alimentaires pluriquotidiens de sodium et la re´gulation cyclique de son excre´tion [22].
re´sultant d’apports hydriques diminue´s et d’un volume urinaire e´leve´. Cependant, l’effet catabolique des corticoı¨des permettrait une production endoge`ne d’eau qui participerait aussi a` l’augmentation du volume urinaire. Au total, le re´gime sode´ semble conduire l’organisme dans une situation me´tabolique connue, dans les re´gions arides, sous le nom d’estivation ou` le me´tabolisme global est redirige´ vers une strate´gie de lutte contre une e´ventuelle de´shydratation. Cet e´tat est caracte´rise´ par une production endoge`ne d’ure´e par l’activation d’un catabolisme musculaire et du cycle he´patique de l’ure´e, production endoge`ne d’ure´e qui est associe´e a` une augmentation du recyclage re´nal de l’ure´e, l’ensemble ayant pour but de permettre une conservation hydrique tout en e´liminant une charge sode´e. Ainsi, chez la souris, le re´gime sode´ est associe´ a` une augmentation des apports alimentaires de 20 a` 30 %, alors que le poids reste stable. Si les apports alimentaires sont maintenus inchange´s, les souris en re´gime sode´ perdent alors 10 % de leur poids, au de´triment de la masse musculaire, par rapport aux souris nourries en re´gime de´sode´. L’ide´e est donc celle d’un catabolisme musculaire induit par le re´gime enrichi en sel. Ces modifications me´taboliques sont e´galement associe´es a` une diminution de la de´pense e´nerge´tique cardiaque avec un ralentissement du rythme cardiaque, une baisse de la pression arte´rielle et une activite´ locomotrice faible [24]. L’un des points cle´s de l’estivation est que, contrairement a` l’hibernation, les animaux restent en semi-e´veil et ces modifications me´taboliques peuvent eˆtre tre`s rapidement inverse´es lors d’un stress. Ainsi, la pression arte´rielle qui est globalement abaisse´e en situation d’estivation bascule tre`s rapidement vers un phe´notype d’hypertension arte´rielle sensible au sel en situation de stress. Ce phe´nome`ne d’estivation induit par le re´gime sode´ laisse ainsi apparaıˆtre un lien entre apports sode´s et pathologies dysme´taboliques (Fig. 2).
6. Un lien entre balance sode´e et balance hydrique plus complexe
7. Implications e´ventuelles en pathologie ?
Un autre re´sultat majeur de cette e´tude e´tait l’observation que les variations du stock sode´ de l’organisme ne s’accompagnaient pas de modification du poids sugge´rant ainsi une constance du stock hydrique des sujets tout au long de l’e´tude, ce qui interrogeait la vision classique du lien entre apports sode´s et modification de la balance hydrique [23]. De fac¸on contre-intuitive, l’analyse plus fine des apports hydriques durant le suivi des sujets montrait une augmentation des apports hydriques sur les pe´riodes ou` l’e´limination re´nale de sodium e´tait faible, en re´ponse a` une diminution des apports sode´s et une diminution des apports hydriques lorsque l’apport sode´ e´tait e´leve´. Au contraire, le volume urinaire e´tait plus important lorsque l’e´limination urinaire de sel e´tait e´leve´e. De plus, pour tous les sujets, les modifications des apports sode´s s’accompagnaient de modifications paralle`les de la quantite´ totale d’osmoles e´limine´es, mais e´galement de la concentration urinaire. Ainsi, l’organisme adapte la concentration urinaire pour permettre d’e´liminer une charge sode´e en l’absence d’apports hydriques disponibles. Cependant, un degre´ de complexite´ supple´mentaire est atteint avec l’analyse des effets propres des concentrations respectives de l’aldoste´rone et du cortisol. En effet, l’excre´tion urinaire d’aldoste´rone e´tait associe´e a` une augmentation des apports hydriques, mais aussi a` une diminution du volume urinaire tandis que l’augmentation de l’excre´tion urinaire de cortisol e´tait associe´e a` une augmentation du volume urinaire sans modification des apports hydriques. Par ces effets directs et combine´s par le biais de ses actions sur les tonus mine´ralo- et glucocorticoı¨des, le re´gime riche en sel pourrait conduire a` une balance hydrique ne´gative
Les connaissances de l’implication de ces compartiments sode´s en physiopathologie restent encore parcellaires car leur e´tude ne´cessite l’utilisation d’une IRM 3 T Na. Les premiers re´sultats des e´tudes effectue´es chez l’homme montrent que la quantite´ de sodium sous-cutane´ et musculaire augmente avec l’aˆge et est plus e´leve´e chez l’homme. Plusieurs situations pathologiques sont associe´es a` une augmentation du secteur sode´ sous-cutane´ : l’hypertension re´sistante [8] ; l’hyperaldoste´ronisme [25] ; l’insuffisance cardiaque aigue¨ [26]. Au cours de la scle´rodermie syste´mique, les zones de fibrose cutane´e pre´sentent aussi une augmentation de leur contenu en sel. Cette augmentation du sodium sous-cutane´ est associe´e a` la progression ulte´rieure de la fibrose [27]. Un de´faut de stockage sous-cutane´ du sodium pourrait eˆtre implique´ dans la gene`se de l’hypertension sensible au sel [28]. Une augmentation du sodium sous-cutane´ est e´galement observe´e chez des patients he´modialyse´s, augmentation d’autant plus importante que les patients sont diabe´tiques [29], avec une diminution de 19 % observe´e apre`s la se´ance d’he´modialyse [30]. Cette augmentation du sodium sous-cutane´ en he´modialyse pourrait eˆtre implique´e dans les phe´nome`nes d’insulinore´sistance de ces patients [31]. En dehors de l’he´modialyse, deux the´rapeutiques ont de´ja` montre´ une action sur le stockage sous-cutane´ su sodium : les diure´tiques dans la situation d’insuffisance cardiaque [26] ; les inhibiteurs de SGLT2 chez des patients diabe´tiques [32].
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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Fig. 2. Physiologie de la re´action a` l’augmentation propose´e par les travaux re´cents faisant intervenir le stockage tissulaire non osmotiquement efficace et la re´gulation inde´pendante sur le plus long terme. Les apports sode´s sont ainsi destine´s, d’une part, aux secteurs plasmatique et interstitiel, assurant une re´gulation imme´diate de la vole´mie par action osmotique, et, d’autre part, a` une forme de stockage tissulaire osmotiquement inactive. Cette seconde partie, maintenue dans le secteur sous-cutane´ par les charges ne´gatives des glycosaminoglycanes, joue un roˆle dans les me´canismes de de´fense immunitaire via l’activation des macrophages par TonEBP, la vasodilatation via la NO synthase et la lymphangiogene`se via le VEGF-C. La re´gulation sur le plus long terme consiste en un phe´nome`ne d’estivation, avec production endoge`ne d’ure´e par activation d’un catabolisme musculaire cortico-induit et du cycle he´patique de l’ure´e, associe´e a` une augmentation du recyclage re´nal de l’ure´e, a` vise´e d’e´pargne hydrique, tout en e´liminant la charge sode´e. VEC : volume extracellulaire ; PA : pression arte´rielle.
En revanche, le traitement de l’hypertension arte´rielle re´sistante par de´nervation re´nale ne s’accompagne d’aucune modification du sodium sous-cutane´ [33]. 8. Conclusion L’augmentation directement proportionnelle de l’hydratation extracellulaire attendue en cas d’augmentation des apports sode´s est remise en question avec la (re)de´couverte des capacite´s de stockage tissulaire du sodium. Cette forme de stockage non osmotiquement efficace est capable de tamponner les inade´quations entre apports pluriquotidiens en sodium et e´limination cyclique selon un rythme hormonal plus lent et inde´pendant des apports. Les me´canismes de re´gulation de cette forme de stockage font intervenir pour le stockage la matrice extracellulaire, dont les composants varient en fonction des apports sode´s, et pour le relargage les cellules de l’immunite´ inne´e, notamment via la se´cre´tion de facteurs de croissance lymphatiques. L’accumulation tissulaire de sodium entraıˆne une augmentation du catabolisme he´patique et musculaire avec majoration de la production d’ure´e endoge`ne pour augmenter les capacite´s de concentration des urines, permettant l’e´pargne hydrique pour e´liminer le sodium en exce`s, inde´pendamment de l’eau. Les conse´quences de ce stockage tissulaire de sodium peuvent se traduire en pathologies, notamment dans l’hypertension arte´rielle re´sistante, l’hyperaldoste´ronisme, l’insuffisance cardiaque aigue¨, l’insulinore´sistance, le catabolisme musculaire accru. Ainsi, le stockage tissulaire du sodium permet la re´gulation diffe´re´e des inade´quations apports/pertes de sodium, mais au prix de conse´quences parfois pathologiques, notamment cardiovasculaires, dont l’ampleur reste a` de´couvrir. Contribution des auteurs A.R. : conceptualisation, investigation, re´daction.
M.E. : conceptualisation, supervision, correction, validation. L.C., A.E., E.V., A.S., R.N.R., Z.M. : conceptualisation, correction, validation. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Kalra PR, Anagnostopoulos C, Bolger AP, Coats AJS, Anker SD. The regulation and measurement of plasma volume in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1901–8. [2] Singh P, Thomson SC. Renal homeostasis and tubuloglomerular feedback. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:59–64. [3] Fe´raille E, Doucet A. Sodium-potassium-adenosinetriphosphatase-dependent sodium transport in the kidney: hormonal control. Physiol Rev 2001;81:345– 418. [4] Heer M, Drummer C, Baisch F, Gerzer R. Long-term elevations of dietary sodium produce parallel increases in the renal excretion of urodilatin and sodium. Pflugers Arch 1993;425:390–4. [5] Heer M, Baisch F, Kropp J, Gerzer R, Drummer C. High dietary sodium chloride consumption may not induce body fluid retention in humans. Am J PhysiolRenal Physiol 2000;278:F585–95. [6] Titze J, Bauer K, Schafflhuber M, Dietsch P, Lang R, Schwind KH, et al. Internal sodium balance in DOCA-salt rats: a body composition study. Am J PhysiolRenal Physiol 2005;289:F793–802. [7] Titze J, Krause H, Hecht H, Dietsch P, Rittweger J, Lang R, et al. Reduced osmotically inactive Na storage capacity and hypertension in the Dahl model. Am J Physiol-Renal Physiol 2002;283:F134–41. [8] Kopp C, Linz P, Dahlmann A, Hammon M, Jantsch J, Muller DN, et al. 23Na magnetic resonance imaging-determined tissue sodium in healthy subjects and hypertensive patients. Hypertension 2013;61:635–40. [9] Titze J, Lang R, Ilies C, Schwind KH, Kirsch KA, Dietsch P, et al. Osmotically inactive skin Na+ storage in rats. Am J Physiol-Renal Physiol 2003;285:F1108– 17. [10] Titze J, Shakibaei M, Schafflhuber M, Schulze-Tanzil G, Porst M, Schwind KH, et al. Glycosaminoglycan polymerization may enable osmotically inactive Na+ storage in the skin. Am J Physiol-Heart Circul Physiol 2004;287:H203–8. [11] Schafflhuber M, Volpi N, Dahlmann A, Hilgers KF, Maccari F, Dietsch P, et al. Mobilization of osmotically inactive Na+ by growth and by dietary salt restriction in rats. Am J Physiol-Renal Physiol 2007;292:F1490–500. [12] Wiig H, Luft FC, Titze JM. The interstitium conducts extrarenal storage of sodium and represents a third compartment essential for extracellular volume and blood pressure homeostasis. Acta Physiologica 2018;222:e13006.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004
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A. Robert et al. / Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2019) xxx–xxx
[13] Nikpey E, Karlsen TV, Rakova N, Titze JM, Tenstad O, Wiig H. High-salt diet causes osmotic gradients and hyperosmolality in skin without affecting interstitial fluid and lymph novelty and significance. Hypertension 2017;69:660–8. [14] Jantsch J, Schatz V, Friedrich D, Schro¨der A, Kopp C, Siegert I, et al. Cutaneous Na+ storage strengthens the antimicrobial barrier function of the skin and boosts macrophage-driven host defense. Cell Metab 2015;21:493–501. [15] Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, Dahlmann A, Tammela T, Machura K, et al. Macrophages regulate salt-dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth factor-C–dependent buffering mechanism. Nat Med 2009;15:545–52. [16] Machnik A, Dahlmann A, Kopp C, Goss J, Wagner H, van Rooijen N, et al. Mononuclear phagocyte system depletion blocks interstitial tonicity-responsive enhancer binding protein/vascular endothelial growth factor C expression and induces salt-sensitive hypertension in rats. Hypertension 2010;55:755–61. [17] Wiig H, Schro¨der A, Neuhofer W, Jantsch J, Kopp C, Karlsen TV, et al. Immune cells control skin lymphatic electrolyte homeostasis and blood pressure. J Clin Invest 2013;123:2803–15. [18] Titze J, Machnik A. Sodium sensing in the interstitium and relationship to hypertension. Cur Opin Nephrol Hypertens 2010;19:385–92. [19] Nikolaeva S, Pradervand S, Centeno G, Zavadova V, Tokonami N, Maillard M, et al. The circadian clock modulates renal sodium handling. J Am Soc Nephrol 2012;23:1019–26. [20] Titze J, Maillet A, Lang R, Gunga HC, Johannes B, Gauquelin-Koch G, et al. Longterm sodium balance in humans in a terrestrial space station simulation study. Am J Kidney Dis 2002;40:508–16. [21] Rakova N, Ju¨ttner K, Dahlmann A, Schro¨der A, Linz P, Kopp C, et al. Long-term space flight simulation reveals infradian rhythmicity in human Na+ balance. Cell Metab 2013;17:125–31. [22] Titze J, Dahlmann A, Lerchl K, Kopp C, Rakova N, Schro¨der A, et al. Spooky sodium balance. Kidney Int 2014;85:759–67. [23] Rakova N, Kitada K, Lerchl K, Dahlmann A, Birukov A, Daub S, et al. Increased salt consumption induces body water conservation and decreases fluid intake. J Clin Invest 2017;127:1932–43.
[24] Kitada K, Daub S, Zhang Y, Klein JD, Nakano D, Pedchenko T, et al. High salt intake reprioritizes osmolyte and energy metabolism for body fluid conservation. J Clin Invest 2017;127:1944–59. [25] Christa M, Weng AM, Geier B, Wo¨rmann C, Scheffler A, Lehmann L, et al. Increased myocardial sodium signal intensity in Conn’s syndrome detected by 23Na magnetic resonance imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2019;20:263–70. [26] Hammon M, Grossmann S, Linz P, Kopp C, Dahlmann A, Garlichs C, et al. 23Na magnetic resonance imaging of the lower leg of acute heart failure patients during diuretic treatment. PLoS ONE 2015;10:e0141336. [27] Kopp C, Beyer C, Linz P, Dahlmann A, Hammon M, Jantsch J, et al. Na+ deposition in the fibrotic skin of systemic sclerosis patients detected by 23Na-magnetic resonance imaging. Rheumatology (Oxford) 2017;56:556– 60. [28] Laffer CL, Scott RC, Titze JM, Luft FC, Elijovich F. Hemodynamics and salt-andwater balance link sodium storage and vascular dysfunction in salt-sensitive subjects novelty and significance. Hypertension 2016;68:195–203. [29] Kopp C, Linz P, Maier C, Wabel P, Hammon M, Nagel AM, et al. Elevated tissue sodium deposition in patients with type 2 diabetes on hemodialysis detected by 23Na magnetic resonance imaging. Kidney Int 2018;93:1191–7. [30] Dahlmann A, Do¨rfelt K, Eicher F, Linz P, Kopp C, Mo¨ssinger I, et al. Magnetic resonance-determined sodium removal from tissue stores in hemodialysis patients. Kidney Int 2015;87:434–41. [31] Deger SM, Wang P, Fissell R, Ellis CD, Booker C, Sha F, et al. Tissue sodium accumulation and peripheral insulin sensitivity in maintenance hemodialysis patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017;8:500–7. [32] Karg MV, Bosch A, Kannenkeril D, Striepe K, Ott C, Schneider MP, et al. SGLT-2inhibition with dapagliflozin reduces tissue sodium content: a randomised controlled trial. Cardiovasc Diabetol 2018;17:1–8, https://cardiab. biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0654-z. [33] Ott C, Kopp C, Dahlmann A, Schmid A, Linz P, Cavallaro A, et al. Impact of renal denervation on tissue Na+ content in treatment-resistant hypertension. Clin Res Cardiol 2018;107:42–8.
Pour citer cet article : Robert A, et al. Me´tabolisme du sodium : une mise au point en 2019. Ne´phrol ther (2019), https://doi.org/10.1016/ j.nephro.2019.06.004