Métabolisme intravasculaire des chylomicrons et des remnants de chylomicrons

Nutr. Clin. Mdtabol. 1995 ; 9 : 43-51

M6tabolisme intravasculaire des chylomicrons et des remnants de chylomicrons Fabrice Sultan 1, Dominique Lagrange 2, Sabine Griglio 3 1. B. Braun Medical S.A., Nutrition Parenterale, Boulogne. 2. INSERM U 177, Unit6 de Recherches sur la Physiopathologie de la Nutrition, Paris. 3. INSERM U 321, Unit6 de Recherches sur les Lipoprot6ines et I'Ath6rogen~se, H6pital de la Piti6, Paris.

Rdsum6 Les chylomicrons sont synth6tis6s par l'intestin et assurent le transport des triglyc6rides, du cholest6rol et des phospholipides d'origine alimentaire. Les remnants r~sultent d'une lipolyse extra-h~patique tr~s rapide et sont principalement capt6s par le foie. Les m6canismes du captage h6patique de ces particules riches en triglyc~rides ne sont pas clairement compris. Les facteurs qui modulent le m6tabolisme intravasculaire des lipoprot~ines post-prandiales peuvent 8tre particuli~rement importants car ces particules sont suppos6es 8tre tr~s ath6rog~nes. Mots-cl6s : Chylomicron, remnant, apolipoproteine, recepteurs aux lipoproteines, lipoproteines post-prandiales.

Origine et transport

t6ines de tr~s basse densit6 (VLDL). Le transport de ces particules post-prandiales s'effectue dans les vaisseaux lymphatiques, syst~me mdsentdrique et thoracique, mais ces lipoprotdines peuvent 8tre directement s6cr6tdes dans la veine porte comme cela a 6t6 montr6 chez le veau pr6ruminant [1]. Les CM et les VLDL, issus du canal thoracique, gagnent ensuite la circulation gdndrale grfice aux connexions existant entre les syst6mes lymphatique et sanguin, notamment au niveau de la veine sous-clavi~re gauche. Les CM ont pour fonction principale le transport de composds hydrophobes dans les milieux aqueux que sont la lymphe et le plasma.

Les lipides alimentaires, principalement les triglyc6rides (TG), le cholest6rol (CS) et les phospholipides (PL) sont absorbds, au cours de la digestion, par l'intestin. Dans l'entdrocyte, ces diffdrents lipides sont resynthdtis6s puis s6cr6t6s, essentiellement, sous la forme de particules lipoprot6iques, les chylomicrons (CM) et pour une faible part sous forme de lipoproCorrespondance : F. Sultan, B. Braun Medical S.A., 204, avenue du Marechal Juin, 92107 Boulogne. Regu le 4 mars 1994, accepte apr~s r6vision le 24 mai 1994.

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F. S U L T A N et coll.

Ces particules v6hiculent 6galement les vitamines liposolubles. La v i t a m i n e E (ec-tocophdrol) j o u e un r61e important en prot6geant les acides gras polyinsaturds (les C M en sont riches) d ' d v e n t u e l s p h 6 n o m b n e s de l i p o p 6 r o x y d a t i o n . Aprbs i n j e c t i o n de CM, ces vitamines apparaissent tr~s r a p i d e m e n t dans le foie, laissant s u p p o s e r que ces c o m p o s 6 s restent en g r a n d e pattie associ6s aux CM durant leur m6tabolisme intravasculaire.

tdique [2]. Des liaisons de type ionique existent entre les acides amin6s chargds ( - ) et les cholines chargdes (+), et entre les acides amin6s chargds (+) et les group e m e n t s p h o s p h a t e s des PL ( - ) . Toutes ces l i a i s o n s sont de faible 6nergie et expliquent, au moins en pattie, la facilit6 d ' 6 c h a n g e de ces c o m p o s d s entre les diffdrentes classes de lipoprotdines et entre les lipoprotdines et les cellules. Les CM sont sdcrdtds sous la forme de particules, plus ou moins sphdriques, dont le diam~tre varie de 50 nm 500 nm traduisant ainsi une distribution et une composition hdtdrogbne de ces lipoprotdines. Les grosses particules, qui sont d ' e x c e l l e n t s substrats p o u r la l i p o p r o t d i n e l i p a s e (LPL), sont synthdtis6es par la partie proximale de l ' i n t e s t i n alors que les petits CM, pr6f6rentiellement h y d r o l y s d s par la lipase h6patique (LH), sont issus de la partie distale de l'intestin. I1 est v r a i s e m b l a b l e que ces diffdrentes s o u s - p o p u l a t i o n s aient un devenir mdtabolique diff6rent, mais ceci reste ?a d6montrer. Les CM s6cr6t6s par l'intestin contiennent essentiellem e n t des apo A (A-I, A - I I et A - I V ) et de l ' a p o B-48 synthdtisdes par les m a m e s c e l l u l e s que les c o n s t i tuants lipidiques (tableau I). Par contre, la prdsence d ' a p o C (C-I, C-II et C-III) et de l ' a p o E sur les CM, r6sulte d ' u n transfert de ces apoliprotdines depuis les H D L vers les CM [3]. Ce transfert prend p l a c e dans les v a i s s e a u x l y m p h a tiques et se poursuit dans la circulation gdndrale avant

Structure C o m m e pour les autres classes de lipoprot6ines, V L D L , L D L et HDL, les C M sont constitu6s d ' u n coeur l i p i d i q u e h y d r o p h o b e (triglycdrides et esters de cholestdrol) solubilis6 par des 616ments de surface : les a p o p r o t 6 i n e s (apo), le cholest6rol libre (CL) et les phospholipides (PL). Les diff6rentes classes de lipoprotdines sont isoldes, le plus gdndralement, par ultracentrifugation et caractdris6es p a r leur c o m p o s i t i o n c h i m i q u e ( t a b l e a u I). La caract6risation des lipoprot6ines selon leur contenu en apoprotdines reste cependant la plus prdcise et la plus utile en clinique. La stabilit6 de cette structure m a c r o m o l 6 c u l a i r e est assur6e par diffdrents types de liaisons. Les PL et les apo 6tablissent des liaisons de nature hydrophobe entre les acides gras et les rdgions apolaires de la pattie pro-

Tableau 1 : Origines et composition approximative des lipoprotdines plasmatiques Chylomicrons Abr6viation Source

CM

Lipoprot~ines de tr~s faible densit6 VLDL

Lipoprot6ines de faible densit~ LDL

Intestin gr~le pendant l'absorption des graisses alimentaires

Foie (intestin)

Produits du catabolisme des VLDL

50-500 < 1,00

30-80 < 1,006

19-25 1,006-1,063

90-95 2-4 1 2-6 1-2 33 14 5-8 32 3-5

50-65 8-14 5-8 12-18 5-10 30-40 40-50 15

6-12 35-45 6-10 22-26 22-26 > 95 trace trace

Composition Dimension des particules (rim) Densit6

Lipoprot6ines de densit~ ~lev6e HDL Foie, Intestin Produits du catabolisme des CM etVLDL HDL 2 HDL 3 8-11 6-9 1,063-1,125 1,125-1,210

Composition en ponrcentage Triglycdrides Cholestdrol estdrifi6 Cholest6rol libre Phospholipides Apolipoprotdines dont AI A-II A-IV B-48 B-100 CI, II et IIl E

44

3-8 15-20 4-6 30-40 36-40 65 10 trace

3-5 10-18 1-3 25-35 45-55 62 23

10-15 3

5 1

MI~TABOLISME INTRAVASCULAIRE DES CHYLOMICRONS

et aussi probablement durant la lipolyse des CM par les diff6rentes lipases. Aprbs un certain degr6 d'hydrolyse, les apo C [4] et une partie de l'apo E quittent la particule r6siduelle et regagnent le pool HDL. Les facteurs r6gulant le transfert de ces diff6rentes apo sont encore trbs peu compris, mais offrent une voie de recherche int6ressante.

Ainsi, une partie des PL et des apo A quitrent la particule de CM pour ]a fraction HDL, alors que les apo C, l'apo E et les esters de cholest6rol effectuent le mouvement inverse. Au niveau du foie, ces particules subissent l'action d'une autre enzyme, la lipase h6patique (LH). Cette enzyme pr6sente une activit6 triglyc6ride lipase et une activit6 phospholipase (type A1). La LH hydrolyse les RM, facilitant leur reconnaissance [5, 6] ainsi que leur captage [6, 7] par les h6patocytes. L'activit6 phospholipasique de la LH semble jouer un r61e pr6dominant darts le m6tabolisme des RM [5]. Nous sugg6rons que la LPL transforme les CM en une population de RM1 et que la LH, aprbs hydrolyse des PL, transforme les RM1 en une seconde population appel6e RM2 [8]. Echanges et transferts de compos6s entre deux classes de lipoprot6ines peuvent se faire par contact au cours d'un simple choc (transferts non enzymatiques). Des prot6ines de transfert (LTP = Lipid Transfert Pi:oteins) assurent le transfert et/ou l'6change de TG, de PL et surtout de CE entre les diff6rentes classes de lipoprot6ines [9]. Ces 6changes et transferts sont responsables d'une redistribution des lipides entre les diff6rentes classes de lipoprot6ines [10]. Chez l'homme, le lapin et le poulet, les LTP sont tr~s actives et participent, de fa~on importante, au m6tabolisme des lipoprot6ines

Metabolisme intravasculaire Les triglyc6rides des CM sont trbs rapidement hydrolys6s par la LPL du muscle, des tissus adipeux et du cceur, gr'~ce h l'apo C-II pr6sente h la surface de ces particules (figure 1). Cette apolipoprot6ine est le cofacteur indispensable ~t l'activit6 LPL. Rappelons que l'hyperlipoprot6in6mie de type 1, caract6ris6e par une 616vation des triglyc6rides plasmatiques port6s par les CM, est due ~ un d6faut d'activit6 LPL ou bien, mais plus rarement, ~ la pr6sence d'une apo C-II non fonctionnelle ou absente. Les acides gras, lib6r6s au cours de l'hydrolyse des TG des CM, sont oxyd6s par les muscles, stock6s dans le tissu adipeux blanc ou capt6s par l'albumine s6rique. L'attaque enzymatique du coeur de la particule s'accompagne toujours et simultan6ment d'un r6arrangement des 616merits de surface.

FOIE

LH R-apo E

apo-E

apo-E

~

apo-B48

~" ~

Macrophag

~ a p o

B48

/

LPL

TISSUS

apo-CII

cellule spumeuse ? Figure 1 : Principales ~tapes du m~tabolisme intravasculaire des chylomicrons et de leurs remnants (AGL = acides gras libres).

45

F. SULTAN et coll.

Tableau H : C o m p o s i t i o n chimique des c h y l o m i c r o n s et de leurs remnants

TG Chylomicrons

Remnants

CL

CE

PL

PROT.

REF.

92

0,5

0,7

5,4

0,2

[12]

84,5

2,9

3,4

6,0

3,2

[13]

93

0,5

0,5

5

1

[15]

82

2,8

3,3

7

5,2

[12]

0

7,8

27,4

39,5

25,3

[13]

59,3

6,5

11,2

9,6

13,5

[ 14]

81

1,5

1,5

10

6

[15]

Les rdsultats sont exprirnFs en g/] O0 g. Tri glycdrides ( TG ), cholesterol libre ( CL ), cholest6rol estdrifid ( CE ), phosphoIipides (PL ), p rotd ine s ( Prot ). Rdfdrences Mode d'obtention des remnants [12] Sultan et coll. (1989) Sur rats dviscdrds [13] Friedman et coll. (1981) Incubation avec de la LPL [14] Floren et coll. (1981) Incubation avec du PPH [15] Lipiello et coll. (1981) Incubation avec de la LPL

circulantes. Ces activitds de transfert et d'6change, trbs faibles chez le rat, n'ont qu'un r61e trbs limit6 dans le mdtabolisme des lipoprotdines de cette espbce. I1 est int6ressant de pr6ciser q u ' u n e forte activit6 LTP semble associ6e ~ un risque 6lev6 d'athdroscl6rose [11].

des autres lipoprot6ines s'exprime en heures (VLDL) et en jours (LDL et HDL). Des 6changes d'esters de cholest6rol ont 6t6 observds chez l ' h o m m e et le lapin [16]. Cependant, il semble que ce transfert s'effectue uniquement des HDL vers les lipoprotdines riches en TG. Nestel et coll. [17] estiment que le cinquibme du CE des HDL est transf6r6 aux CM et VLDL routes les heures (70 % du cholestdrol est transport6 par les H D L chez le rat et par les L D L chez l'homme). La forte teneur en CE des HDL est due ~t l'action d'une troisibme enzyme intervenant dans le m6tabolisme des lipoprot6ines ; la 16cithine cholestdrol acyl-transfdrase (LCAT). Cette derni~re, port6e par la fraction HDL, transforme le CL en CE selon la r6action :

D~s leur s6cr6tion, les CM subissent d'importantes modifications (lipolyse, transferts et 6changes) au terme desquelles, la particule r6siduelle prend le nom de remnant (RM). Le tableau II donne diff6rentes compositions chimiques des CM et des RM. Des variations importantes dans la composition des RM sont ~t observer selon leur mode d'obtention : injection de CM des rats 6viscdrds, hydrolyse in vitro des CM par de la LPL purifide ou par du plasma post-hdparine (LPL + LH). Friedman et coll. [13] prdparent des RM en incubant des CM avec de la L P L de lait de vache. Ces auteurs obtiennent des particules rdsiduelles dont le contenu en TG est trop faible pour ~tre ddtermin6 (dans notre tableau, TG = 0). In vivo, il est cependant peu probable que des RM arrivent au foie completement ddpourvus de TG.

Cholestdrol + phosphatidylcholine -> Cholestdrol estdrifi6 + lysophosphatidylcholine. D ' a u t r e part, aprbs injection de CM, il est frdquent d'isoler une fraction de remnants enrichie en esters de cholestdrol provenant des H D L I18]. I1 apparait donc que la formation et l'6puration des RM permettent, 6galement, l'61imination d ' u n e partie du CE v6hicul6 par les H D L et provenant essentiellement des tissus p6riphdriques. Cette observation est trbs importante car elle signifie que le m6tabolisme des RM est lid au transport inverse du cholest6rol. Ce transport consiste ?a drainer le cholestdrol depuis la pdriphdrie j u s q u ' a u foie, principal organe intervenant darts le catabolisme des lipoprot6ines et plus particuli~rement dans celui des remnants.

La rapidit6 avec laquelle CM et RM sont catabolis6s a toujours constitu6 une difficult6 dans l'6tude de leurs m6tabolismes respectifs. Les demi-vies plasmatiques de ces lipoprot6ines varient de 2 ~ 20 min selon le type de marquage utilis6 [5,7]. Les TG disparaissent tr~s rapidement de la particule, alors que le CE et l'apo B48 restent associ6s ?a la particule jusqu'?a sa ddgradation. Ces deux derniers composds ainsi que le r6tinol, constituent les meilleurs marqueurs pour suivre le devenir m&abolique des CM et des RM. La demi-vie 46

MI~TABOLISME I N T R A V A S C U L A I R E DES C H Y L O M I C R O N S

R6cepteur(s) aux remnants

r6cente de cette LRP [26], a permis l'obtention d ' u n anticorps polyclonal monosp6cifique anti-LRP (absence de r6action crois6e avec le r6cepteur apo B/E). Kowal et coll. [29] ont en outre montr6 que le captage de 6V L D L par des fibroblastes, est diminu6 de 90 % apr~s avoir bloqu6 l'activit6 LRP par un antis6rum anti-LRP, alors que le captage de ces lipoprot6ines est tout ?a fait normal en pr6sence d ' u n anti-r6cepteur LDL. Ces auteurs suggarent que la LRP pourrait atre le r6cepteur sp6cifique ~t l'apo E qui reconnaltrait les RM, les gV L D L et les HDLc, ces deux dernibres classes de lipoprot6ines 6tant enrichies en apo E et en cholest6rol. Compte tenu du r61e central joud par le foie darts l'6puration de ces particules, des 6tudes ont 6t6 entreprises sur des h6patocytes transform6s de la lign6e HepG2 ainsi que sur des membranes d'h6patocytes humains [30]. Les r6sultats de ce dernier travail sont en parfait accord avec ceux obtenus par Kowal et coll. [29]. La protdine LRP appara~'t donc comme un r6cepteur ?a l'apo E et interviendrait darts l'6puration des RM. Cependant, il reste ?aclarifier la large distribution de cette LRP dans des organes (intestin, poumons, cerveau et muscles) qui participent trbs peu h l'6puration des RM in vivo. Plus r6cemment, Mahley et Hussain [31] ont conclu que la prot6ine LRP est un r6cepteur multifonctionnel capable de reconnaitre plusieurs types de ligands, notamment 1'0~2 -macroglobuline (c~2 MG). La ddnomination de ce r6cepteur est actuellement c~2 MG/LRP. Les lipoprot6ines alt6r6es chimiquement (lipop6roxydation ou glycation) sont pr6f6rentiellement capt6es par les <> pr6sents h la surface des macrophages. Les <>ou cellules spumeuses, sont finalement des macrophages ayant eu une forte activit6 d'61imination de ces particules modifi6es. Ces cellules sont particulibrement impliqu6es dans la formation de la plaque d'athdrome.

Le captage tissulaire des lipoprotdines s'effectue essentiellement par des processus d'endocytose d6pendant de rdcepteurs sp6cifiques. Des hdpatocytes fraichement isolds ~t la collagdnase captent les RM mais ne d6gradent pas, ou presque pas, ces particules. Cependant, ces mOmes cellules, prdincubdes 2 ~ 3 heures, recouvrent cette propridt6 [19-21]. Ces rdsultats suggbrent que l'isolement des hdpatocytes h la collag6nase s'accompagne de modifications rdversibles de certains processus intracellulaires (par exemple la fusion des v6sicules internalisdes avec les lysosomes). Floren et Nilsson [22] ainsi que Carella et Cooper [23] ont montr6, sur des cultures d'hdpatocytes, que le captage des RM 6tait saturable et devait donc faire intervenir des rdcepteurs sp6cifiques. Des structures membranaires, probablement de nature prot6ique, devaient etre impliqn6es dans cette reconnaissance cellulaire. I1 restait ~t ddterminer si les RM dtaient reconnus par le r6cepteur des LDL (rdcepteur apo B/E) et/ou par un rdcepteur plus sp6cifique. Un traitement prolong6 au 17 c~-6thinyl-estradiol (un oestrog~ne de synth~se) a pour effet de majorer le captage des LDL, en augmentant le nombre de r6cepteurs apo B/E, alors que le captage des RM n'est pas modifi6 [24]. D'autre part, le lapin Watanabe, mod61e d'hypercholestdroldmie gdndtique, est incapable de synthdtiser le r6ceptenr aux LDL alors que le mdtabolisme des RM est normal [25]. L ' e n s e m b l e de ces rdsultats sugg~re fortement l'existeuce de deux r6cepteurs distincts. Cependant, Kita et coll. [25] n ' o n t pu montrer une liaison sp6cifique de ces RM ~t des membranes d'h6patocytes de lapin Watanabe. La liaison de remnants marqu6s au tritium (3H), ~t des membranes plasmiques de rats, est presque compl6tement d6placde par un exc~s de LDL froides [26]. Ces rdsultats sereblent indiquer, au contraire, l'existence d ' u n unique r6cepteur reconnaissant h la fois les LDL et les RM. Mahley et coll. [27] ont 6t6 les premiers 5 sugg6rer la pr6sence de deux r6cepteurs hdpatiques diffdrents aussi bien chez l'homme que chez la chbvre et le chien : un r6cepteur apo B/E et un 6ventuel rdcepteur apo E dont l'existence, aujourd'hui, est encore tr6s discutde. Plus rdcemment, Herz et coll. [28] d6crivent une prot6ine de surface de 4 944 acides aminds (soit environ 500 kD), prdsente en grande quantit6 dans le foie, mais 6galemerit retrouvde dans le cerveau et les poumons. L ' a n a l y s e de la sdquence partielle de cette protdine montre des homologies de structure avec le rdcepteur apo B/E (dont la sdquence comporte 839 acides aminds) et un facteur de croissance, I ' E G F (Epidermal Growth Factor). Cette <~ prdsente une forte affinit6 pour les apo B e t E et apparait etre impliqude dans le recyclage des lipoprotdines. De ces travaux, il ne peut atre conclu si la protdine LRP correspond au rdcepteur des RM. La purification

Captage des remnants Les CM intacts sont peu ou pas reconnus par le foie [32], alors que les RM sont tr6s rapidement captds apr~s injection [7]. Un captage comparable a 6t6 d6crit sur le foie perfus6 [33], sur des h6patocytes en survie br6ve [13], mais non sur les cellules de Kupffer [32, 34] qui disposent pourtant d'une forte activit6 lysosomale. Le captage des remnants se d6compose en quatre 6tapes importantes (figure 2) : 1) Liaison aux rdcepteurs membranaires. 2) lnternalisation de la particule par endocytose. 3) Fusion avec un lysosome. 4) Ddgradation par les lysosomes. Sherill et Dietschy [35] ont d'abord montr6 que l'apo E, portde par les RM, 6tait d6terminante dans ce processus de reconnaissance. Windier et coll. [24] ainsi que Shelbourne et coll. [36] confirment le r61e de l'apo E c o m m e facteur ddterminant et montrent 6galement 47

F. S U L T A N et coll.

I

[ autre ? I

ID Lysosomes

'

/

C)

I R-apoE I

[

I

II

III

IV

F i g u r e 2 : M d t a b o l i s m e i n t r a c e l l u l a i r e d e s r e m n a n t s de c h y l o m i c r o n s en q u a t r e ~tapes : 1 - Liaison aux rdcepteurs membranaires H - Internalisation I l l - F u s i o n a v e c un l y s o s o m e IV- Ddgradation lysosomale

diffdrenciation des cellules souches h6matopo'/6tiques prdsentes dans la moelle osseuse. Chez le rat, la moelle osseuse ne capte que de 1 ~ 6 % de ces particules. Les cellules responsables du captage sont essentiellement des macrophages, alors que les cellules de Kupffer (macrophages du foie) ne participent que tr~s peu ?~ ce processus, lorsque les particules lipoprotdiques ne sont pas modifi6es chimiquement. De plus, la moelle osseuse de lapins hdpatectomis6s capte plus de 30 % de ces particules [42]. Ces r6sultats sugg~rent qu'un ddfaut de clarification par le foie peut s'accompagner d'une rdorientation mdtabolique des remnants de chylomicrons vers d'autres organes (figure 1).

que les apo C, et tout particulibrement l'apo C-III, ont un effet inhibiteur sur le captage des RM et ce, m~me en pr6sence d'apo E sur ces particules. Toutefois, Arbeeny et Riffici [37] ont montr6 que des RM, totalement ddpourvus en apo E, 6taient captds par le foie et ces r6sultats sugg~rent que 30 % du captage des RM passent par un m6canisme ne faisant pas intervenir l'apo E. I1 semble donc que les remnants puissent emprunter plusieurs voies de ddgradation via diffErents r6cepteurs non encore identifi6s (figure 2). R6cemment, Diard et coll. [38] ont montr6 que la LH inactivde augmente le captage de ces particules sugg6rant que la LH peut servir de ligand c o m m e cela a ddjh 6t6 6voqu6 pour la LPL [39] D'autre part, Bihain et Yen [40] ont mis en 6vidence un autre type de r6cepteur, le LSR pour ~ Lipolysis Stimulated Receptor ~ activ6 par les acides gras libres provenant de l'hydrolyse des triglyc6rides. Chez le rat, le foie capte 80 % des RM. Les autres organes intervenant de facon significative darts l'6puration de ces lipoprot6ines sont la rate et la moelle osseuse. I1 est intdressant de constater que selon les esp~ces, le captage des RM par ces organes varie de mani~re importante. Ainsi, le groupe de Mahley a r6cemment et pour la premiere fois, mis en 6vidence, chez le lapin et le marmouset, un captage par la moelle osseuse d'environ 20 % des RM injectds [41]. Les RM transportent la vitamine A qui joue un r61e important dans la multiplication et la

Physiopathologie Les maladies cardiovasculaires et l'ath6roscl6rose constituent un probl~me majeur de sant6 publique dans les pays industrialis6s. Ces pathologies sont associ6es la fois ~ des facteurs alimentaires et g6n6tiques. De tr~s nombreuses 6tudes concluent que parmi toutes les lipoprotdines, les LDL sont tr6s ath6rog~nes et que les chylomicrons ne sont absolument pas impliqu6s dans ce processus physiopathologique. Pourtant, un d6faut du m6tabolisme des RM a 6t6 rapport6 dans un grand hombre de situations physiopathologiques parmi lesquelles : l'ob6sit6 [43], le diabSte 48

M t ~ T A B O L I S M E I N T R A V A S C U L A I R E DES C H Y L O M I C R O N S

i n s u l i n o d d p e n d a n t [44], l ' h y p o t h y r o ) ' d i e [45] et l ' h y p e r c h o l e s t 6 r o l 6 m i e d ' o r i g i n e a l i m e n t a i r e [46]. i1 nous faut r a p p e l e r ici que ces diffdrentes pathologies sont routes assocides h u n risque plus grand de maladies cardiovasculaires. F r a s e r [47] et Z i l v e r s m i t [48] ont 6t6 les p r e m i e r s ~t 6mettre l ' h y p o t h 6 s e selon laquelle un ddfaut d ' d p u r a tion des R M constitue un facteur de risque de l'athdroscl6rose. L ' i d 6 e que les lipoprot6ines post-prandiales sont athdrogbnes s e m b l e se c o n f i r m e r h travers plusieurs 6tudes rdcentes [49-51 ]. C h e z l ' h o m m e , il est p o s s i b l e de d i m i n u e r le risque cardiovasculaire en abaissant la concentration des lipoprot6ines riches en TG (CM, V L D L et leurs remnants) sans diminution du cholestdrol L D L [52]. Toujours chez l ' h o m m e , la d y s b d t a l i p o p r o t d i n 6 m i e familiale est due h la pr6sence d ' u n e apo E mutante (apo E2). Cette apo E modifi6e ne reconnait p r a t i q u e m e n t plus les r6cepteurs aux lipoprot6ines. Cette anomalie du mdtabolisme s'accompagne d ' u n e accumulation de RM de CM et de RM de VLDL ; elle est associde h u n risque plus grand d'athdroscl6rose [53]. Les globules lipidiques constituant les 6mulsions lipidiques utilis6es en nutrition parent6rale sont appelds ~ chylomicron-like >>. Le m6tabolisme de ces particules artificielles est trbs proche de celui des chylomicrons naturels. Rdcemment, Richelle et coll. [10] ont montr6, chez des patients recevant des 6mulsions lipidiques sur une longue dur6e, une 616vation du rapport L D L - c h o l e s t d r o l / H D L - c h o l e s t 6 r o l . L ' a u g m e n t a t i o n de ce rapport est associde ~ un risque plus grand de maladies cardiovasculaires. La relation entre lipoprotdines riches en TG et ath6roscldrose a 6t6 r6cemment revue [54] et plusieurs hypothbses sont e n v i s a g e a b l e s . Les C M sont d6gradds en p a r t i c u l e s e n r i c h i e s en c h o l e s t d r o l , les RM. De plus petite taille, les RM peuvent p6n6trer plus facilement l ' i n t i m a des artbres et y d d p o s e r ainsi le cholest6rol q u ' i l s transportent. Un ddfaut de clarification plasmatique des CM et RM (baisse d'activit6s LPL et/ou LH, apo E mutante), peut s ' a c c o m p a g n e r de m o d i f i c a t i o n s de ces p a r t i c u l e s (lipop6roxydation, glycation et acdtylation) et faciliter ainsi leur captage par les macrophages. Ces derni~res cellules peuvent alors 6voluer vers le stade de cellules spumeuses (figure 1). L ' a n a l y s e de la composition lipidique des lipoprot6ines i n d i q u e q u ' u n e p a r t i c u l e de c h y l o m i c r o n vdhicule environ 60 000 mol6cules de cholest6rol alors q u ' u n e p a r t i c u l e de L D L , de taille b e a u c o u p plus petite, ne transporte que 2 000 moldcules de cholest6rol [55-56]. Ces o b s e r v a t i o n s seraient donc en f a v e u r d ' u n r61e potentiellement ath6rogbne des C M et de leur RM. Des m a c r o p h a g e s en culture, c a p t e n t les R M via le rdcepteur des L D L [14, 52]. I1 reste h montrer l ' e x i s tence et l ' i m p o r t a n c e physiopathologique d ' u n tel ph6nom~ne in vivo et ~ identifier les populations h risque.

Remerciements

N o u s r e m e r c i o n s M e M e k i o u s L. pour son aide prdcieuse dans la r6alisation du mansucrit.

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