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Minéralisation osseuse et mucoviscidose
Table ronde Ostéoporose de l’enfant (2)
Minéralisation osseuse et mucoviscidose Disponible en ligne sur
Bone health in cystic fibrosis
www.sciencedirect.com
I. Sermet-Gaudelus1*, M. Castanet2, J.-C. Souberbielle3, E. Mallet4, et le groupe de travail sur minéralisation osseuse et mucoviscidose de la fédération française des Centres de Ressource et de Compétence en Mucoviscidose*
Mots clés : Mucoviscidose, Minéralisation osseuse, Vitamine D, Biphosphonates
1 CRCM
de Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 3 Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker–Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 4 Service de pédiatrie, hôpital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France 2 Service
L
’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose entraîne l’apparition de complications peu décrites jusqu’alors. La déminéralisation osseuse est désormais reconnue comme une caractéristique de la maladie et ses complications sont devenues un véritable problème dans la prise en charge des patients.
1. Épidémiologie Reconnu dès les années 1980, le déficit minéral osseux est bien décrit chez l’adulte atteint de mucoviscidose [1]. L’ensemble des études publiées porte sur une cohorte de plus de 1000 patients. D’après ces études, l’ostéopénie concerne jusqu’à 85 % des patients et l’ostéoporose entre 13 et 57 %. Ce déficit est accentué chez les patients les plus sévères. Ceux-ci peuvent présenter des fractures pathologiques du col du fémur et des tassements vertébraux. Dans la population pédiatrique, les résultats sont plus hétérogènes. Plusieurs études montrent que le déficit de minéralisation osseuse est présent dès l’enfance, avec un Z-score au niveau du rachis variant entre -1 et -1,8, et au niveau du fémur, entre -0,7 et -1,9 [2-4]. L’ostéopénie concerne 33 à 47% des enfants et l’ostéoporose 20 à 28 % d’entre eux. Ce déficit reste discuté chez les enfants prépubères. En effet, alors que certaines études rapportent des densités minérales osseuses normales dans cette population [5,6], ce déficit peut être présent chez des sujets en bon état nutritionnel [2]. Il est toutefois moins important chez les patients peu symptomatiques.
Membres du groupe de travail Minéralisation osseuse et mucoviscidose de la fédération des Centres de Ressource et de Compétence en Mucoviscidose : Laurence Bassinet, Mireille Castanet, Catherine Cormier, Bernard Cortet, Martine Cohen-Solal, Gwenaelle Dacremont, Christianne de Boeck, Isabelle Durieu, Dominique Eladari, Janine Fritsch, Michèle Garabédian, Jean Louis Ginies, Marcel Guillot, Dominique Grenet, Frédéric Huet, Muriel Laurans, Bernard LeLuyer, Guy-André Loeille, Eric Mallet, Claude Merlet, Virginie Montagne, Pierre Moulin, Raphaelle Nove-Josserand, Jean Pierre Salles, Stéphanie Perez-Martin, Gabrielle Plannelles, Philippe Reix, Jean Charles Ruiz, Isabelle Sermet-Gaudelus, Jean Claude Souberbielle, Valérie Triolo, Carine Wouters. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
616 © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2009;16:616-618
Des études longitudinales suggèrent que le déficit de minéralisation osseuse s’installe très précocement dès l’âge de 5 ans même chez des enfants porteurs d’une forme modérée avec une perte d’environ une déviation standard tous les 6 à 8 ans. L’intensité du déficit minéral osseux s’accroît pendant l’adolescence en raison d’un pic d’acquisition de la masse osseuse insuffisant [7]. À l’âge adulte, le déficit s’accentue et les patients perdent environ chaque année 2% de masse osseuse au col fémoral et 0,7 % au rachis [1]. L’ensemble de ces données suggère qu’il existe une maladie osseuse chez les sujets atteints de mucoviscidose qui se majore probablement aux alentours de la puberté et va ensuite croître avec l’âge de l’individu en fonction de multiples facteurs de risque.
2. Mécanismes Les études d’anatomopathologie retrouvent une ostéopénie spongieuse et corticale résultant d’un double mécanisme [8]. Il existe en effet d’une part un ralentissement significatif de la vitesse d’ostéoformation au niveau des unités de remodelage avec un taux d’apposition minérale osseuse et un périmètre de minéralisation osseuse significativement diminués. D’autre part, les patients les plus sévères présentent également une augmentation des surfaces de résorption avec excès du nombre des ostéoclastes. Aussi, le déficit de minéralisation osseuse est lié à la fois au découplage du remodelage osseux avec adynamie ostéoblastique et dans certains cas, à l’augmentation de la résorption osseuse. Ces anomalies histologiques ont été confirmées par des études biologiques montrant, en période d’exacerbation infectieuse, des taux élevées des marqueurs de résorption alors que les marqueurs de formation sont diminués.
3. Les facteurs de risque de cette déminéralisation osseuse sont multiples [1,8] 3.1. La dénutrition Les patients dénutris sont significativement plus déminéralisés que les patients ayant un état nutritionnel normal. Des analyses de composition corporelle suggèrent plus précisément une corrélation entre la densité minérale osseuse et la masse maigre, même chez les sujets de poids normal. Le déficit en acides gras
Minéralisation osseuse et mucoviscidose
serait également associé à une masse osseuse déficitaire basse chez les enfants.
3.2. Le retard pubertaire et l’hypogonadisme Le retard pubertaire, défini par l’absence de caractères sexuels secondaires après l’âge de 13 ans chez la fille et de 15 ans chez le garçon, est fréquent au cours de la mucoviscidose et varie en fonction de l’état nutritionnel et de la sévérité de la maladie. Il est associé à un retard du pic de masse osseuse et possiblement à un pic de masse osseuse insuffisant. Chez l’homme adulte jeune, les taux de testostérone sont significativement plus bas et corrélés à la densité osseuse, ce qui suggère que l’hypogonadisme pourrait jouer un rôle dans le déficit de minéralisation osseuse des adultes.
3.3. L’infection pulmonaire chronique induit le découplage du remodelage osseux L’infection pulmonaire favorise la synthèse en grande quantité de médiateurs de l’inflammation (comme le TNF-α, VEGF, IL-1, IL-6, et IL-11) dans les sécrétions bronchiques et la circulation sanguine, ce qui stimule la prolifération des précurseurs des ostéoclastes et la résorption ostéoclastique. Il a été montré une corrélation entre les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1, IL-6), les marqueurs de résorption (déoxypyridinoline et N télopeptide urinaire) et la densité minérale osseuse, et une relation inverse avec les marqueurs de formation (ostéocalcine). Ces anomalies ont tendance à se normaliser après cure intraveineuse d’antibiotiques. Les corticoïdes, fréquemment prescrits à visée anti-inflammatoire dans la mucoviscidose, par voie inhalée ou orale, en traitements continus ou séquentiels, majorent également la résorption osseuse, ralentissent l’ostéo-formation et compromettent le pic de masse osseux pubertaire. Enfin, le niveau d’activité physique, diminué chez les patients insuffisants respiratoires, est très étroitement corrélé à la densité minérale osseuse (DMO) car il influence l’accrétion calcique et le maintien de la masse osseuse [8].
3.4. Le déficit en vitamines liposolubles D et K Les taux de 25(OH)vitD sont la plupart du temps bas ou à la limite inférieure de la normale chez ces patients, en raison de la maldigestion pancréatique, mais aussi chez les patients les plus sévères, par le biais de la diminution de l’ensoleillement chez des patients sédentaires et du déficit en masse grasse chez les patients dénutris [9]. Le rôle du déficit en vitamine D dans la pathogénie de l’ostéopénie de la mucoviscidose n’est pas clairement élucidé car la plupart des études à large échantillon et comportant une analyse multivariée ne retrouvent pas de corrélation avec la densité osseuse. La vitamine K semble jouer également un rôle dans l’ostéogenèse comme en témoignent les récentes données cliniques [10]. En effet, son déficit induirait un défaut de carboxylation de l’ostéocalcine et donc une diminution des marqueurs de formation osseuse. En revanche, ceci ne semble pas corrélé à une déminéralisation osseuse.
3.5. Existe-t-il un lien direct entre la déminéralisation osseuse des patients et le défaut de CFTR ? La mise en évidence d’un défaut de minéralisation chez les animaux invalidés pour le gène CFTR suggère un rôle de CFTR dans la formation osseuse [11]. De plus, CFTR semble être présente dans
les ostéoblastes et ostéoclastes et son absence pourrait altérer directement ou indirectement l’homéostasie calcique. L’hypothèse d’une relation directe entre l’absence ou la dysfonction de CFTR et l’anomalie du processus de minéralisation osseuse ne peut être définitivement conclue pour l’instant, faute de données fondamentales. En effet, si certains patients présentent une déminéralisation d’emblée en fonction de caractéristiques génétiques encore indéterminées, les conséquences de la maladie (dénutrition, sédentarité, inflammation, carence vitaminique et hormonale) en sont toutefois les principaux facteurs de risque.
4. Recommandations du groupe de travail pour la prévention et la prise en charge de la déminéralisation osseuse des patients atteints de mucoviscidose [8] 4.1. L’évaluation de la minéralisation osseuse L’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) permet d’apprécier le déficit minéral osseux. Cependant, chez l’enfant, il est nécessaire d’ajuster les résultats bruts sur le stade pubertaire et l’âge statural ou encore mieux, sur l’âge osseux. En effet, chez les patients atteints de mucoviscidose, en raison du retard de croissance et de maturation osseuse, la DMO est artificiellement diminuée si elle ne tient pas compte de ce paramètre. Chez l’enfant, l’ostéodensitométrie est recommandée à partir de 8 ans tous les 2 ans si le Z-score est supérieur à -1, tous les ans si le Z-score est inférieur à -1. Le rachis lombaire sera évalué de préférence. Chez l’adulte, l’examen est recommandé tous les 5 ans si le T-score est supérieur à -1, tous les 2 ans s’il est compris entre -1 et -2 ; tous les ans s’il est inférieur à -2. De plus, une radio du rachis sera effectuée en cas de diminution de taille.
4.2. Le bilan biologique « osseux » Il est recommandé d’effectuer chez les patients annuellement un bilan biologique comportant : – un bilan phosphocalcique et vitaminique D. Dans le sang : calcémie corrigée sur l’albumine et phosphorémie à jeun le matin, 25(OH)vit D, et 1,25(OH)2vitD, parathormone (PTH). On visera une concentration sérique de 25(OH)vitD entre 30 et 60 ng/ml (78 à 156 nmol/ml). Dans les urines : calcium, créatinine, sodium en conditions standardisées sur la deuxième miction du matin, à jeun, après élimination des urines de la nuit. Ces dosages permettent de calculer le rapport Ca/Créat urinaire (normalement compris entre 0,1 et 0,5) et de repérer une hypercalciurie induite par une hypernatriurèse. – un dosage des marqueurs osseux. Les marqueurs du remodelage osseux permettent de quantifier l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes. Chez le patient atteint de mucoviscidose, les marqueurs sériques sont préférables aux marqueurs urinaires qui sont exprimés par rapport à la créatininurie, ce qui les rend dépendant de la masse musculaire. Chez l’enfant, les valeurs de référence disponibles ne sont pas satisfaisantes en dehors de l’ostéocalcine et du CTX sérique.
4.3. Traitement 4.3.1. Recommandations hygiénodiététiques Une attention particulière doit être portée au maintien d’un poids idéal pour la taille supérieur à 85 %. Il est donc nécessaire de 617
I. Sermet-Gaudelus et al.
contrôler le niveau d’apport protéique et calorique en fonction des recommandations pour l’âge et la maladie. De plus, une activité physique (en charge à l’extérieur) est recommandée, à raison de 3/4 d’heure 3 fois par semaine au minimum. Le traitement par corticoïdes, y compris inhalé, sera évité si c’est possible. Un retard pubertaire patent (13 ans chez la fille, 15 ans chez le garçon) doit être l’indication d’une hormonothérapie substitutive.
4.3.2. Vitamine D L’ergocalciférol (uvestérol) est recommandé à la posologie de 400600 UI/j chez le nourrisson : 800 à 1200 UI/j et chez l’enfant de plus de 1 an vit D2 ou 50 000 UI 1 fois par mois, ou 100 000 UI de Vitamine D3 tous les trimestres. En cas de taux sérique de 25(OH)vitD bas malgré ce traitement, il est conseillé d’augmenter cette posologie à 2000 unités quotidiennes et en cas d’échec, de donner un traitement de charge à base d’ergocalciférol 1 à 2 fois par semaine pendant 8 semaines à la posologie de 1000-5000 UI chez l’enfant de moins de 5 ans; 500012 000 UI chez l’enfant de plus de 5 ans, et chez l’adulte 50 000 UI sont en cours d’évaluation. D’autres approches sont discutées : plus fortes doses ou traitement plus prolongé (50 000 UI/j sur 30 jours), injection IM et surtout administration de composés plus polaires que l’ergocalciférol tels que le calcifediol ou le calcitriol afin de favoriser l’absorption intestinale .
4.3.3. Vitamine K La substitution en vitamine K se justifie d’un point de vue théorique chez les patients atteints de mucoviscidose pour favoriser l’ostéogenèse. Une supplémentation de 0,5 mg/j ou 10 mg/semaine de vitamine K est conseillée de façon préventive. En contexte de déminéralisation, une supplémentation quotidienne de 2 mg/j est conseillée.
4.3.4. Les biphosphonates Dans la mucoviscidose, l’indication des biphosphonates est très discutée compte tenu de l’absence de données histologiques claires d’hyper-résorption. Néanmoins, une étude récente montre qu’il existe en contexte de surinfection pulmonaire, un pourcentage anormalement élevé de précurseurs des ostéoclastes ainsi qu’une augmentation de leur capacité d’activation, ce qui inciterait à utiliser les biphosphonates dans le traitement des déminéralisations osseuses chez les patients [8]. L’expérience dans la mucoviscidose des traitements par inhibiteurs de la résorption osseuse par voie veineuse ou orale est encore limitée. Plusieurs études menées chez l’adulte montrent un gain significatif en comparaison à un groupe contrôle traité par calcium + vitamine D seuls. Cependant, les biphosphonates IV induisent des effets secondaires à type de douleur osseuse ou de syndrome grippal possiblement par libération en excès de TNF-α. Les biphophonates oraux, à type d’étidronate ou alendronate sont également efficaces. Aussi, en pratique, les biphosphonates doivent être réservés aux adultes dont la déminéralisation osseuse est sévère, inférieure à -2,5 DS par rapport aux valeurs attendues, et qui n’a pas été améliorée par une prise en charge nutritionnelle et une supplémentation calcique et vitaminique D, en particulier lorsqu’il existe une pathologie fracturaire et/ou si l’indication d’une transplantation va impliquer une corticothérapie. Chez
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l’enfant, compte tenu des incertitudes de l’effet du traitement au long cours sur le remodelage osseux, les biphosphonates doivent être réservés aux patients présentant une déminéralisation sévère et inscrits sur liste de transplantation.
4.3.5. Agents anaboliques L’hormone de croissance est un agent anabolique favorisant la croissance et l’accroissement de la masse maigre. Les sujets traités par hormone de croissance augmentent également leur quantité minérale osseuse de façon significative et normalisent leur puberté, ce qui en fait un traitement possible dans les cas de déminéralisation osseuse. Les mécanismes évoqués pour expliquer son efficacité sont la diminution du catabolisme protéique, l’optimisation du pic de masse osseuse, et la diminution du taux des cytokines activant les ostéoclastes.
5. Conclusion La déminéralisation osseuse est une des complications majeures altérant la qualité de vie des patients atteints de mucoviscidose. Des études récentes montrent son existence possible même chez les patients présentant une atteinte pulmonaire modérée. Ceci souligne donc la nécessité de la rechercher de façon systématique chez l’enfant atteint de mucoviscidose et de mettre en place une prise en charge préventive le cas échéant.
Références 1. Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, et al. Consensus conference report: guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocr Metabol 2005;90:1888-96. 2. Gronowitz E, Garemo M, Lindblad A, et al. Decreased bone mineral density in normal-growing patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2003;92:688-93. 3. Bianchi ML, Romano G, Saraifoger S, et al. BMD and body composition in children and young patients affected by cystic fibrosis. J Bone Miner Res 2006;21:388-96. 4. Sermet-Gaudelus I, Souberbielle JC, Ruiz JC, et al. Low bone mineral density in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Car Med 2007;175:951-7. 5. Kelly A, Schall JI, Stallings VA, et al. Deficits in bone mineral contents in children and adolescents with cystic fibrosis are related to height deficits. J Clin Densitom 2008;11:581-9. 6. Buntain HM, Schluter PJ, Bell SC, et al. Controlled longitudinal study of bone mass accrual in children and adolescents with cystic fibrosis. Thorax 2006;61:146-54. 7. Bhudhikanok GS, Wang MC, Marcus R, et al. Bone acquisition and loss in children and adults with cystic fibrosis: a longitudinal study. J Pediatr 1998;133:18-27. 8. Sermet-Gaudelus I, Nove-Josserand R, Loeille GA, et al. Recommandations pour la prise en charge de la déminéralisation osseuse dans la mucoviscidose. Arch Pédiatr 2008;15:301-12. 9. Stephenson A, Brotherwood M, Robert R, et al. Cholecalciferol significantly increases 25-dihydroxyvitaminD concentrations in adults with cystic fibrosis. Am J Clin Nutr 2007;85:1307-11. 10. Conway SP, Wolfe SP, Brownlee KG, et al. Vitamin K status among children with cystic fibrosis and its relationship to bone mineral density and bone turnover. Pediatrics 2005;115:1325-31. 11. Haston CK, Li W, Li A, et al. Persistent osteopenia in adult cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-deficient mice. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:309-15.
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Mots clés : Mucoviscidose, Minéralisation osseuse, Vitamine D, Biphosphonates
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de Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 3 Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker–Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 4 Service de pédiatrie, hôpital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France 2 Service
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’augmentation de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose entraîne l’apparition de complications peu décrites jusqu’alors. La déminéralisation osseuse est désormais reconnue comme une caractéristique de la maladie et ses complications sont devenues un véritable problème dans la prise en charge des patients.
1. Épidémiologie Reconnu dès les années 1980, le déficit minéral osseux est bien décrit chez l’adulte atteint de mucoviscidose [1]. L’ensemble des études publiées porte sur une cohorte de plus de 1000 patients. D’après ces études, l’ostéopénie concerne jusqu’à 85 % des patients et l’ostéoporose entre 13 et 57 %. Ce déficit est accentué chez les patients les plus sévères. Ceux-ci peuvent présenter des fractures pathologiques du col du fémur et des tassements vertébraux. Dans la population pédiatrique, les résultats sont plus hétérogènes. Plusieurs études montrent que le déficit de minéralisation osseuse est présent dès l’enfance, avec un Z-score au niveau du rachis variant entre -1 et -1,8, et au niveau du fémur, entre -0,7 et -1,9 [2-4]. L’ostéopénie concerne 33 à 47% des enfants et l’ostéoporose 20 à 28 % d’entre eux. Ce déficit reste discuté chez les enfants prépubères. En effet, alors que certaines études rapportent des densités minérales osseuses normales dans cette population [5,6], ce déficit peut être présent chez des sujets en bon état nutritionnel [2]. Il est toutefois moins important chez les patients peu symptomatiques.
Membres du groupe de travail Minéralisation osseuse et mucoviscidose de la fédération des Centres de Ressource et de Compétence en Mucoviscidose : Laurence Bassinet, Mireille Castanet, Catherine Cormier, Bernard Cortet, Martine Cohen-Solal, Gwenaelle Dacremont, Christianne de Boeck, Isabelle Durieu, Dominique Eladari, Janine Fritsch, Michèle Garabédian, Jean Louis Ginies, Marcel Guillot, Dominique Grenet, Frédéric Huet, Muriel Laurans, Bernard LeLuyer, Guy-André Loeille, Eric Mallet, Claude Merlet, Virginie Montagne, Pierre Moulin, Raphaelle Nove-Josserand, Jean Pierre Salles, Stéphanie Perez-Martin, Gabrielle Plannelles, Philippe Reix, Jean Charles Ruiz, Isabelle Sermet-Gaudelus, Jean Claude Souberbielle, Valérie Triolo, Carine Wouters. * Auteur correspondant. e-mail : [email protected]
616 © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2009;16:616-618
Des études longitudinales suggèrent que le déficit de minéralisation osseuse s’installe très précocement dès l’âge de 5 ans même chez des enfants porteurs d’une forme modérée avec une perte d’environ une déviation standard tous les 6 à 8 ans. L’intensité du déficit minéral osseux s’accroît pendant l’adolescence en raison d’un pic d’acquisition de la masse osseuse insuffisant [7]. À l’âge adulte, le déficit s’accentue et les patients perdent environ chaque année 2% de masse osseuse au col fémoral et 0,7 % au rachis [1]. L’ensemble de ces données suggère qu’il existe une maladie osseuse chez les sujets atteints de mucoviscidose qui se majore probablement aux alentours de la puberté et va ensuite croître avec l’âge de l’individu en fonction de multiples facteurs de risque.
2. Mécanismes Les études d’anatomopathologie retrouvent une ostéopénie spongieuse et corticale résultant d’un double mécanisme [8]. Il existe en effet d’une part un ralentissement significatif de la vitesse d’ostéoformation au niveau des unités de remodelage avec un taux d’apposition minérale osseuse et un périmètre de minéralisation osseuse significativement diminués. D’autre part, les patients les plus sévères présentent également une augmentation des surfaces de résorption avec excès du nombre des ostéoclastes. Aussi, le déficit de minéralisation osseuse est lié à la fois au découplage du remodelage osseux avec adynamie ostéoblastique et dans certains cas, à l’augmentation de la résorption osseuse. Ces anomalies histologiques ont été confirmées par des études biologiques montrant, en période d’exacerbation infectieuse, des taux élevées des marqueurs de résorption alors que les marqueurs de formation sont diminués.
3. Les facteurs de risque de cette déminéralisation osseuse sont multiples [1,8] 3.1. La dénutrition Les patients dénutris sont significativement plus déminéralisés que les patients ayant un état nutritionnel normal. Des analyses de composition corporelle suggèrent plus précisément une corrélation entre la densité minérale osseuse et la masse maigre, même chez les sujets de poids normal. Le déficit en acides gras
Minéralisation osseuse et mucoviscidose
serait également associé à une masse osseuse déficitaire basse chez les enfants.
3.2. Le retard pubertaire et l’hypogonadisme Le retard pubertaire, défini par l’absence de caractères sexuels secondaires après l’âge de 13 ans chez la fille et de 15 ans chez le garçon, est fréquent au cours de la mucoviscidose et varie en fonction de l’état nutritionnel et de la sévérité de la maladie. Il est associé à un retard du pic de masse osseuse et possiblement à un pic de masse osseuse insuffisant. Chez l’homme adulte jeune, les taux de testostérone sont significativement plus bas et corrélés à la densité osseuse, ce qui suggère que l’hypogonadisme pourrait jouer un rôle dans le déficit de minéralisation osseuse des adultes.
3.3. L’infection pulmonaire chronique induit le découplage du remodelage osseux L’infection pulmonaire favorise la synthèse en grande quantité de médiateurs de l’inflammation (comme le TNF-α, VEGF, IL-1, IL-6, et IL-11) dans les sécrétions bronchiques et la circulation sanguine, ce qui stimule la prolifération des précurseurs des ostéoclastes et la résorption ostéoclastique. Il a été montré une corrélation entre les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1, IL-6), les marqueurs de résorption (déoxypyridinoline et N télopeptide urinaire) et la densité minérale osseuse, et une relation inverse avec les marqueurs de formation (ostéocalcine). Ces anomalies ont tendance à se normaliser après cure intraveineuse d’antibiotiques. Les corticoïdes, fréquemment prescrits à visée anti-inflammatoire dans la mucoviscidose, par voie inhalée ou orale, en traitements continus ou séquentiels, majorent également la résorption osseuse, ralentissent l’ostéo-formation et compromettent le pic de masse osseux pubertaire. Enfin, le niveau d’activité physique, diminué chez les patients insuffisants respiratoires, est très étroitement corrélé à la densité minérale osseuse (DMO) car il influence l’accrétion calcique et le maintien de la masse osseuse [8].
3.4. Le déficit en vitamines liposolubles D et K Les taux de 25(OH)vitD sont la plupart du temps bas ou à la limite inférieure de la normale chez ces patients, en raison de la maldigestion pancréatique, mais aussi chez les patients les plus sévères, par le biais de la diminution de l’ensoleillement chez des patients sédentaires et du déficit en masse grasse chez les patients dénutris [9]. Le rôle du déficit en vitamine D dans la pathogénie de l’ostéopénie de la mucoviscidose n’est pas clairement élucidé car la plupart des études à large échantillon et comportant une analyse multivariée ne retrouvent pas de corrélation avec la densité osseuse. La vitamine K semble jouer également un rôle dans l’ostéogenèse comme en témoignent les récentes données cliniques [10]. En effet, son déficit induirait un défaut de carboxylation de l’ostéocalcine et donc une diminution des marqueurs de formation osseuse. En revanche, ceci ne semble pas corrélé à une déminéralisation osseuse.
3.5. Existe-t-il un lien direct entre la déminéralisation osseuse des patients et le défaut de CFTR ? La mise en évidence d’un défaut de minéralisation chez les animaux invalidés pour le gène CFTR suggère un rôle de CFTR dans la formation osseuse [11]. De plus, CFTR semble être présente dans
les ostéoblastes et ostéoclastes et son absence pourrait altérer directement ou indirectement l’homéostasie calcique. L’hypothèse d’une relation directe entre l’absence ou la dysfonction de CFTR et l’anomalie du processus de minéralisation osseuse ne peut être définitivement conclue pour l’instant, faute de données fondamentales. En effet, si certains patients présentent une déminéralisation d’emblée en fonction de caractéristiques génétiques encore indéterminées, les conséquences de la maladie (dénutrition, sédentarité, inflammation, carence vitaminique et hormonale) en sont toutefois les principaux facteurs de risque.
4. Recommandations du groupe de travail pour la prévention et la prise en charge de la déminéralisation osseuse des patients atteints de mucoviscidose [8] 4.1. L’évaluation de la minéralisation osseuse L’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) permet d’apprécier le déficit minéral osseux. Cependant, chez l’enfant, il est nécessaire d’ajuster les résultats bruts sur le stade pubertaire et l’âge statural ou encore mieux, sur l’âge osseux. En effet, chez les patients atteints de mucoviscidose, en raison du retard de croissance et de maturation osseuse, la DMO est artificiellement diminuée si elle ne tient pas compte de ce paramètre. Chez l’enfant, l’ostéodensitométrie est recommandée à partir de 8 ans tous les 2 ans si le Z-score est supérieur à -1, tous les ans si le Z-score est inférieur à -1. Le rachis lombaire sera évalué de préférence. Chez l’adulte, l’examen est recommandé tous les 5 ans si le T-score est supérieur à -1, tous les 2 ans s’il est compris entre -1 et -2 ; tous les ans s’il est inférieur à -2. De plus, une radio du rachis sera effectuée en cas de diminution de taille.
4.2. Le bilan biologique « osseux » Il est recommandé d’effectuer chez les patients annuellement un bilan biologique comportant : – un bilan phosphocalcique et vitaminique D. Dans le sang : calcémie corrigée sur l’albumine et phosphorémie à jeun le matin, 25(OH)vit D, et 1,25(OH)2vitD, parathormone (PTH). On visera une concentration sérique de 25(OH)vitD entre 30 et 60 ng/ml (78 à 156 nmol/ml). Dans les urines : calcium, créatinine, sodium en conditions standardisées sur la deuxième miction du matin, à jeun, après élimination des urines de la nuit. Ces dosages permettent de calculer le rapport Ca/Créat urinaire (normalement compris entre 0,1 et 0,5) et de repérer une hypercalciurie induite par une hypernatriurèse. – un dosage des marqueurs osseux. Les marqueurs du remodelage osseux permettent de quantifier l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes. Chez le patient atteint de mucoviscidose, les marqueurs sériques sont préférables aux marqueurs urinaires qui sont exprimés par rapport à la créatininurie, ce qui les rend dépendant de la masse musculaire. Chez l’enfant, les valeurs de référence disponibles ne sont pas satisfaisantes en dehors de l’ostéocalcine et du CTX sérique.
4.3. Traitement 4.3.1. Recommandations hygiénodiététiques Une attention particulière doit être portée au maintien d’un poids idéal pour la taille supérieur à 85 %. Il est donc nécessaire de 617
I. Sermet-Gaudelus et al.
contrôler le niveau d’apport protéique et calorique en fonction des recommandations pour l’âge et la maladie. De plus, une activité physique (en charge à l’extérieur) est recommandée, à raison de 3/4 d’heure 3 fois par semaine au minimum. Le traitement par corticoïdes, y compris inhalé, sera évité si c’est possible. Un retard pubertaire patent (13 ans chez la fille, 15 ans chez le garçon) doit être l’indication d’une hormonothérapie substitutive.
4.3.2. Vitamine D L’ergocalciférol (uvestérol) est recommandé à la posologie de 400600 UI/j chez le nourrisson : 800 à 1200 UI/j et chez l’enfant de plus de 1 an vit D2 ou 50 000 UI 1 fois par mois, ou 100 000 UI de Vitamine D3 tous les trimestres. En cas de taux sérique de 25(OH)vitD bas malgré ce traitement, il est conseillé d’augmenter cette posologie à 2000 unités quotidiennes et en cas d’échec, de donner un traitement de charge à base d’ergocalciférol 1 à 2 fois par semaine pendant 8 semaines à la posologie de 1000-5000 UI chez l’enfant de moins de 5 ans; 500012 000 UI chez l’enfant de plus de 5 ans, et chez l’adulte 50 000 UI sont en cours d’évaluation. D’autres approches sont discutées : plus fortes doses ou traitement plus prolongé (50 000 UI/j sur 30 jours), injection IM et surtout administration de composés plus polaires que l’ergocalciférol tels que le calcifediol ou le calcitriol afin de favoriser l’absorption intestinale .
4.3.3. Vitamine K La substitution en vitamine K se justifie d’un point de vue théorique chez les patients atteints de mucoviscidose pour favoriser l’ostéogenèse. Une supplémentation de 0,5 mg/j ou 10 mg/semaine de vitamine K est conseillée de façon préventive. En contexte de déminéralisation, une supplémentation quotidienne de 2 mg/j est conseillée.
4.3.4. Les biphosphonates Dans la mucoviscidose, l’indication des biphosphonates est très discutée compte tenu de l’absence de données histologiques claires d’hyper-résorption. Néanmoins, une étude récente montre qu’il existe en contexte de surinfection pulmonaire, un pourcentage anormalement élevé de précurseurs des ostéoclastes ainsi qu’une augmentation de leur capacité d’activation, ce qui inciterait à utiliser les biphosphonates dans le traitement des déminéralisations osseuses chez les patients [8]. L’expérience dans la mucoviscidose des traitements par inhibiteurs de la résorption osseuse par voie veineuse ou orale est encore limitée. Plusieurs études menées chez l’adulte montrent un gain significatif en comparaison à un groupe contrôle traité par calcium + vitamine D seuls. Cependant, les biphosphonates IV induisent des effets secondaires à type de douleur osseuse ou de syndrome grippal possiblement par libération en excès de TNF-α. Les biphophonates oraux, à type d’étidronate ou alendronate sont également efficaces. Aussi, en pratique, les biphosphonates doivent être réservés aux adultes dont la déminéralisation osseuse est sévère, inférieure à -2,5 DS par rapport aux valeurs attendues, et qui n’a pas été améliorée par une prise en charge nutritionnelle et une supplémentation calcique et vitaminique D, en particulier lorsqu’il existe une pathologie fracturaire et/ou si l’indication d’une transplantation va impliquer une corticothérapie. Chez
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l’enfant, compte tenu des incertitudes de l’effet du traitement au long cours sur le remodelage osseux, les biphosphonates doivent être réservés aux patients présentant une déminéralisation sévère et inscrits sur liste de transplantation.
4.3.5. Agents anaboliques L’hormone de croissance est un agent anabolique favorisant la croissance et l’accroissement de la masse maigre. Les sujets traités par hormone de croissance augmentent également leur quantité minérale osseuse de façon significative et normalisent leur puberté, ce qui en fait un traitement possible dans les cas de déminéralisation osseuse. Les mécanismes évoqués pour expliquer son efficacité sont la diminution du catabolisme protéique, l’optimisation du pic de masse osseuse, et la diminution du taux des cytokines activant les ostéoclastes.
5. Conclusion La déminéralisation osseuse est une des complications majeures altérant la qualité de vie des patients atteints de mucoviscidose. Des études récentes montrent son existence possible même chez les patients présentant une atteinte pulmonaire modérée. Ceci souligne donc la nécessité de la rechercher de façon systématique chez l’enfant atteint de mucoviscidose et de mettre en place une prise en charge préventive le cas échéant.
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