Mise en place d’une cohorte française d’enfants et adolescents présentant des troubles du spectre autistique : cohorte ELENA

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Mise en place d’une cohorte franc¸aise d’enfants et adolescents pre´sentant des troubles du spectre autistique : cohorte ELENA Implementation of a French cohort of children or adolescents with autism spectrum disorders: ELENA cohort A. Baghdadli a,*,b, J. Loubersac a,b, M. Soussana a,b, C. Rattaz a,b, C. Michelon a,b a

Centre ressources autisme, CHRU de Montpellier, 39, avenue Charles-Flahaut, 34295 Montpellier, France b Laboratoire Epsylon, EA 4556, universite´ de Montpellier, 34000 Montpellier, France Rec¸u le 12 fe´vrier 2014 ; accepte´ le 16 juillet 2014 Disponible sur Internet le 23 octobre 2014

Abstract Background. – Multidisciplinary cohort studies of children with autism spectrum disorders (ASD) followed from childhood to adulthood exist abroad but not in France. The objective of the ELENA French cohort is to study the developmental trajectories of children and adolescents with ASD and their risk or protective associated factors. Methods. – This is an open, prospective and multicenter cohort study, including children and adolescents under 16 years of age with ASD recruited from services specialized in the assessment of developmental disorders. The patients will be monitored every 18 months for at least 36 months and during a maximum of 10 years. Clinical, social, environmental, and genetic data, as well as data relating to the parental quality of life will be collected. The primary endpoint will be the adaptive level in three domains of the Vineland II (communication, socialization and daily living skills). The secondary endpoints will be parental quality of life, comorbidities, interventions and severity of ASD. Expected results and perspectives. – The inclusion of 1600 patients over a 10-year period is expected. This cohort should contribute to a better knowledge of the child developing an ASD, taking into account the physical, social and familial environment, the type of interventions and some genetic components. It should also lay the foundations for a national network of professionals working in the field of autism research by offering them a common tool for promoting translational studies. # 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Cohort; Multicenter; Autism; Developmental trajectories

Re´sume´ Position du proble`me. – Des projets pluridisciplinaires de cohortes d’enfants pre´sentant des troubles du spectre autistique (TSA) suivis de l’enfance a` l’aˆge adulte existent a` l’e´tranger mais pas encore en France. La cohorte franc¸aise E´tude Longitudinale chez l’ENfant avec Autisme (ELENA), constitue´e d’enfants et d’adolescents avec TSA, a pour objectif principal d’e´tudier les trajectoires e´volutives de ces patients ainsi que leurs facteurs de risque ou de protection associe´s. Me´thode. – Il s’agit d’une e´tude de cohorte ouverte prospective multicentrique, incluant un maximum d’enfants et d’adolescents, aˆge´s de moins de 16 ans pre´sentant un TSA, recrute´s a` partir de centres spe´cialise´s dans l’e´valuation des troubles du de´veloppement. Les patients seront suivis tous les 18 mois pendant au minimum 36 mois et au maximum 10 ans. Des donne´es cliniques, sociales, environnementales, ge´ne´tiques, ainsi que des donne´es relatives a` la qualite´ de vie familiale seront recueillies. Le crite`re de jugement principal sera le niveau adaptatif dans les 3 domaines de la Vineland II (communication, socialisation et autonomie). Les crite`res de jugement secondaires seront la qualite´ de vie familiale, les comorbidite´s, les prises en charge et la se´ve´rite´ des TSA.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Baghdadli). http://dx.doi.org/10.1016/j.respe.2014.07.002 0398-7620/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

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Re´sultats attendus et perspectives. – L’inclusion de 1600 patients sur 10 ans est attendue. Cette cohorte devrait contribuer a` une meilleure connaissance du de´veloppement de l’enfant avec TSA, en prenant en compte son environnement physique, social et familial, ainsi que le type de prise en charge et certaines composantes ge´ne´tiques. Elle devrait aussi favoriser la structuration d’un re´seau national d’e´quipes de recherche sur l’autisme en leur offrant notamment un outil commun pour conduire des e´tudes translationnelles. # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Cohorte ; Multicentrique ; Autisme ; Trajectoires de´veloppementales

1. Introduction La majeure partie des enqueˆtes e´pide´miologiques conduites en psychiatrie infanto-juve´nile correspondent a` des e´tudes de pre´valence, mais la tendance re´cente est de recourir aux e´tudes de cohortes (prospectives) qui permettent d’observer la survenue d’e´ve´nements de sante´ dans le temps au sein d’une population de´finie. Elles permettent, notamment, d’e´valuer les liens entre des facteurs dits d’exposition (de´mographiques, biologiques, comportementaux, environnementaux, ge´ne´tiques. . .) d’une part et la survenue d’e´ve´nements de sante´ (maladie, marqueur biologique. . .) d’autre part. Cependant, il existe a` ce jour un nombre tre`s limite´ d’e´tudes longitudinales correctement structure´es concernant des sujets atteints de troubles du spectre autistique (TSA) [1–3]. Ces troubles sont caracte´rise´s par des alte´rations dans les interactions sociales et la communication, ainsi que par des inte´reˆts restreints et un comportement re´pe´titif. Le diagnostic peut eˆtre e´tabli a` partir de l’aˆge de 2 ans et repose sur une e´valuation multidisciplinaire qui suit les recommandations pour la pratique professionnelle du diagnostic de l’autisme [4]. Une grande enqueˆte ame´ricaine rapporte un taux de pre´valence de 2 % en 2011–2012 contre un taux de 1,16 % en 2007. Le rapport franc¸ais relatif a` l’e´tat des connaissances [5] met en avant une pre´valence situe´e aux environs de 7 cas sur 1000 (soit 0,7 %), chiffre plus e´leve´ que dans les estimations ante´rieures. Cette augmentation est lie´e a` une meilleure identification des troubles a` un aˆge pre´coce et a` l’utilisation d’outils diagnostiques e´largissant le cadre strict de l’autisme typique au cadre plus large des troubles du spectre autistique. Ainsi, l’expression et la se´ve´rite´ de l’autisme sont tre`s diffe´rentes d’un sujet a` l’autre et donnent lieu a` des tableaux cliniques tre`s variables. C’est pour cette raison que l’on parle de troubles du « spectre » de l’autisme. Ce spectre inclut e´galement des e´volutions tre`s variables qui ne sont pas encore bien de´crites dans la litte´rature actuelle. Ainsi, seules des e´tudes longitudinales permettent de de´crire des trajectoires de TSA de manie`re pre´cise et de repe´rer des facteurs de risque ou de protection des personnes pre´sentant des TSA. Parmi les rares e´tudes longitudinales existantes, on retrouve principalement la cohorte norve´gienne Autism Birth Cohort (ABC) [6], compose´e de 234 enfants atteints de TSA, dont l’objectif est de les suivre jusqu’a` l’aˆge adulte. Les sujets inclus dans cette e´tude proviennent d’une cohorte de 108 500 enfants, ne´s entre 1999 et 2007, et sont suivis depuis la pe´riode pre´natale (cohorte MoBA). Le diagnostic de TSA a e´te´ e´tabli entre 36 et 42 mois a` l’aide d’instruments diagnostiques standardise´s

comme l’Autism Diagnostic Interview Revised (ADI-R, [7]) et l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS, [8]). Cette e´tude a pour objectif d’e´valuer l’e´volution des interactions entre des donne´es ge´ne´tiques et environnementales. Elle met l’accent sur les facteurs de risque obste´tricaux et postnataux. Une e´tude longitudinale sue´doise [9] compare, sur une pe´riode de 5 ans, deux sous-populations issues d’une cohorte de 140 adolescents et adultes pre´sentant des TSA : un groupe avec un diagnostic de syndrome d’Asperger et un groupe de sujets avec autisme (ayant un diagnostic d’autisme, autisme atypique ou troubles de´sinte´gratifs sur la base des crite`res DSM III [10]). Les sujets sont uniquement de sexe masculin et aˆge´s de plus de 16 ans. Les analyses portent sur le type d’e´volution a` travers diffe´rentes variables (fonctionnement socio-adaptatif, niveau intellectuel. . .). Cette e´tude est limite´e par l’e´tendue de l’aˆge de la population (de 16 a` 38 ans) et la forte he´te´roge´ne´ite´ du niveau intellectuel des patients. La cohorte E´pide´miologie des Troubles Envahissants du De´veloppement (EpiTED) [11] est la seule e´tude franc¸aise longitudinale mene´e a` long terme. Il s’agit d’une e´tude prospective et multicentrique, compose´e de 152 sujets suivis sur une pe´riode de 10 ans. Les sujets inclus dans l’e´tude ont moins de 7 ans et ont rec¸u un diagnostic d’autisme infantile ou autisme atypique sur la base des crite`res de la CIM-10 [12]. Cette e´tude a pour objectif de de´crire les trajectoires de´veloppementales de patients pre´sentant des TSA de l’enfance a` l’aˆge adulte sur le plan des cognitions, des comportements adaptatifs, du langage et de la symptomatologie. Elle vise e´galement a` identifier les facteurs pronostiques associe´s a` ces trajectoires. Malheureusement, l’effectif et le diagnostic (80 % d’autisme infantile) sont un frein aux e´tudes translationnelles. Ainsi, la revue de la litte´rature confirme la rarete´ du suivi de personnes pre´sentant des TSA. Il est pourtant essentiel de mettre en place ce type de cohorte si l’on veut connaıˆtre de fac¸on plus pre´cise les caracte´ristiques de ces patients, leur e´volution et leurs facteurs pronostiques. E´tant donne´ le caracte`re complexe et polyfactoriel des TSA, les recherches doivent s’appuyer sur une approche pluridisciplinaire et mettre en re´seau des cliniciens et des chercheurs expe´rimente´s. Par ailleurs, le 3e plan autisme (avril 2013) pre´conise la poursuite de la recherche, notamment par la mise en place d’une cohorte nationale permettant d’e´tudier l’e´volution des personnes avec autisme (trajectoires, parcours de vie). Ce plan devrait eˆtre l’occasion de favoriser la structuration de la communaute´ scientifique, graˆce a` un centrage de la recherche autour des cohortes, qui reposera sur le rapprochement des structures de recherche identifie´es et la pe´rennisation des cohortes existantes.

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Dans ce contexte, nous proposons la mise en place d’une cohorte franc¸aise ouverte longitudinale et multicentrique d’une large population d’enfants et d’adolescents avec un diagnostic de TSA regroupant toutes les formes cliniques suivie sur une longue dure´e. L’objectif principal de la cohorte E´tude Longitudinale chez l’ENfant avec Autisme (ELENA) est d’identifier les trajectoires e´volutives au sein d’une cohorte pe´diatrique « TSA » et d’analyser les facteurs pronostiques de ces e´volutions. Les objectifs secondaires sont de mesurer l’impact de la maladie sur la qualite´ de vie familiale, d’e´tudier l’e´volution des comorbidite´s associe´es et de promouvoir les e´tudes translationnelles par la mise a` disposition d’une base de donne´es « fiables » sur les TSA. 2. Me´thode et proce´dures 2.1. Population Les sujets e´ligibles sont les enfants et adolescents remplissant les crite`res suivants : aˆge´s de 2 ans (aˆge en dessous duquel un diagnostic n’est pas fiable ; cf. HAS-2005 [4]) a` 16 ans ; ayant fait l’objet d’une e´valuation multidisciplinaire e´tablissant un diagnostic de TSA (F84-*) selon les crite`res de la CIM 10 et se basant sur l’Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) ; dont les parents ou repre´sentants le´gaux ont donne´ leur accord de participation. Cette e´valuation doit obligatoirement inclure le recueil de la « Vineland » (e´chelle mesurant les comportements adaptatifs), de l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) et un test psychome´trique adapte´. Le recrutement est a` ce stade de´ja` re´alise´ dans 7 centres ´ specialise´s dans l’e´valuation des TSA et qui ont des pratiques diagnostiques homoge`nes. Tous ces centres ont un haut niveau d’expertise dans le domaine du diagnostic et du suivi des personnes atteintes de TSA. 2.2. Plan expe´rimental Il s’agit d’une e´tude de cohorte ouverte, prospective et multicentrique. Le but est d’inclure un maximum de patients ayant rec¸u un diagnostic de TSA (dans des centres spe´cialise´s dans l’e´valuation diagnostique des troubles du de´veloppement ou des TSA) sur une pe´riode de 10 ans, l’effectif attendu e´tant de 1600 patients. On espe`re e´liminer le biais de recrutement pouvant eˆtre induit par certains facteurs de risque et par l’exclusion de patients conside´re´s comme les plus fragiles, pre´sentant les troubles autistiques les plus se´ve`res ou a` l’inverse, par la se´lection de patients avec peu de troubles. 2.3. Sche´ma de suivi Les patients sont inclus par le me´decin re´fe´rent lors de la consultation (V0) qui suit une e´valuation pluridisciplinaire au cours de laquelle le patient a rec¸u un diagnostic de TSA. Les patients sont ensuite recontacte´s par te´le´phone 18 mois apre`s (V1), puis 36 mois apre`s l’inclusion pour une nouvelle

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e´valuation comple`te multidisciplinaire (V2), conforme´ment aux recommandations de la HAS [4] (Fig. 1). Apre`s la consultation initiale (V0), et comme dans la prise en charge habituelle, les patients sont oriente´s en ge´ne´tique pour le bilan recommande´ par la HAS [4] ; les donne´es issues de ces bilans sont recueillies. L’inclusion d’un patient dans la cohorte n’induit donc ni modifications du suivi habituel, ni examens supple´mentaires. 2.4. Crite`res d’e´valuation Le crite`re de jugement principal est le niveau adaptatif dans les 3 domaines e´value´s par l’e´chelle de Vineland II (communication, socialisation et autonomie) mesure´s tous les 18 mois (cf. Fig. 1). Le choix de ces crite`res repose sur une e´tude de cohorte (EpiTED), conduite par l’e´quipe coordinatrice [11], qui a montre´ l’existence de courbes distinctes de de´veloppement au cours du temps pour les compe´tences sociales et communicatives dans un e´chantillon de 152 participants suivis durant 15 ans. Plusieurs crite`res de jugement secondaires seront e´tudie´s : l’impact des troubles autistiques sur la qualite´ de vie des parents d’enfants avec TSA (Parental-Developmental Disorders-Quality of Life [Par-DD-QoL], [13]), les malformations conge´nitales et les ante´ce´dents pe´rinatals (questionnaire me´dical adapte´ du medical report du National Institute of Mental Health, NIMH-USA), l’e´volution des comorbidite´s de l’enfance a` l’adolescence comme les troubles du comportement (Aberrant Behavior Checklist [ABC], [14] ; Child Behavior Checklist [CBCL], [15]), l’anxie´te´ (Revised Children Manifest Anxiety Social [RCMAS-II], [16]), l’hyperactivite´ (e´chelle de Conners, [17]) et la se´ve´rite´ des troubles autistiques (Social Responsiveness Social [SRS-2], [18]). La validation de cette dernie`re e´chelle fera l’objet d’une e´tude annexe. 2.5. Circuit des donne´es Les donne´es sont saisies dans 3 fichiers distincts, l’un administratif (nominatif), l’autre me´dical et le dernier contenant les auto-questionnaires parentaux. « Le fichier administratif » est re´alise´ sous Access et permet de recontacter les familles a` chaque temps de suivi. Cette base contient le nom, le pre´nom, la date de naissance du patient ainsi que ses coordonne´es comple`tes (adresse postale, mail et nume´ro de te´le´phone) et l’identifiant unique (cle´) qui permet le lien avec les 2 autres fichiers. Ce fichier est prote´ge´ par un mot de passe. « Le fichier me´dical » (ou la base recherche) contient toutes les donne´es cliniques et ge´ne´tiques recueillies. Il est re´alise´ graˆce au logiciel Clinsigth qui permet la saisie des donne´es en ligne directement par les investigateurs de chaque centre, de fac¸on se´curise´e graˆce a` un login et un mot de passe individuels. Il permet e´galement le controˆle de cohe´rence des donne´es en temps re´el. Ce logiciel respecte les recommandations de la FDA concernant les syste`mes informatise´s pour la gestion des essais cliniques. « Le fichier auto-questionnaires parentaux » contient les donne´es environnementales et sociode´mographiques du patient et de sa famille. Les auto-questionnaires parentaux

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300 Patient Evaluation multidisciplinaire Diagnostic TSA

Inclusion V0

Note Information+accord oral

Annonce du diagnostic et proposition participation projet de recherche

Investigateurs

36 mois

18 mois

Entrée

Recueil intermédiaire V1

Dossier Médical Vineland II ADOS,ADI-r, CIM10/DSMV Tests psychométriques Profil sensoriel Bilan orthophonique Bilan psychomoteur

Appel téléphonique Vineland II

Auto-questionnaires Données Enfant: Mesure du déficit dans les interactions sociales Antécédents Médicaux Recueil interventions/ social Echelle anxiété Echelle comportements aberrants Inventaire des troubles psychiatriques QdV* de l’enfant Echelle Hyperactivité

Auto-questionnaires Données Enfant: Mesure du déficit dans les interactions sociales

Fin V0 +10ans

Evaluation 2 V2 Evaluation site Vineland II ADOS CIM10/DSMV

Tests psychométriques Profil sensoriel Bilan orthophonique Bilan psychomoteur

Questionnaire de Suivi Médical et des Interventions

Données Parents Echelle Dépression Echelle Coping Indice Stress Parental QdV familiale

Auto-questionnaires Données Enfant: Mesure du déficit dans les interactions sociales Antécédents Médicaux Recueil interventions/ social Echelle anxiété Echelle comportements aberrants Inventaire des troubles psychiatriques QdV de l’enfant Echelle Hyperactivité Données Parents Echelle Dépression Echelle Coping Indice de Stress Parental QdV familiale

*QdV: Qualité de Vie

Fig. 1. Sche´ma de suivi et instruments de mesure.

seront saisis directement par les parents via Internet et pourront acce´der a` leur espace « utilisateur » a` l’aide d’un login et mot de passe fournis par l’e´quipe coordinatrice.

2.6. Organisation de la cohorte L’organisation de la cohorte repose sur les structures suivantes : un centre coordonnateur, un comite´ de pilotage et un conseil scientifique. Le centre coordonnateur est situe´ a` Montpellier, CRA– CHRU. Il est charge´ du contact avec les investigateurs, de la mise en place et du bon de´roulement de l’e´tude dans chaque centre investigateur, de la gestion des donne´es et de leur analyse. Le centre coordinateur est en outre charge´ des taˆches administratives (de´claration a` la Commission nationale de l’informatique et des liberte´s, etc.), de la valorisation des donne´es, de la communication externe avec les professionnels, les chercheurs et les familles, au travers notamment de bulletins d’information de´taillant l’avancement de la cohorte et d’un site web. Le comite´ de pilotage est l’instance dirigeante du projet. Il n’intervient pas au quotidien mais prend les grandes de´cisions et a la charge d’ente´riner les choix majeurs. Il est compose´ du coordonnateur et des responsables de chaque centre associe´.

Le comite´ scientifique est compose´ d’experts internationaux ´ (methodologistes et experts dans le domaine des TSA), ainsi que de parents de personnes avec autisme. Le comite´ aide a` prendre les de´cisions en matie`re de choix scientifiques, notamment sur le contenu du projet. Ce comite´ sera aussi consulte´ pour se´lectionner les projets ancillaires qui vont se de´velopper autour de la cohorte. De plus, une charte a e´te´ e´labore´e afin de contractualiser l’engagement individuel et collectif des e´quipes associe´es. Les signataires s’engagent a` œuvrer, a` partager, a` discuter de leur travail et de leurs connaissances afin d’accroıˆtre la visibilite´ des actions mene´es dans le cadre du projet de recherche ELENA. Cette charte doit : (1) re´guler les e´changes et les conflits potentiels entre les e´quipes, (2) coordonner les activite´s entre les diffe´rentes e´quipes et enfin, (3) proposer des re`gles de fonctionnement et de mise a` disposition des donne´es issues de la cohorte. 2.7. Aspects re´glementaires Cette e´tude est classe´e en soin courant, seuls les accords de la Commission nationale de l’informatique et des liberte´s (CNIL) et du Comite´ de protection des personnes sont ne´cessaires. Re´glementairement, dans ce cadre, un accord verbal des parents est suffisant. Cependant, leur accord e´crit est

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recherche´ (ide´alement le formulaire de consentement doit eˆtre comple´te´ et signe´). Si les parents refusent de participer, le me´decin investigateur note le motif de refus dans le dossier recherche.

la dixie`me anne´e apre`s la date de de´but des inclusions (V0 + 10 ans).

3. Mise en œuvre

Des tests de cohe´rence destine´s a` repe´rer les donne´es manquantes ou aberrantes seront programme´s par le datamanager du centre coordonnateur et re´pe´te´s tous les deux mois. Chaque incohe´rence identifie´e fera l’objet d’une demande de clarification aupre`s de l’investigateur du site concerne´.

Une e´tude de faisabilite´ (ELENA–E0) a e´te´ mise en place en ` l’heure actuelle, janvier 2012 en Languedoc-Roussillon. A 101 patients ont e´te´ inclus et sont toujours suivis (30 patients ont pu be´ne´ficier du recueil interme´diaire). Au cours de cette e´tude, nous avons de´veloppe´ les outils de recherche (base de donne´es, eCRF, le plan de gestion de donne´es...), les proce´dures et obtenu les autorisations re´glementaires. Actuellement, l’e´tape 1 de la cohorte ELENA est en cours de de´ploiement. Celle-ci consiste a` e´tendre les proce´dures standardise´es teste´es lors de la constitution de la cohorte pilote re´gionale ELENA–E0 a` 6 centres associe´s en France : 3 centres de ressources autisme (CRA : Centre, Nancy et Rhoˆne-Alpes) et 3 unite´s d’e´valuation en ˆIle-de-France (AP– HP La Pitie´-Salpe´trie`re et Necker, et centre hospitalier de Versailles). La premie`re re´union du comite´ de pilotage a eu lieu en aouˆt 2013 au centre de ressources autisme-LanguedocRoussillon. Des re´unions de mise en place sont programme´es pour le 1er trimestre 2014, durant lesquelles les me´decins investigateurs recevront une information de´taille´e rappelant le but de l’e´tude, les crite`res d’inclusion des patients et les proce´dures. Ils pourront aussi assister a` des formations dispense´es par l’e´quipe coordinatrice sur certains des outils utilise´s dans le projet, comme la Vineland II ou le M-ABC, afin de permettre une homoge´ne´isation des pratiques au sein des diffe´rents centres. 3.1. Inclusion des patients Apre`s s’eˆtre assure´ de l’e´ligibilite´ du patient, le me´decin investigateur proposera a` la famille de participer a` la cohorte (sauf cas particulier). Il lui donnera une information orale et e´crite sur cette e´tude puis lui remettra les questionnaires parentaux (si les parents n’ont pas acce`s a` une connexion internet). Apre`s cette visite d’inclusion (V0), chaque technicien de recherche clinique (TRC) des diffe´rents centres associe´s saisira les donne´es cliniques du patient dans l’e-CRF a` partir de son dossier me´dical et enverra un e-mail a` la famille du patient avec le lien internet leur permettant de saisir en ligne les autoquestionnaires parentaux (le login et le mot de passe leur seront communique´s par courrier). 3.2. Suivi des patients Dix-huit mois apre`s la visite d’inclusion (V0), un psychologue du centre coordonnateur recontactera les parents par te´le´phone afin d’effectuer le recueil de la Vineland II. Puis 18 mois plus tard, le patient sera convoque´ par son centre de suivi afin d’effectuer une e´valuation pluridisciplinaire comple`te et la famille re´pondra a` des questionnaires en ligne. Le suivi continuera sur la base du meˆme sche´ma de´crit ci-dessus jusqu’a`

3.3. Qualite´ des donne´es recueillies

3.4. Plan d’analyse 3.4.1. Analyse des trajectoires e´volutives dans les 3 domaines adaptatifs de la Vineland II Une analyse multivarie´e visera a` identifier les trajectoires e´volutives au sein de la cohorte ELENA pour les participants ayant au moins trois temps de recueil. Pour l’identification de ces trajectoires adaptatives (communication, autonomie et socialisation), nous utiliserons une technique de mode´lisation semi-parame´trique [19–22], adapte´e aux e´tudes longitudinales. Les trajectoires seront examine´es a` l’aide du programme PROC TRAJ [23]. Une distribution normale censure´e sera utilise´e comme la base de l’estimation du mode`le. PROC TRAJ est capable d’inclure les participants qui ne disposent pas de donne´es a` tous les points dans le temps. Le mode`le optimal sera se´lectionne´ sur la base de quatre crite`res : (a) le crite`re Bayesian Information Criterion (BIC) le plus e´leve´ (le crite`re principal), (b) la forme de trajectoire la plus simple avec une estimation du coefficient statistiquement significative dans chaque groupe, (c) la probabilite´ que le mode`le soit la meilleure solution, et (d) une pre´valence minimum de 5 % dans chaque groupe de trajectoire (le groupe comprenant moins de 5 % de l’e´chantillon ne sera pas conside´re´ comme suffisant). Le mode`le optimal ainsi que le nombre de trajectoires de´veloppementales, de´finis a` l’aide de crite`res statistiques, seront soumis a` l’expertise des cliniciens. 3.4.2. Analyse des facteurs de risques des trajectoires e´volutives Des re´gressions logistiques seront re´alise´es afin de mettre en e´vidence l’influence respective de chaque covariable sur les trajectoires identifie´es. Pour cela, les variables associe´es significativement aux trajectoires lors de l’analyse univarie´e ( p < 0,05) seront introduites dans le mode`le. Le mode`le sera re´alise´ a` l’aide d’une proce´dure descendante pas a` pas, base´e sur le test du rapport de vraisemblance (seuils d’entre´e 0,2 et de sortie 0,1). Les odds ratios ajuste´s et leur intervalle de confiance a` 95 % seront calcule´s. Le seuil de signification a e´te´ fixe´ a` 5 % pour tous les tests utilise´s. L’analyse statistique sera re´alise´e avec le logiciel SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, N.C.). 3.5. Re´sultats attendus L’inclusion et le suivi de 1600 enfants aˆge´s de 2 a` 16 ans avec un trouble du spectre autistique (TSA) sur 10 ans semblent un objectif ne´cessaire et raisonnable. Actuellement, dans

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Tableau 1 Descriptif des 101 patients de la cohorte ELENA-E0. Sexe Fe´minin Masculin

% 23,4 76,6

Aˆge en anne´es me´diane (IntQa)

6 (4;8,5)

De´partement domicile 11 : Aude 30 : Gard 34 : He´rault 66 : Pyre´ne´es-Orientales

% 11,5 27,9 45,9 14,7

Diagnostic principal F84.0 : autisme infantile F84.1 : autisme atypique F84.5 : syndrome d’Asperger F84.8 : autres TED F84.9 : TED, sans pre´cision

% 62,1 12,6 16,8 5,3 3,2

Vineland II me´diane (IntQ) Communication (SS) Vie quotidienne (SS) Habilete´s sociales (SS)

66 (57;74) 69 (60;77) 66 (59;72)

ADOS (n = 70) Module 1 (%) Score total communication Module 2 (%) Score total communication Module 3 (%) Score total communication Module 4 (%) Score total communication

et interaction sociale et interaction sociale et interaction sociale et interaction sociale

ADI-R (n = 54) AIRE A : interaction sociale (%) seuil autisme  10 AIRE B : verbal (%) seuil autisme  8 AIRE B : non verbal (%) seuil autisme  7 AIRE C : comportements restreints (%) seuil autisme  3 AIRE D : anomalies du de´veloppement (%) seuil autisme  1

54 16 (13;18) 29 10 (8;14) 14,5 8 (7;11) 2,5 13 (12;14) 92,6 88,9 73,3 88,9

mieux connaıˆtre son parcours de soins et ses trajectoires e´volutives. Il s’agit aussi de favoriser la dynamique de la recherche sur l’autisme en France en fe´de´rant autour de ce projet cliniciens et chercheurs en relation e´troite avec les familles participantes. Une retombe´e possible sera de pouvoir mettre a` disposition de cette « communaute´ » une grande base de donne´es, favorisant ainsi la recherche translationnelle. L’interaction entre recherche clinique et « bonnes pratiques » professionnelles, qui est un des fondements de ce projet, pourrait aussi contribuer a` l’e´volution positive des repre´senta` tions et des pratiques professionnelles dans notre pays. A moyen ou long terme, le but serait non seulement que tous les CRA et leurs unite´s d’e´valuation associe´es participent a` ce projet mais aussi que la cohorte ELENA puisse s’agre´ger a` d’autres cohortes europe´ennes. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Remerciements Cette recherche be´ne´ficie du soutien financier du ministe`re de la Sante´ franc¸ais (ELENA-E1, PHRCN 2013–Nume´ro de projet : 13-0232), de la Caisse nationale de solidarite´ pour l’autonomie (CNSA) (Nume´ro : 03.03.19) et du CHRU de Montpellier (AOI Cohorte) (Nume´ro : 8852). Nous remercions since`rement les familles et leurs enfants qui participent a` ce projet de recherche. Re´fe´rences

100,0

SS : score standard (moyenne = 100; SD  15) ; ADOS : Autism Diagnostic Observation Schedule ; ADI-R : Autism Diagnostic Interview-Revised. a IntQ = (Q25;Q75).

ELENA-E0, 101 inclusions ont eu lieu depuis janvier 2012 uniquement en re´gion Languedoc-Roussillon, site pilote qui de´sormais coordonne l’ensemble de l’e´tude. Un descriptif me´dical de ces inclusions est pre´sente´ dans le Tableau 1. Des re´sultats interme´diaires d’ELENA-E1 (nombre de patients, caracte´ristiques cliniques, sociode´mographiques ainsi que ge´ne´tiques) seront propose´s annuellement lors des re´unions des comite´s de pilotage et scientifiques ainsi qu’a` la communaute´ scientifique via des bulletins dans des revues franc¸aises. De`s qu’un nombre suffisant de patients sera inclus, des analyses exploratoires seront effectue´es et pre´sente´es dans des publications scientifiques et des congre`s. 4. Conclusion Au-dela` des enjeux scientifiques principaux, la cohorte ELENA se veut un outil de sante´ publique permettant de de´crire la population pe´diatrique pre´sentant des TSA en France, de

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