Microchimérisme fœtal : un bien ou un mal pour le fœtus et sa mère ?

Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 39 (2011) 224–231

Revue ge´ne´rale

Microchime´risme fœtal : un bien ou un mal pour le fœtus et sa me`re ? Is fetal microchimerism beneficial for the fetus or the mother? C. Boyon a,b, P. Collinet b,c, L. Boulanger b,c, D. Vinatier b,*,c,d a

Laboratoire de neuro-immunologie et neurochimie e´volutives, universite´ Nord-de-France Lille-1, CNRS, MALDI Imaging Team, 59000 Lille, France CHU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France c Universite´ Nord-de-France Lille-3, 59000 Lille, France d Service de chirurgie gyne´cologique, hoˆpital Jeanne-de-Flandre, avenue Euge`ne-Avine´e, 59000 Lille, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 6 avril 2010 Accepte´ le 16 de´cembre 2010 Disponible sur Internet le 22 mars 2011

Durant la grossesse, des cellules fœtales migrent chez la me`re. Ces cellules peuvent persister plusieurs de´cennies dans des niches maternelles. Ce microchime´risme fœtal a quelques effets ne´gatifs, en particulier dans la pathoge´nie des maladies auto-immunes et certaines situations d’avortement a` re´pe´tition. Mais il aurait surtout des effets be´ne´fiques intervenant dans la re´paration des tissus maternels, dans la transmission de ge`nes protecteurs vis-a`-vis de certaines maladies, dans l’e´largissement du re´pertoire des re´cepteurs immunologiques de reconnaissance des antige`nes. En cance´rologie, les effets sont plus contraste´s, be´ne´fiques et protecteurs pour certains cancers, malfaisants et favorisant le de´veloppement pour d’autres. Le phe´nome`ne de microchime´risme fœtal des cellules et maternel inspire de nombreuses questions et offre de nouvelles perspectives sur la biologie de la grossesse, mais aussi dans d’autres secteurs comme l’auto-immunite´, les transplantations, l’oncologie, sans oublier la biologie de l’he´re´dite´, car ces cellules pourraient transmettre des ge`nes de protection et/ ou de risque a` certaines maladies du ge´niteur vers la me`re par l’interme´diaire du fœtus, de la me`re au fœtus, du premier fœtus d’une femme aux fœtus des grossesses suivantes. Le fœtus, en envoyant de ses cellules a` sa me`re lui apporte des armes supple´mentaires pour se maintenir en bonne sante´ permettant ainsi une grossesse et une enfance harmonieuse. ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Microchime´risme fœtal Grossesse Cancer Tole´rance E´volution

A B S T R A C T

Keywords: Fetal microchimerism Cancer Tolerance Evolution

There is a two-way traffic of cells through the placenta during the pregnancy (feta and maternal microchimerisms). Fetal cells migrate in the maternal body where they are present long after birth. The fetal microchimerism may be deleterious for the mother when implicated in the induction of autoimmune diseases and of repeated abortion. Usually fetal microchimerism is beneficial for the mothers. Fetal cells can repair damaged tissues, transmit paternal resistance alleles, improve the directory of T cell receptors. In cancer, the effects are more contrasted, beneficial and protective for certain cancers, harmful and favouring the development for the others. The phenomenon of fetal and maternal microchimerisms inspires numerous questions and offers new perspectives on the biology of pregnancy and cancer, on pathogenesis of auto-immunity, of the transplantations, without forgetting the biology of the heredity because these cells could bring resistance or risk alleles for some diseases from the father towards the mother through the fetus, through the mother to the fetus, from the first fetus of a first pregnancy to the next fetus through the woman. ß 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

* Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (D. Vinatier). 1297-9589/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.gyobfe.2011.02.009

Le terme « microchime´risme » a e´te´ introduit pour la premie`re fois en 1977 par Lie´geois pour de´crire la pre´sence de cellules d’origine fœtale dans la moelle osseuse de souris femelles en postpartum. Ces cellules expriment des marqueurs cytoge´ne´tiques

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he´rite´s du pe`re et sont capables de survivre et de prolife´rer sans entraıˆner de re´action du greffon contre l’hoˆte [1]. Le microchime´risme se de´finit par la pre´sence en faible quantite´ dans un organisme, sur le long terme, de cellules ou d’ADN provenant d’un autre individu sans qu’il n’y ait apparemment de re´action de greffon contre l’hoˆte (GvDH) ou de rejet de greffe. Il survient a` l’occasion d’une transfusion sanguine, d’une transplantation d’organe et durant la grossesse.Le transit transplacentaire de cellules est un phe´nome`ne constant, bidirectionnel, commenc¸ant vers la quatrie`me semaine de grossesse [2]. Le transfert cellulaire se faisant dans les deux directions, deux types de microchime´risme sont rencontre´s [3] :  le microchime´risme fœtal (MCF) (transfert fœto-maternel) ;  le microchime´risme maternel (transfert materno-fœtal). La situation se brouille dans la mesure ou`, au cours de la grossesse, le fœtus peut acque´rir des cellules maternelles d’origine fœtale provenant d’une grossesse ante´rieure ou d’un avortement ante´rieur. C’est ainsi que des he´patocytes masculins ont e´te´ identifie´s dans le foie de fillettes n’ayant jamais rec¸u de produit sanguin [4]. Il y aurait un bon et un mauvais microchime´risme. Le mauvais microchime´risme serait associe´ a` des pathologies de la grossesse, a` des maladies auto-immunes, a` des cancers fe´minins et modifierait les re´sultats de greffes alloge´niques de cellules souches. Le bon microchime´risme permettrait des re´parations et des re´ge´ne´rations tissulaires, de se de´fendre contre les cancers et les infections et peut-eˆtre d’espe´rer une vie plus longue pour les femmes [5]. 2. Le microchime´risme fœtal (cellules fœtales ! compartiment maternel) Il y a cent ans, le pathologiste allemand Schorml et dans les anne´es 1950 l’e´quipe new-yorkaise de Douglas, ont montre´ le passage dans la circulation maternelle de cellules fœtales dans l’e´clampsie [6–8]. Le MCF a e´te´ de´crit il y a 30 ans lorsque des cellules fœtales e´taient re´gulie`rement mises en e´vidence dans la circulation maternelle a` distance de l’accouchement [9]. Des cellules de fœtus maˆle ont e´te´ identifie´es chez des femmes jamais transfuse´es jusqu’a` 27 ans apre`s la naissance d’un garc¸on [10]. 2.1. Mise en e´vidence du microchime´risme fœtal Le MCF est objective´ par l’identification de cellules maˆles (XY) au milieu de cellules femelles (XX). Les techniques (hybridation in situ (FISH) et amplification par polymerase chain reaction (PCR) reposant sur l’identification de cellules XY minimisent l’impact du microchime´risme, e´galement pre´sent en cas de fœtus fe´minin, mais sont tre`s sensibles, de´tectant une cellule XY parmi 100 000 cellules XX [2]. La technique du PCR multiplexe permet de s’affranchir du sexe du fœtus [11]. 2.2. Circonstances de survenue et fre´quence du microchime´risme fœtal Le MCF est un phe´nome`ne fre´quent. En transplantation cardiaque, 47,5 % des aortes de femmes donneuses (19 sur 40) contiennent des cellules XY [12]. Des cellules XY ont pu eˆtre identifie´es dans les pre´le`vements de cellules souches sanguines pre´leve´es pour transplantation chez plus d’un tiers des donneuses [13]. Des cellules microchime´riques d’origine fœtale sont trouve´es dans le sang de 57 % de femmes multipares non malades [14]. Les situations les plus souvent associe´es au microchime´risme sont les transfusions sanguines, les transplantations d’organe et les grossesses [15].

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2.2.1. Au cours de la grossesse mene´e a` terme Des cellules fœtales se retrouvent dans la circulation maternelle de`s la quatrie`me semaine apre`s la conception [16]. Le nombre de cellules microchime´riques augmentent jusqu’au terme, pour rapidement de´cliner apre`s l’accouchement [17]. Un microchime´risme XY est objective´ dans le sang pe´riphe´rique de 22 a` 75 % des multipares en bonne sante´ [10,18–21]. Un certain nombre de ces cellules s’installeront durablement chez la me`re. Des cellules XY ont e´te´ localise´es dans la peau [22], la glande thyroı¨de [23,24], l’intestin [25] et le foie [26] de femmes en bonne sante´ ou non. Dans une e´tude re´cente, 35 % de 51 femmes aˆge´es de 47 ans a` 81 ans ayant accouche´ d’au moins un garc¸on pre´sente un microchime´risme tissulaire (thyroı¨de, poumon, peau, ganglions lymphatiques). Le poumon est l’organe le plus souvent porteur de microchime´risme. Certaines cellules maˆles identifie´es seraient le fruit d’une diffe´rentiation puisque des cellules e´pithe´liales tubulaires XY sont pre´sentent dans les reins, des he´patocytes XY dans le foie et des cardiomyocytes XY dans le cœur [27]. Au cours des grossesses obtenues apre`s don d’ovocytes, le microchime´risme de cellules totalement alloge´niques est observe´ a` une fre´quence et pour une dure´e comparable aux situations habituelles semi-alloge´niques [28]. 2.2.2. Au cours des avortements spontane´s ou induits La naissance d’un enfant a` terme n’est pas une condition obligatoire pour installer un MCF. Vingt et un pour cent d’un groupe de 120 femmes (49 en bonne sante´ et 71 avec un rhumatisme articulaire) pre´sentait un MCF alors qu’elles n’avaient pas engendre´ de garc¸on. Aucune diffe´rence entre les femmes saines et les femmes malades n’a e´te´ objective´e. Une me´ta-analyse inte´grant les ante´ce´dents gyne´cologique des femmes a montre´ que des ante´ce´dents d’interruptions de grossesse spontane´es ou provoque´es entraıˆnent un risque accru d’installation de microchime´risme [29]. En comparant quatre groupes de femmes (groupe A : naissances uniquement de fille ; groupe B : avortements spontane´s ; groupe C : interruptions volontaires de grossesse ; groupe D : nulligestes), un MCF est objective´ chez respectivement 8 %, 22 %, 57 % et 10 % des femmes [30]. Le passage des cellules est plus important au cours des avortements provoque´s que pendant les avortements spontane´s. Les avortements me´caniques induisent davantage de microchime´risme que les avortements me´dicaux [31] Le microchime´risme acquis a` la suite d’un avortement spontane´ pourrait eˆtre diffe´rent de celui installe´ apre`s la naissance d’un enfant vivant, parce qu’un ˆ a` des anomalies nombre important des avortements est du ge´ne´tiques [32]. 2.2.3. Autres situations D’autres sources d’ADN masculin peuvent expliquer les microchime´rismes XY chez les femmes qui n’ont jamais eu de garc¸ons, voire jamais de grossesse. En cas de grossesse dizygote mixte, des cellules XY d’un fœtus maˆle e´vanescent pourraient e´migrer vers le fœtus fille, expliquant l’observation de microchime´risme XY chez certains enfants [33]. De 7 % a` 10 % des « nulligestes vraies » pre´senteraient un microchime´risme [14]. Parmi les me´canismes envisage´s, les spermatozoı¨des apporteraient leur ADN qui inte´grerait les cellules somatiques de la femme [34]. Indirectement, en passant par un microchime´risme maternel (passage de la me`re vers le fœtus), certaines cellules microchime´riques XY acquises au cours d’une grossesse pre´ce´dente pourraient au cours d’une grossesse ulte´rieure s’installer durablement chez un fœtus fille [4]. 2.3. Lieux de microchime´risme Des cellules d’origine fœtale se nichent chez les femmes dans les populations he´matopoı¨e´tiques et immunitaires [35,36], dans

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les cellules me´senchymateuses de la moelle [37] et dans des organes comme le cœur, le foie, la rate et la thyroı¨de [35,38,39]. 2.4. Cellules implique´es dans le microchime´risme fœtal Pour persister apre`s l’accouchement, les cellules microchime´riques doivent posse´der des proprie´te´s spe´cifiques avec une capacite´ d’auto-renouvellement, une propension a` se re´fugier dans des niches maternelles de´die´es aux cellules souches (homing) ou` elles resteront quiescentes [40], et une capacite´ a` se diffe´rencier en plusieurs ligne´es cellulaires (Tableau 1). Des cellules souches fœtales totipotentes (CD34+) re´unissent ces proprie´te´s. Ces cellules CD34+ retrouve´es chez la me`re ont e´te´ baptise´es, par leurs de´couvreurs, Pregnancy-Associated Progenitor Cells (PAPC) [41]. Les cellules microchime´riques fœtales sont he´te´roge`nes avec des cellules plus ou moins diffe´rencie´es et plus ou moins souches [42]. L’expression par les cellules XY de marqueurs d’e´pithe´liums, de leucocytes, et d’he´patocytes souligne le caracte`re he´te´roge`ne de cette population, qui comprend des cellules souches he´matopoı¨e´tiques et des cellules souches me´senchymateuses (MSC). 2.4.1. Cellules souches he´matopoı¨e´tiques Des pre´curseurs he´matopoı¨e´tiques microchime´riques ont e´te´ mis en e´vidence dans le sang circulant de femmes, par l’identification des antige`nes de surface CD34 (CD34+ et CD34+/ CD38+) et par leur capacite´ a` former des clones en culture (CFU) [10,13,43]. Le marqueur CD34 est exprime´ sur les cellules souches he´matopoı¨e´tiques (HSC : hematopoietic stem cell). Les cellules fœtales circulantes obtenues au deuxie`me trimestre de la grossesse sont capables de se diffe´rencier en de plus nombreuses ligne´es he´matopoı¨e´tiques que celles du premier trimestre, traduisant probablement une plasticite´ diffe´rente selon l’aˆge du transfert [44]. Des cellules fœtales CD34+ sont de´tecte´es chez 48 % de femmes multipares en bonne sante´ [13]. La diffe´renciation de ces cellules HSC se fait vers la ligne´e lymphocytaire avec chez la me`re pre´sence de cellules d’origine fœtales T, B (CD19+), NK (CD56/16+) (cellules natural killer), des monocytes et macrophages CD14+) [10,45,46]. Des lymphocytes T fœtaux CD3+, CD4+ et CB8+ ont e´te´ identifie´s chez respectivement 70, 31 et 64 % des femmes apre`s une grossesse [19]. 2.4.2. Cellules souches me´senchymateuses O’Donohue et al. ont montre´ des cellules d’origine fœtale dans la moelle osseuse de coˆtes de patientes jusqu’a` 38 ans apre`s le dernier accouchement. Ces cellules, sur des crite`res morphologiques et phe´notypiques, sur leur capacite´ d’auto-renouvellement et sur leur potentialite´ de diffe´renciation en cellules osseuses et en adipocytes, ont e´te´ conside´re´es comme e´tant des MSC [47]. Durant la grossesse, la me`re acquiert des cellules fœtales ayant la capacite´ de s’orienter vers diffe´rentes ligne´es selon le tissu vers lequel elles ont migre´. L’origine de ces cellules me´senchymateuses reposent sur deux hypothe`ses : Tableau 1 Les e´changes entre la me`re et son fœtus concernent plusieurs types de cellules qui incluent des cellules posse´dant le phe´notype de cellules souches. Cellules de cytotrophoblaste extravillositaire E´rythroblastes nucle´s Plaquettes Cellules souches me´senchymateuses Cellules proge´nitrices he´matopoı¨e´tiques CD34+ Cellules proge´nitrices lymphocytaires CD34+ et CD38+ Cellules souches lymphocytaires CD19+ et IM+ Cellules T CD8+ Cellules T re´gulatrices CD4+, CD25+ et FOXP3+ Cellules lymphocytaires CD45+ Monocytes CD3+ et CD14+ Cellules NK CD56+ et CD16+

 il s’agirait des cellules souches embryonnaires, capables ensuite de se diffe´rencier en cellules souches circulantes spe´cifiques de tissus (ces cellules sont a` la base du concept de cellules proge´nitrices associe´es a` la grossesse (PAPC) [41] ;  il s’agirait de cellules souches he´matopoı¨e´tiques circulantes pre´programme´es vers la voie he´matopoı¨e´tiques qui pourraient dans certaines circonstances sortir de leur voie programme´e pour se diffe´rencier en une autre ligne´e [48]. 2.5. Aspects immunologiques du microchime´risme Apre`s leur passage chez la me`re, les antige`nes des cellules fœtales sont expose´s au syste`me immunitaire maternel qui ne les de´truit pas. Les cellules chime´riques fœtales induisent une tole´rance vis-a`-vis des antige`nes HLA he´rite´s du pe`re. Cette tole´rance induite participerait au maintien de l’allogreffe fœtale [49] et, en persistant apre`s la naissance, elle permettrait l’installation du microchime´risme en laissant le temps aux cellules fœtales d’aller se re´fugier dans les niches. La capacite´ des cellules fœtales normalement immunocompe´tentes pour initier et suspendre les re´actions de rejet de´pend de plusieurs facteurs : l’expression des antige`nes HLA, la pre´sence de mole´cules co-stimulantes et l’environnement maternel. Les cellules fœtales n’expriment pas les antige`nes HLA-I classiques, mais pour les cellules souches, les auteurs sont plus divise´s [50,51]. Chez la souris, les cellules souches lymphocytaires fœtales ayant migre´ chez la me`re be´ne´ficient d’une maturation dans le thymus ou la moelle maternelle pour devenir des cellules T et B fonctionnelles comme en te´moigne la pre´sence thymique des thymocytes fœtaux a` diffe´rents stades de diffe´rentiation. Ces cellules T d’origine fœtale pourraient compenser le de´ficit immunitaire en cas de de´faut du syste`me immunitaire maternel. Dans le thymus maternel, les cellules T fœtales re´actives vis-a`-vis des antige`nes maternels subiraient une de´le´tion induisant une tole´rance aux antige`nes maternels [52]. La de´couverte re´cente de cellules suppressives T CD8+ spe´cifiques des antige`nes HY chez la femme te´moigne d’une maturation et de la mise en place d’une tole´rance vis-a`-vis des antige`nes fœtaux [53]. Les MSC posse`dent des proprie´te´s immunore´gulatrices. Elles n’induisent pas la prolife´ration de cellules T adultes et sont capables de bloquer la prolife´ration lymphocytaire induite par des agents mitoge`nes [54]. 2.6. Facteurs modulant l’importance du microchime´risme Des facteurs influencent le MCF. Chez la souris, l’histocompatibilite´ HLA entre la me`re et le fœtus en faciliterait l’installation, les cellules microchime´riques disparaissant moins rapidement apre`s une grossesse synge´nique [55]. Cependant, l’importance de l’histocompatibilite´ HLA n’a pas e´te´ confirme´e au cours des grossesses humaines [19]. Bien que dans certaines formes de scle´rodermies, le MCF serait plus fre´quent en cas de compatibilite´ materno-fœtal pour HLA-DRB1 [56]. L’importance du microchime´risme pourrait de´pendre de la pre´sence chez la me`re et/ou le fœtus de certains alle`les des ge`nes d’histocompatibilite´ (HLA). Les cellules T microchime´riques seraient plus nombreuses si la me`re exprime le ge´notype HLA-DQA1*0501 et encore plus si le fœtus partage lui aussi ce ge´notype [57]. Le microchime´risme paraıˆt plus important dans certaines pathologies placentaires et gravidiques (aneuploı¨dies fœtales, pre´ e´clampsie) [10,58]. 2.7. Conse´quences tardives du microchime´risme fœtal L’afflux de cellules fœtales dans la circulation maternelle pourrait eˆtre implique´ dans des pathologies gravidiques, comme la pre´-e´clampsie, la pre´maturite´ et certaines maladies spe´cifiques de la grossesse comme la dermatose polymorphe gravidique. La

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persistance, a` distance de la grossesse, des cellules fœtales pourrait avoir des conse´quences tardives be´ne´fiques et/ou ne´fastes. 2.7.1. Microchime´risme fœtal et maladies auto-immunes En 1996, Nelson, observant la pre´dilection fe´minine pour les maladies auto-immunes, l’apparition ou l’aggravation de certaines d’entre elles durant ou apre`s les grossesses, suspecte l’intervention du microchime´risme. Ces cellules microchime´riques entraıˆneraient une re´action du greffon contre l’hoˆte chronique (GvHD) (les cellules fœtales alloge´niques re´agiraient contre les antige`nes maternels) avec se´cre´tion de cytokines inflammatoires et de che´mokines responsables des le´sions tissulaires des maladies auto-immunes. Selon les circonstances, la grossesse activerait ou inhiberait cette re´action de greffon contre l’hoˆte. L’analyse de la litte´rature soule`ve encore beaucoup de questions [59]. La premie`re e´tude prospective impliquant le MCF dans les maladies auto-immunes compare les taux d’ADN circulant masculin chez des femmes atteintes de scle´rodermie. Ils sont plus e´leve´s chez les malades [60], chez qui circulent des cellules immunitaires fœtales compe´tentes CD3+ et CD4+/CD8– [45]. Les le´sions cutane´es de scle´rodermie contiennent des cellules fœtales [61]. Cette localisation cutane´e n’est pas spe´cifiques de la scle´rodermie, mais en cas de maladie, les cellules T fœtales sont plus souvent et plus intense´ment re´actives vis-a`-vis des antige`nes maternels [62]. Des e´tudes fonctionnelles renforcent l’hypothe`se d’un roˆle du microchime´risme. La stimulation par un anti-CD28 des lymphocytes pe´riphe´riques de patientes souffrant de scle´rodermies induit une forte augmentation des cellules microchime´riques circulantes [63]. Des clones de cellules T provenant de femmes malades et de te´moins sains ont e´te´ isole´s et cultive´s. L’e´tude de la re´activite´ de ces clones aux antige`nes HLA maternels (soi) a e´te´ e´tudie´e. Dixhuit pour cent et 4 % respectivement des clones de malades de scle´rodermie et de te´moins e´taient re´actifs au soi. Parmi les clones re´actifs, 19 % et 9 % e´taient des clones d’origine masculine. Ces clones se´cre`tent plus cytokines inflammatoires que les clones te´moins [62]. Concernant le lupus, la polyarthrite rhumatoı¨de (PR) et la cirrhose biliaire primitive, les re´sultats sont discordants. Par exemple, des cellules microchime´riques ont e´te´ identifie´es dans certaines pathologies he´patiques non auto-immunes (he´patite, de´ficit en a-antitrypsine) [64–66]. Certaines formes de cirrhoses biliaires primitives, (celles avec des anticorps anti-centrome`re) seraient souvent associe´es a` du MCF [64]. Les pathologies thyroı¨diennes souvent lie´es aux grossesses ont suscite´ un inte´reˆt. Le microchime´risme est plus fre´quent dans les thyroı¨dites d’Hashimoto que dans les goitres nodulaires. De l’ADN masculin est pre´sent dans huit thyroı¨dites d’Hashimoto sur 21, dans un goitre multinodulaire sur 18 et jamais dans les 17 thyroı¨des normales [23]. Utilisant la technique du FISH sur des thyroı¨des de 49 femmes ayant accouche´ de garc¸on, Renne et al. ont objective´ un microchime´risme sur 60 % des thyroı¨dites d’Hashimoto, 40 % des thyroı¨des atteintes de maladies de Basedow, 22 % des ade´nomes ve´siculaires [67]. Un mode`le murin d’induction de thyroı¨dite autoimmune par immunisation contre la thyroglobuline a montre´ un MCF dans 50 % des thyroı¨dites contre 4 % dans les thyroı¨des des souris non immunise´es. Dans ce mode`le, les cellules implique´es sont des cellules T et des cellules dendritiques [68]. L’alle`le HLADQA1*0501, que l’on a lie´ a` l’importance du microchime´risme, est aussi conside´re´ comme un marqueur de susceptibilite´ a` la maladie de Graves et a` la thyroı¨dite d’Hashimoto [67]. Plusieurs me´canismes impliquant les cellules microchime´riques ont e´te´ propose´s :  une de´re´gulation du controˆle des cellules immunitaire de la femme cause´e par les cellules fœtales ;

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 une re´action de type greffon contre l’hoˆte (GvH) avec la pre´sence de clones de cellules T fœtales active´es qui re´agiraient aux antige`nes HLA maternels [69]. La comparaison avec la re´action du greffon contre l’hoˆte a ses limites quand on constate la tre`s grande diffe´rence quantitative entre les deux situations. Au cours de la scle´rodermie, la proportion des cellules microchime´riques par rapport aux cellules de la me`re serait d’un lymphocyte d’origine fœtale pour 500 000 lymphocytes maternels [70] tandis qu’au cours des GvH, 100 % des cellules proviennent du donneur. La disproportion rend peu probable un effet de de´re´gulation des cellules de la me`re qui permettrait aux cellules auto-re´actives de le´ser et/ou de d’orienter vers la se´cre´tion des cytokines de´le´te`res [71]. Le plus souvent, les cellules microchime´riques seraient dormantes a` l’abri dans leur niche depuis leur migration. Lors du de´clenchement de la maladie, des e´ve´nements exte´rieures pourraient les sortir et les activer (virus, agent chimique, stress, grossesse). Une fois sur place, elles recruteraient des cellules autologues par l’interme´diaire de cytokines qui de´clencheraient les re´actions fibreuses et les modifications vasculaires typiques de la maladie auto-immune [72]. Une expe´rience animale confirme le roˆle des cellules microchime´riques. Des applications de chlorure de vinyle sur des souris induisent des le´sions cutane´es et sple´niques uniquement lorsqu’elles sont microchime´riques [73]. Malgre´ ces travaux, l’innocence des cellules microchime´riques ne peut eˆtre exclue [74,75], leur pre´sence ne serait qu’un te´moin des re´actions inflammatoires lorsque les le´sions atteignent une certaine gravite´ [72] ou` elles afflueraient pour re´parer les tissus tissulaire [39]. 2.7.2. Microchime´risme fœtal et re´ge´ne´ration tissulaire Plusieurs mode`les expe´rimentaux ont de´montre´ les capacite´s de re´ge´ne´ration tissulaire des cellules souches me´dullaires [76]. Chez la souris, l’induction de le´sion he´patique (ne´crose et cirrhose) par le te´trachlorure de carbone (CCl4) entraıˆne une augmentation des cellules microchime´riques dans les foies malades par apport aux foies sains sans que l’on sache s’il s’agit d’une prolife´ration de cellules de´ja` pre´sentes ou au contraire si elles sont attire´es dans la le´sion. La nature de la le´sion aurait une influence puisque les le´sions me´caniques chirurgicales dans le mode`le murin n’entraıˆne pas la pre´sence de cellules d’origine fœtale [77]. L’injection de MSC fœtales humaines a` des souris atteintes de fragilite´ osseuse (osteogenesis imperfecta) diminue le taux de fractures osseuses [78]. Le cerveau de souris femelle contient des cellules microchime´riques fœtales de`s la quatrie`me semaine apre`s la fin de la gestation. Ces cellules franchissent la barrie`re he´mo-ce´re´brale et sont plus abondantes apre`s induction de le´sions ce´re´brales [79]. L’injection intraveineuse de cellules ombilicales a` des rats chez qui ont e´te´ induits des accidents vasculaires ce´re´braux re´duit les conse´quences neurologiques de ces accidents [80]. Chez l’humain, cette re´ge´ne´ration a e´te´ observe´e dans le cerveau et le foie [81,82]. Apre`s induction d’une aplasie me´dullaire totale (chimiothe´rapie et irradiation) et greffe de moelle osseuse, 0,3 % a` 50 % des cellules endome´triales de la femme receveur e´taient d’origine du donneur [83]. Les cellules fœtales persistantes chez la me`re apre`s l’accouchement ont une plasticite´ leur permettant de se diffe´rencier en cellules spe´cialise´es comme les he´patocytes, les cellules e´pithe´liales thyroı¨diennes, cervicales, intestinales et ve´sicale [41,48]. La pre´sence d’un seul exemplaire des chromosomes X et Y, de´montre´e par fluorescence in situ sugge`rent que ces cellules subissent une trans-diffe´renciation (reprogrammation de l’expression des ge`nes pour effectuer les fonctions d’une cellule diffe´rencie´e) plutoˆt qu’une fusion cellulaire (fusion d’une cellule souche avec une cellule diffe´rencie´e) [84].

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Les observations cliniques sont nombreuses pour attribuer a` ces cellules un roˆle re´parateur apre`s le´sion tissulaire [2]. Un foie d’une patiente atteinte d’he´patite C a e´te´ repeuple´ par un grand nombre de cellules fœtales. Une analyse en polymorphisme de se´quences satellites a montre´ que ces cellules fœtales identifie´es dans le foie provenaient d’une grossesse termine´e 17 ans auparavant. Les cellules d’origine fœtale ont adopte´ un phe´notype he´patocytaire [35]. Dans une thyroı¨de fe´minine, un follicule mature complet, rattache´ au reste de la thyroı¨de, est constitue´ entie`rement de cellules maˆles [24]. Des synoviales de patientes atteintes de PR contiennent des cellules proge´nitrices me´senchymateuses d’origine fœtale. Ces cellules sont doue´es d’un fort potentiel de renouvellement et peuvent se diffe´rencier en plusieurs ligne´es me´senchymateuses dont l’os, le cartilage, la graisse, les tendons et le tissus stromal. Ces cellules participeraient a` la re´paration du cartilage et de l’os [85]. Ces cas cliniques sont des observations, sans que des liens de causalite´ aient e´te´ montre´s. Il serait utile, si l’on souhaite utiliser ce me´canisme en the´rapie, de connaıˆtre pourquoi les cellules sont attire´es dans les le´sions et comment elles s’activent et se diffe´rencient. 2.7.3. Microchime´risme et transmission de facteurs de risque ou protecteur de maladie Les cellules microchime´riques pourraient exprimer les ge`nes de protection ou de risque a` certaines maladies et transmettant a` la me`re le risque ou la protection [86]. Une e´tude chez des femmes franc¸aises ne posse´dant pas les alle`les HLA-DRB1*04 et HLADRB1*01, alle`les pre´sents dans les familles a` risque de PR illustre cette the´orie. La PR est plus fre´quente chez les femmes pre´sentant un microchime´risme avec des cellules fœtales exprimant l’un de ces deux alle`les. Aucune diffe´rence n’est observe´e lorsque le microchime´risme inte´resse des alle`les HLA non lie´s a` la PR [87]. A` l’inverse, le microchime´risme pourrait transmettre des alle`les protecteurs, puisque en ge´ne´ral, chez la femme le risque de PR de´croıˆt avec le nombre de grossesse [88]. Une re´cente e´tude prospective sur une population ame´ricaine (310 malades et 1418 te´moins sains) a montre´ que la survenue d’une grossesse diminue le risque de PR. La protection diminue progressivement avec le de´lai depuis la dernie`re grossesse. La protection est plus forte chez les femmes jeunes. Parmi les malades posse´dant le plus grand risque de PR (copie de deux alle`les HLA lie´s au risque), la repre´sentation des multipares serait de´se´quilibre´e au profit des nullipares [89]. Au total, pour une femme le risque de PR est la somme des effets des microchime´rismes accumule´s au cours des grossesses be´ne´fiques et male´fiques selon le ge´notype des fœtus successifs. Les effets du microchime´risme sont module´s par d’autres facteurs :  l’origine du microchime´risme ;  l’aˆge du receveur au moment de l’installation du microchime´risme ;  le temps e´coule´ depuis l’installation du microchime´risme ;  les interactions entre les mole´cules HLA du receveur et celles du fœtus. 2.7.4. Microchime´risme fœtal et cancers Des donne´es re´centes sugge`rent une association entre grossesse, microchime´risme et cancer [90,91]. La probabilite´ d’avoir un cancer serait moindre chez les femmes multipares avec microchime´risme que chez celles sans microchime´risme [92]. Le MCF serait moins fre´quent dans le sang pe´riphe´rique de femmes pre´sentant certains types de cancer [14,93,94]. Le temps de survie et la re´ponse aux traitements seraient meilleurs chez les femmes ayant un microchime´risme [14]. Ces constatations portent surtout

sur des cancers typiquement fe´minins comme le cancer du col [95], du sein [96–98] et de la thyroı¨de [93]. Quelques e´tudes plus re´centes ont implique´ le MCF dans des tumeurs pulmonaires [99], des me´lanomes et des he´mopathies [14]. 2.7.4.1. Microchime´risme fœtal et cancer du col. Le microchime´risme circulant est moins fre´quent et moins important chez les femmes souffrant d’un cancer du col que chez les femmes saines (34 % versus 57 %) [14]. Des cellules d’origine fœtale sont visualise´es dans ou autour des le´sions cance´reuses alors qu’elles sont absentes des tissus cervicaux sains. Quarante-quatre pour cent des cellules microchime´riques pre´sentes dans le col expriment le marqueur CD45 (marqueurs des leucocytes), 24 % expriment la cytoke´ratine (marqueurs des cellules e´pithe´liales) et aucune cellule n’exprime simultane´ment les deux mole´cules. L’absence de cellules posse´dant deux chromosomes X exclut le transfert horizontal par phagocytose d’ADN des spermatozoı¨des alors que la pre´sence des deux types de cellules leucocytes (CD45+) et e´pithe´liales (cytoke´ratine +) e´voque plutoˆt la migration de cellules fœtales qui se sont diffe´rencie´es dans le col [100]. Pour l’instant, les travaux publie´s sont descriptifs, et n’apportent pas de re´ponse aux questions concernant le roˆle des cellules microchime´riques pre´sentes dans le cancer du col. Plusieurs pistes sont envisage´es :  ces cellules induiraient une diminution locale de l’immunite´, favorisant la survie et l’agressivite´ des virus HPV et/ou induisant une tole´rance aux cellules cance´reuses ;  ces cellules seraient une re´ponse au cancer pour repeupler et re´parer les tissus malades. 2.7.4.2. Microchime´risme fœtal et cancer du sein. La nulliparite´ e´tant un facteur de risque de cancer du sein [101], le MCF pourrait apporter une protection [102]. Le microchime´risme circulant est plus fre´quent chez les femmes saines que chez les victimes du cancer du sein [14,94]. Quand la pre´sence de microchime´risme est retenue comme facteur de protection contre le cancer du sein, l’odds ratio a e´te´ e´value´ a` 0,23 (p = 0,006). L’effet protecteur est plus important chez les femmes qui ont accouche´ de garc¸ons [96]. Une e´tude confirme cette moindre fre´quence (26 % versus 56 %) et/ou une importance moindre du microchime´risme circulant en cas de cancer du sein et que les formes de cancer sans microchime´risme circulant pre´senteraient des traits d’agressivite´ (grade e´leve´, absence d’expressivite´ des marqueurs tumoraux) [94]. Normalement les cellules chime´riques fœtales pourraient s’immuniser contre les antige`nes de cancer maternel pour contribuer aux de´fenses immunitaires. Chez les femmes de´veloppant un cancer, la tole´rance des cellules fœtales vis-a`-vis des antige`nes maternels entraıˆnerait un de´faut de cette surveillance immunologique. Les preuves de cette hypothe`se n’existent pas dans le cancer du sein. En revanche, des phe´nome`nes identiques ont e´te´ observe´s lors des greffes de cellules souches ou` l’importance des diffe´rences dans le syste`me HLA entre le receveur et le donneur est corre´le´e a` la re´duction du risque de re´cidives du cancer (probablement par me´canisme de greffon contre tumeur : GVT) [103]. Il faudrait explorer cette analogie en s’assurant que l’identite´ relative HLA entre la me`re et son fœtus entraıˆne une immunite´ alloge´nique des cellules fœtales moindre. Lorsque le cancer du sein survient pendant une grossesse, des cellules fœtales sont identifie´es dans et autour de la tumeur dans 90 % des cas alors qu’elles sont absentes du sein des femmes enceintes sans cancer ou porteurs d’une tumeur be´nigne [97]. Les marqueurs des cellules fœtales au voisinage des tumeurs montrent qu’il s’agit de cellules d’origine e´pithe´liale ou me´senchymateuse

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exprimant de la cytoke´ratine ou de la vimentine, et a` un moindre degre´ de cellules endothe´liales et jamais des leucocytes [97]. Longtemps envisage´e comme me´canisme protecteur [96], la re´action du greffon contre la tumeur (GvT) envisage´e n’est pas possible en raison de l’absence dans les tumeurs de cellules leucocytaires CD45+ d’origine fœtale chez la femme et dans les mode`les murins [98]. Les cancers mammaires survenant pendant une grossesse sont des tumeurs plus agressives [104] et sont caracte´rise´s par la pre´sence de cellules fœtales dans le stroma. Le stroma tumoral influence le comportement des tumeurs. Ces cellules par le biais du stroma pourraient interfe´rer avec le pronostic. Les cellules stromales fœtales seraient diffe´rentes de leurs homologues adultes en exprimant un plus grand degre´ de plasticite´, en prolife´rant plus rapidement, en posse´dant un te´lome`re plus long et en exprimant l’antige`ne HLA-G. Au cours des grossesses normales, les antige`nes HLA-G, exprime´s par les tissus fœtaux participent a` la tole´rance maternelle vis-a`-vis des antige`nes d’origine paternelle. Les cellules fœtales exprimant HLA-G attire´es dans le stroma, en modulant la re´ponse immunitaire maternelle, pourraient eˆtre implique´s dans le comportement des cancers [105]. La diminution du microchime´risme circulant dans les tumeurs mammaires s’expliquerait par une aspiration des cellules fœtales par la tumeur. Plus la tumeur est agressive, plus elle attirerait les cellules fœtales. 2.7.4.3. Microchime´risme fœtal et cancer de la thyroı¨de. Cinquante pour cent des carcinomes thyroı¨diens contiennent des cellules d’origine fœtale [24]. Cette proportion a e´te´ confirme´e dans les cancers papillaires thyroı¨diens (47,5 % des cas) ou` la quantite´ des cellules fœtales e´tait plus e´leve´e dans le tissu pathologique que dans le tissu sain controlate´ral [93]. Des cellules fœtales exprimant la thyroglobuline (Tg) ont e´te´ localise´es dans les tissus sains et pathologiques, alors que les cellules exprimant l’antige`ne leucocytaire CD45 ne sont pre´sentes que dans le tissu cance´reux. Les cellules d’origine fœtale exprimant CD45 ou Tg n’expriment pas les antige`nes HLA de classe II, contrairement aux cellules maternelles CD45+ ou Tg+. Si en l’absence d’expression de HLA-II les cellules d’origine fœtale ne peuvent pas pre´senter les antige`nes aux cellules immunitaires, les macrophages ou des cellules NK fœtaux conservent leur capacite´ a` de´truire les cellules tumorales. Les cellules fœtales pourraient aussi remplacer les cellules endommage´es pour re´parer la thyroı¨de. Cette hypothe`se est conforte´e par l’observation que les cellules microchime´rique Tg+ sont dans les follicules thyroı¨diens. Les cellules CD45 pre´sentes exclusivement dans le tissu tumoral seraient programme´es pour attaquer les cellules tumorales, tandis que les cellules Tg+ localise´es dans la tumeur et le tissu environnant seraient implique´es dans la re´paration tissulaire [106].

3. Conclusion Le MCF est un phe´nome`ne fre´quent survenant probablement au cours de toutes les grossesses humaines, qui permet le transfert chez la me`re de cellules fœtales de phe´notypes varie´s. Ces cellules pourront persister parfois de´finitivement chez la me`re. L’observation d’une maturation dans le thymus maternel des cellules T fœtales ou` elles deviennent tole´rantes explique pourquoi ces cellules semi-alloge´niques ne de´clenchent pas syste´matiquement une re´action du greffon contre l’hoˆte chez la femme en bonne sante´. Dans certaines situations particulie`res, ces cellules fœtales se re´veilleraient pour de´clencher une re´ponse immunitaire ne´faste et induire des maladies auto-immunes. Certains pensent que l’afflux de cellules microchime´riques sur les zones pathologiques serait une re´ponse pour participer a` la re´paration des tissus

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affecte´s. La meˆme remarque peut eˆtre faite pour le de´veloppement des cancers fe´minins (col, sein et thyroı¨de) souvent lie´s a` des modifications quantitatives et qualitatives du MCF. En regard de l’e´volution, le fœtus par le biais du microchime´risme participerait a` la bonne sante´ de sa me`re en lui apportant des ge`nes utiles provenant du pe`re et en envoyant des cellules pluripotentes capables de re´parer les tissus le´se´s par une maladie. Le renvoie de cellules microchime´riques immunitaires (microchime´risme maternel) apporterait au fœtus des armes active´es pour se de´fendre contre les agressions disponibles de`s la naissance. Les cellules microchime´riques fœtales en apportant des ge`nes de re´cepteur T des lymphocytes paternels e´largiraient le re´pertoire des re´cepteurs T maternels, ame´liorant les potentialite´s de de´fense. Lorsque le fœtus a he´rite´ de ge`nes protecteurs ou de risque de maladie, le MCF pourrait apporter risque ou protection a` la me`re. Le microchime´risme maternel couple´ au MCF permettrait la transmission de caracte`res de ge´ne´ration en ge´ne´ration. Par leur pre´sence, les cellules microchime´riques pourraient participer a` l’expressivite´ des phe´notypes lorsqu’elle est variable. Cette transmission cellulaire permettrait une adaptation plus rapide des organismes a` l’environnement. Lorsque les me´thodes de de´tection permettront de repe´rer une cellule parmi des milliards, il deviendra possible d’e´tablir un arbre chronologique du microchime´risme qui pourra eˆtre mis en paralle`le a` e´volution des espe`ces. Conflit d’inte´reˆt Les auteurs n’ont pas de´clare´ de conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Liegeois A, Escourrou J, Ouvre E, Charreire J. Microchimerism: a stable state of low-ratio proliferation of allogeneic bone marrow. Transplant Proc 1977;9:273–6. [2] Khosrotehrani K, Bianchi DW. Fetal cell microchimerism: helpful or harmful to the parous woman? Curr Opin Obstet Gynecol 2003;15:195–9. [3] Lo Y, Lau M, Chan TK, Leung LY, Chang AM. Quantitative analysis of the bidirectional fetomaternal transfert of nucleated cells and plasma DNA. Clin Chem 2000;46:1301–9. [4] Guettier C, Sebagh M, Buard J, et al. Male cell microchimerism in normal and diseased female livers from fetal life to adulthood. Hepatology 2005;42:35– 43. [5] Johnson K, Bianchi D. Fetal cells in maternal tissus following pregnancy: what are the consequences? Hum Reprod Update 2004;10:497–502. [6] Douglas G, Thomas L, Carr M, Morris NMC. Trophoblastin the circulating blood during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1959;78:960–73. [7] Lapaire O, Holzgreve W, Oosterwijk JC, Brinkhaus R, Bianchi DW. Georg Schmorl on trophoblasts in the maternal circulation. Placenta 2007;28:1–5. [8] Schmorl G. Pathologisch-anatomische untersuchungen u¨ber puerperaleklampsie. Leipzig (Germany) 1893; FCW Vogel. [9] Herzenberg LA, Bianchi DW, schroder HM, Cann GM. Fetal cells in the blood of pregnant women: detection and enrichment by fluorescence-activated cell sorting. Proc Natl Acad Sci U S A 1979;76:1453–5. [10] Bianchi D, Zickwolf G, Weill G, Sylvester S, DeMaria M. Male fetal progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years post-partum. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(2):705–8. [11] Lapierre V, Auperin A, Robinet E, et al. Immune modulation and microchimerism after unmodified versus leuko-reduced allogeneic red blood cell transfusion in cancer patients: results of a randomized study. Transfusion 2007;47:1691–9. [12] Vymetalova Y, Bohuslavova R, Hubacek JA, et al. High prevalence of microchimerism in female patients. Transplant Proc 2008;40:3685–7. [13] Adams KM, Lambert NC, Heimfeld S, et al. Male DNA in female donor apheresis and CD34-enriched products. Blood 2003;102:3845–7. [14] Gilmore GL, Haq B, Shadduck RK, Jasthy SL, Lister J. Fetal-maternal microchimerism in normal parous females and parous female cancer patients. Exp Hematol 2008;36:1073–7. [15] Lee TH, Paglieroni T, Ohto H, Holland PV, Busch MP. Survival of donor leukocyte subpopulations in immunocompetent transfusion recipients: frequent long-term microchimerism in severe trauma patients. Blood 1999;93:3127–39. [16] Thomas M, Williamson R, Craft I, et al. Y chromosome sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy. Lancet 1994;343:414–7.

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