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Mouvements anormaux de l’enfant : classification et aspects génétiques
Archives de pédiatrie 10 (2003) 994–1002 www.elsevier.com/locate/arcped
Mise au point
Mouvements anormaux de l’enfant : classification et aspects génétiques Movement disorders in childhood: classification and genetic update A. Roubertie a,*, F. Rivier a, S. Tuffery-Giraud b, V. Humbertclaude a, M. Claustres b, R. Cheminal a, B. Echenne a b
a Service de neuropédiatrie, hôpital Saint-Éloi, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France Laboratoire de génétique moléculaire, institut universitaire de recherche clinique, 641, avenue du Doyen-Giraud, 34093 Montpellier cedex 5, France
Reçu le 9 avril 2003 ; accepté le 21 juillet 2003
Résumé Les mouvements anormaux ne sont pas exceptionnels chez l’enfant. Les progrès récents de la génétique en permettent une nouvelle approche. En effet, plusieurs loci ont été identifiés dans les dyskinésies paroxystiques, ou dans le syndrome de Gilles de la Tourette. Un gène vient d’être cloné dans le syndrome d’Hallervorden-Spatz et récemment un autre dans la chorée bénigne familiale. Cependant, les plus grandes avancées concernent les syndromes dystoniques, avec de nombreuses localisations génétiques identifiées, et plusieurs gènes connus. Ces progrès de la génétique ont permis de mieux situer la place nosographique de certaines entités, et ils offrent au clinicien de nouveaux outils moléculaires permettant un diagnostic plus pertinent. L’accroissement des connaissances génétiques aboutira à une meilleure compréhension des bases physiopathologiques des mouvements anormaux de l’enfant. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Abnormal movements are not unusual in childhood. Recent genetic progresses provide a new approach of childhood movement disorders. Several loci have been identified in paroxysmal dyskinesia, or in Gilles de la Tourette syndrome. A gene has been cloned in Hallervorden– Spatz syndrome, and a gene has recently been implicated in benign hereditary chorea. Considerable advances concern the genetic of dystonic syndromes: several chromosomal localizations have been identified, and several genes have been cloned. Genetic advances allow nosographic reclassification of some entities and offer new molecular tools for a more appropriate diagnosis. The increasing wealth of genetic knowledge will provide further insight in the understanding of abnormal movement disorders in childhood. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Mouvements anormaux ; Dystonies ; Dyskinésies ; Tics Keywords: Movement disorders, genetics; Dystonia; Dyskinesia; Tic disorders; Child
Tous les types de mouvements anormaux peuvent s’observer chez l’enfant. Pour tenter de prendre en compte leurs multiples aspects, plusieurs classifications ont été proposées [1]. Une classification purement phénoménologique distingue tics, dystonies, chorée, tremblements... Les mouvements anormaux de l’enfant peuvent également être classés selon leurs caractéristiques séméiologiques : âge de début (chez le * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Roubertie). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2003.07.003
nouveau-né, le nourrisson, l’enfant de moins de 7 ans), modalités de survenue (mouvements anormaux paroxystiques ou permanents), modalités évolutives (mouvements anormaux transitoires ou durables), association à d’autres signes neurologiques ou mouvements anormaux isolés. Les mouvements anormaux de l’enfant peuvent également être classés en fonction de leur cause ; lorsqu’il existe une lésion cérébrale, lorsqu’ils s’intègrent dans le cadre d’une maladie neurodégénérative ou lorsqu’ils sont associés à d’autres signes neurologiques, ils sont dits secondaires.
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Les progrès récents de la génétique en permettent une nouvelle approche. En effet, la localisation chromosomique des gènes impliqués dans certains types de mouvements anormaux de l’enfant est maintenant clairement établie, et les gènes responsables de certaines pathologies sont actuellement connus. La nomenclature internationale est présentée sur le Tableau 1. 1. Dystonies de l’enfant Les progrès génétiques les plus importants concernent les dystonies de l’enfant [2]. La dystonie en tant que symptôme est définie comme une contraction musculaire tonique, involontaire, et soutenue, entraînant des mouvements répétitifs et de torsion ou des postures anormales [3]. Les syndromes dystoniques de l’enfant sont très hétérogènes du point de vue clinique et génétique. 1.1. Dystonies dopa-sensibles (Dopa-responsive dystonia, DRD) Les dystonies dopa-sensibles (DRD) représentent moins de 5 % des dystonies de l’enfant, mais constituent un des rares syndromes avec mouvements anormaux de l’enfant pour lequel on dispose d’un traitement efficace. Les dysto-
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nies dopa-sensibles se caractérisent par divers modes de révélation et par un profil de sensibilité à la dopa variable. La variabilité phénotypique est d’une part liée à l’implication de gènes différents (Fig. 1), mais le phénotype varie également en fonction du type de mutation pour un gène donné, s’exprimant par un déficit enzymatique plus ou moins sévère pour une enzyme donnée (tyrosine hydroxylase par exemple) ; enfin, pour un même type de mutation, il peut exister une variabilité intrafamiliale. 1.1.1. Forme classique Le tableau clinique typique est évocateur. Le syndrome dystonique débute durant la première décennie, le plus souvent au niveau d’un membre inférieur. Il s’agit souvent d’une dystonie posturale, occasionnant un varus équin unilatéral ou une marche digitigrade. La généralisation progressive est possible. Les fluctuations diurnes, avec aggravation en fin de journée, sont observées chez 75 % des patients ; des signes parkinsoniens (akinésie, rigidité) apparaissent au cours de l’évolution. Les symptômes dystoniques et parkinsoniens sont améliorés de façon rapide et spectaculaire par de petites doses de L–dopa ; un essai de traitement par L–dopa constitue donc un authentique test thérapeutique qui doit être réalisé chez tout enfant présentant un syndrome dystonique [4].
Tableau 1 Nomenclature des syndromes dystoniques génétiquement définis Symbole DYT1 DYT2 DYT3
DYT4 DYT5
DYT6
DYT7 DYT8 DYT9 DYT10 DYT11 DYT12 DYT13 DYT14
Clinique Début dans l’enfance au niveau d’un membre ; plus fréquent dans la population Juive Ashkénaze Forme familiale de dystonie décrite dans quelques familles de tsiganes espagnols Dystonie de Lubag : atteinte généralisée ou oromandibulaire associée à des signes parkinsoniens, débutant chez les adultes jeunes ; observée chez les individus originaires des Philippines Dystonie avec atteinte laryngée prédominante (décrite dans une seule famille australienne) Dystonie héréditaire progressive avec fluctuations diurnes ; début dans la première décennie Dystonie mixte débutant dans l’enfance ou à l’âge adulte avec atteinte appendiculaire, craniale et dysphonie ; forme décrite dans deux familles d’origine Ménonnite Dystonie focale héréditaire débutant chez l’adulte Choréo-athétose paroxystique non kinésigénique Choréo-athétose épisodique avec spasticité Dystonie paroxystique kinésigénique Dystonie myoclonique sensible à l’alcool ; début dans la première ou deuxième décennie Dystonie avec signes parkinsoniens de début rapide ; début à l’adolescence le plus souvent Dystonie craniocervicale ou brachiale, débutant dans l’enfance ou adulte jeune Dystonie dopa-sensible
Mode de transmission AD, pénétrance incomplète AR
Gène/localisation 9q34, gène codant la Torsin A, délétion de 3 pb ?
Gimenez-Roldan et al., 1988 [51]
Récessif lié à l’X
Xq13.1
Wilhelmsen et al., 1991 [52]
AD
?
Parker, 1985 [53]
AD, pénétrance incomplète
Ichinose et al., 1994 [5]
AD
14q22 ; gène codant la guanosine triphosphate cyclohydroxylase 1 (GCH1) 8p21–q22
AD AD AD AD AD, pénétrance incomplète AD
18p 2q 1p 16 7q21 ; gène codant l’epsilon-sarcoglycan 19q13
Leube et al., 1996 [54] Fink et al., 1996 [30] Auburger et al., 1996 [31] Caraballo et al., 2001 [37] Zimprich et al., 2001 [24]
AD
1p36
Valente et al., 2001[21]
AD
14q13
Grotzsch et al., 2002 [8]
En gras, sont indiqués ceux qui débutent dans l’enfance. Abréviations : DYT, dystonie ; AD, autosomique dominant ; AR, autosomique récessif.
Référence Ozelius et al., 1997 [18]
Almasy et al., 1997 [20]
Kramer et al., 1999 [55]
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Fig. 1. Représentation simplifiée de la cascade métabolique de la voie dopaminergique. GTP, guanosine triphosphate ; H2NP3, dihydronéoptérine triphosphate ; 6–PT, 6-pyrovol-tétrahydrobioptérine ; BH4, tétrahydrobioptérine ; qBH2, quinonoïde dihydrobioptérine.
Dans environ la moitié des cas, cette forme classique de dystonie dopa-sensible, de transmission autosomique dominante, est liée à des mutations du gène codant pour la guanosine triphosphate cyclohydroxylase 1 (GCH1), localisé sur le chromosome 14 (DYT5) [5]. La GCH1 catalyse la première étape de la biosynthèse des tétrahydrobioptérines, cofacteurs de la synthèse de la dopamine (Fig. 1). Une cinquantaine de mutations différentes au sein de ce gène ont été rapportées dans la littérature [6]. La forme autosomique récessive de ce tableau classique de DRD est très rare, elle est liée au gène codant la tyrosine hydroxylase ; cette enzyme catalyse l’étape limitante de la biosynthèse de la dopamine [7]. Enfin récemment, un nouveau locus distinct du gène codant pour la GCH1, responsable d’une DRD autosomique dominante a été localisé sur le chromosome 14 [8]. Chez d’autres patients, ce tableau de dystonie dopasensible autosomique dominant est lié à des mutations du gène codant la protéine Parkin, impliquée dans les formes juvéniles de maladie de Parkinson [9]. 1.1.2. Formes sévères de dystonie dopa-sensible Cette forme se révèle précocement, dès les premiers mois de vie ; le tableau clinique est peu spécifique, il comporte un retard des acquisitions avec hypotonie, hypomimie, accès de mouvements oculaires anormaux ; une rigidité avec hypokinésie s’installe progressivement, avec apparition secondaire des dystonies. La sensibilité à la L–dopa est variable, mais toujours moins spectaculaire que dans la forme classique. Le déficit de diverses enzymes impliquées dans la biosynthèse des mono-amines cérébrales est responsable de ces formes sévères de dystonies dopa-sensibles : la transmission est
autosomique récessive, et il existe une grande hétérogénéité génétique. Des mutations du gène codant pour la tyrosinehydroxylase ont été décrites chez quelques patients ; il existe souvent un tremblement important, un ptosis, un myosis [10,11]. Les formes homozygotes de mutations de la GCH1 donnent un tableau de gravité intermédiaire entre la forme classique et la forme sévère de DRD [12]. Les mutations des autres gènes entraînant un déficit en tétrahydrobioptérines s’accompagnent généralement d’une hyperphénylalaninémie ; un tableau d’encéphalopathie progressive avec crises oculogyres et dyskinésies buccofaciales peut également être lié à des mutations dans le gène de la décarboxylase des acides aminés L–aromatiques (L–aromatic amino-acid decarboxylase, ADCC) [12]. 1.1.3. Formes atypiques À côté des deux premières formes, il existe également des tableaux cliniques beaucoup plus atypiques : dystonie focale ou hypotonie généralisée avec fluctuations diurnes en rapport avec des mutations hétérozygotes du gène GCH1 [13], déficit en tyrosine hydroxylase se révélant par un tableau de paraplégie spastique [14]. 1.2. Dystonies primitives non dopa-sensibles Les dystonies non dopa-sensibles sont dites primitives lorsque aucune cause exogène n’est identifiée (traumatisme, anoxie péri- ou post-natale), lorsqu’il n’y a aucun argument en faveur d’une maladie métabolique ou neurodégénérative ; un tremblement ou des myoclonies sont parfois associés, mais il n’y a pas d’autre signe neurologique (en particulier, il n’y a pas de détérioration mentale). Ces syndromes sont
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beaucoup plus fréquents que les dystonies dopa-sensibles, et leurs bases génétiques commencent à être appréhendées. 1.2.1. Dystonie DYT1 Le gène DYT1 est impliqué dans 35 à 60 % des dystonies primitives de l’enfant, et est beaucoup plus fréquent dans la population Juive Ashkénaze (90 % des dystonies de l’enfant) [15,16]. Les dystonies débutent entre 7 et 9 ans, par une atteinte d’un membre et extension progressive à d’autres parties du corps. L’évolution peut être émaillée de périodes de rémission spontanée ou d’aggravation brutale pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La dystonie devient généralisée dans 70 % des cas débutant dans l’enfance, réalisant alors un tableau sévère avec gêne fonctionnelle majeure et mouvements anormaux continus. La face est généralement épargnée [17]. Le gène DYT1 est localisé en 9q34. Une mutation unique, une délétion de trois paires de bases (GAG) dans la séquence codante du gène a été identifiée en 1997 [18]. La mutation est transmise sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance incomplète (30–40 %) et une expressivité variable. Le gène DYT1 code pour une protéine appelée torsine A, qui fait partie de la superfamille des ATPases AAA+ [18]. La torsine A jouerait un rôle de protéine chaperon impliquée dans le trafic transmembranaire [19]. 1.2.2. Autres dystonies primitives La dystonie DYT1 ne représente qu’une fraction des dystonies primitives de l’enfant ; un âge de début avant 3 ans ou la localisation initiale de la dystonie dans la région crâniofaciale sont des arguments considérés comme peu en faveur d’une dystonie liée à la mutation DYT1 [16]. Hormis ces indices non formels, le tableau clinique des formes non DYT1 est souvent très comparable à celui de la dystonie DYT1, et cliniquement rien ne permet de les distinguer. Chez quelques familles, une localisation génétique a pu être précisée, mais aucun gène n’est identifié. La dystonie DYT6 a été décrite à partir de deux familles ménnonites : cette forme débute dans l’enfance chez certains patients, avec une atteinte appendiculaire, crâniocervicale et laryngée ; le gène DYT6 a été localisé en 8q21 [20]. La dystonie DYT13 a été récemment décrite dans une grande famille italienne (11 patients atteints) [21] ; l’âge de début est variable (de 5 à 40 ans), et le phénotype est caractérisé par une dystonie focale ou segmentaire, débutant au niveau de la région crâniocervicale ou au niveau des membres supérieurs ; l’atteinte reste le plus souvent modérée, cependant une généralisation est rapportée chez deux membres de cette famille. 1.3. Dystonie myoclonique Les dystonies myocloniques sensibles à l’alcool se caractérisent par un âge de début variable, généralement durant la première ou deuxième décennie. Les mouvements dystoniques et les myoclonies atteignent habituellement les membres supérieurs, le cou, le tronc, alors que les membres inférieurs sont le plus souvent respectés. Le profil évolutif est
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variable, des cas de rémission spontanée ont été décrits, alors que d’autres patients sont très gênés, notamment par les myoclonies, sans efficacité des traitements médicaux. Les dystonies myocloniques sensibles à l’alcool sont très hétérogènes du point de vue génétique. Les mutations du gène codant pour l’epsilon-sarcoglycan (chromosome 7, DYT11) rendent compte d’environ 30 % des dystonies myocloniques, et représentent 60 % des cas si l’on considère uniquement les formes familiales [22]. La transmission est autosomique dominante, avec une expressivité variable et un phénomène d’empreinte parentale (la pénétrance est de 10 % lorsque l’allèle muté est transmis par le père, contre 90 % lorsqu’il est transmis par la mère) [23]. Les autres membres de la famille des sarcoglycans (a, b, v et d) sont impliqués dans les dystrophies musculaires des ceintures autosomiques récessives. Les mutations du gène codant l’e-sarcoglycan sont responsables d’une perte de fonction du gène, mais cette fonction est inconnue [24]. Récemment un autre locus a été identifié sur le chromosome 18 [25]. Dans une famille, une mutation du gène codant un récepteur dopaminergique, localisé sur le chromosome 11, a été mise en évidence [26]. Néanmoins, la responsabilité de cette mutation dans le phénotype observé est remise en question par l’identification récente d’un mutation du gène e-sarcoglycan dans cette même famille [27]. La dystonie DYT1 peut parfois être associée à une composante myoclonique. Enfin, une dystonie myoclonique a été décrite chez un patient porteur d’une mutation hétérozygote du gène codant la GCH1 (dystonie dopa-sensible) [28]. 2. Dyskinésies paroxystiques Les dyskinésies paroxystiques se caractérisent par des accès intermittents de mouvements anormaux de sémiologie variée (dystonies, choréo-athétose). Les dyskinésies paroxystiques sont rares et représentent un groupe hétérogène de conditions dont les bases génétiques sont encore mal connues. 2.1. Dyskinésies paroxystiques non kinésigéniques Elles se caractérisent par des accès pluriquotidiens de dystonie ou de choréo-athétose de durée variable, allant de quelques minutes à plusieurs heures ; les épisodes surviennent spontanément, mais peuvent être favorisés par le stress, le café, la fatigue. Les premiers épisodes peuvent être précoces durant la première année de vie, ou au contraire survenir à l’âge adulte [29]. La majorité des cas sont familiaux, transmis selon un mode autosomique dominant. Un locus (DYT8) est identifié sur le chromosome 2 [30]. 2.2. Choréo-athétose paroxystique avec spasticité Les épisodes de mouvements anormaux sont très semblables aux dyskinésies paroxystiques non kinésigéniques ; une paraplégie spastique progressive s’installe. La transmission
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est autosomique dominante, un locus (DYT9) sur le chromosome 1 a été identifié dans une famille [31] ; plusieurs gènes codant des canaux potassiques sont situés dans ce locus. 2.3. Dyskinésies paroxystiques induites par l’exercice Il s’agit d’une forme très rare de dyskinésie paroxystique qui se caractérise par des accès dystoniques déclenchés par l’exercice prolongé ; les épisodes durent de quelques minutes à plusieurs heures. L’association à une déficience mentale avec épilepsie, ou à des migraines a été rapportée dans deux familles [32,33]. Aucun locus n’est identifié. Dans une famille présentant des dyskinésies paroxystiques associées à une crampe de l’écrivain et à une épilepsie à pointes rolandiques de transmission récessive, une liaison a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16 [34]. 2.4. Dyskinésies paroxystiques kinésigéniques (DPK) Elles se caractérisent par des accès de dystonie ou de choréo-athétose de brève durée (quelques secondes à quelques minutes), déclenchés par un mouvement brutal. Les épisodes débutent entre 6 et 16 ans, et peuvent être très fréquents (parfois 100 épisodes par jour). Ces manifestations répondent assez bien aux anti-épileptiques [29]. Les DPK sont transmises selon un mode autosomique dominant et une liaison a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16. En fait, plusieurs loci distincts au sein de cette même région du chromosome 16 ont été identifiés par différentes équipes, et d’autres gènes de localisation chromosomique différente sont probablement impliqués [35]. Certaines familles se caractérisent par l’association de convulsions infantiles bénignes (CIFB) avant l’âge de 1 an puis de dyskinésies paroxystiques kinésigéniques dans l’enfance ; le locus de cette forme particulière (ICCA, infantile convulsion with paroxysmal choreoathetosis) est également situé dans la région péricentromérique du chromosome 16 [36]. Cette région est également impliquée dans les convulsions infantiles familiales bénignes sans dyskinésies paroxystiques [37]. Récemment, l’association de DPK à des crises épileptiques généralisées survenant à l’âge adulte a été rapportée dans une famille espagnole ; une liaison génétique a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16 [38]. Cette région péricentromérique du chromosome 16 est donc impliquée dans diverses maladies qui partagent en commun la survenue de manifestations paroxystiques motrices (DPK, DPK et convulsions infantiles bénignes, convulsions infantiles familiales bénignes sans DPK, DPK et crises généralisées, dyskinésies induites par l’exercice–crampe de l’écrivain–épilepsie à pointes rolandiques). L’existence d’une famille de gènes dupliqués dans cette région a été suggérée par Valente et al. [39] ; l’implication des gènes codant les canaux ioniques, avec une expression variable de leurs sous-unités en fonction du degré de maturation céré-
brale résultant en des manifestations cliniques différentes selon l’âge, est une hypothèse séduisante, mais qui reste à confirmer. En effet, la recherche de mutations d’un certain nombre de gènes codant pour des canaux ioniques, localisés dans cette région du chromosome 16, a permis d’exclure leur responsabilité dans les DPK [40]. 3. Akinésie et rigidité Les tableaux d’akinésie et rigidité sont rares chez l’enfant. En tout premier lieu, ce peut être le mode de révélation d’une forme juvénile de maladie de Huntington. Ce tableau est généralement associé à une détérioration cognitive progressive, à une ataxie, à des crises épileptiques. Il existe parfois des dyskinésies buccofaciales, mais les mouvements anormaux sont généralement au deuxième plan du tableau clinique [41]. La mise en évidence d’une expansion anormale du triplet CAG dans le gène codant la huntingtine confirme le diagnostic. Un syndrome d’Hallervorden-Spatz ou neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer (NBIA1), caractérisé par l’accumulation de fer au niveau des noyaux gris centraux, peut également se révéler par un tableau de rigidité avec akinésie ; l’association à des dystonies est néanmoins fréquente. Il existe des formes sporadiques ou transmises selon un mode autosomique récessif ; l’âge de début est variable. Un gène (PANK2) localisé en 20q a été récemment identifié ; il code pour une protéine appelée pantothénate kinase, impliquée dans la synthèse de coenzyme A. Diverses mutations de ce gène ont été identifiées [42]. Les patients porteurs de mutations de ce gène présentent les premiers symptômes avant l’âge de 6 ans ; la détérioration cognitive est progressive ; l’atteinte rétinienne est rare ; l’imagerie cérébrale de tous ces patients montre le classique œil de tigre (hypersignal au sein d’une zone en hyposignal dans la partie médiane des globus pallidum) [43]. Les formes non liées à ce gène se caractérisent par un âge de début plus tardif, le syndrome pyramidal est plus net, l’atteinte rétinienne est plus fréquente, la progression de la maladie est plus lente. L’imagerie cérébrale montre un hyposignal des pallidum, mais pas d’image en œil de tigre [43]. 4. Tics et syndrome de Gilles de la Tourette Les tics sont des mouvements anormaux intempestifs brusques et rapides résultant de la contraction involontaire d’un ou plusieurs groupes musculaires ; ils sont stéréotypés, récurrents, non rythmiques, temporairement contrôlés par la volonté, exacerbés par le stress ou la colère. Ils reproduisent une ébauche de geste pouvant aller jusqu’à sa réalisation complète (tics complexes). Les tics constituent environ un tiers de l’activité d’une consultation spécialisée en mouvement anormal de l’enfant [1]. L’association de tics moteurs à des tics phoniques, poly-
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morphes, durant plus d’une année sans période sans tic de plus de 3 mois, définit le syndrome de Gilles de la Tourette. L’analyse des familles de patients a permis depuis longtemps de suspecter une origine génétique au syndrome de Gilles de la Tourette. Plusieurs loci ont été mis en cause : 11q23, 4q34, 5q35, 17q25 [44]. Un locus sur le chromosome 7 est également suspecté depuis plusieurs années, et son étude a pu être affinée grâce à une famille de patients présentant une translocation chromosomique complexe impliquant les chromosomes 2 et 7. Le criblage du point de cassure chromosomique en 7q35 a en effet permis d’impliquer un gène appelé CASPR2 (contactin-associated protein 2). Ce gène code pour une protéine transmembranaire qui permettrait de stabiliser la distribution des canaux potassiques dans le système nerveux central (Verkerk AJ, communication personnelle). La génétique du syndrome de Gilles de la Tourette apparaît néanmoins complexe, plusieurs gènes sont probablement impliqués, la nature de ces gènes de « susceptibilité » prédisposant à développer la maladie étant encore inconnue. 5. Chorée héréditaire familiale La chorée correspond à des mouvements involontaires irréguliers, rapides, qui s’étendent d’une partie du corps à l’autre. La chorée héréditaire familiale est une pathologie rare, de transmission autosomique dominante, dont l’existence a même été discutée [45]. L’identification récente d’une liaison avec le chromosome 14, puis la mise en évidence de mutations dans un gène codant un facteur de transcription (Thyroid transcription factor-1, TITF-1), confirment bien qu’il s’agit d’une entité à part entière [46]. Les familles de patients pour lesquels la liaison avec le chromosome 14 a été identifiée se caractérisent par un début précoce de la chorée, suivi d’une amélioration à l’adolescence ; il n’y a pas de détérioration mentale. Il existe d’autres formes familiales non liées au chromosome 14, rendant compte d’une hétérogénéité clinique et génétique [47]. 6. Autres mouvements anormaux de l’enfant Bien d’autres types de mouvements anormaux peuvent s’observer chez l’enfant. Rarement, les bases génétiques en sont connues, comme dans l’hyperekplexia, ou maladie des sursauts, dont une forme est liée à des mutations d’un récepteur à la glycine [48]. Dans le géniospasme familial, un locus a été identifié sur le chromosome 9, mais le gène n’est pas connu [49]. Tremblements, myoclonus sont des mouvements anormaux débutant parfois chez l’enfant, et dont la composante familiale est classique : aucun locus n’est identifié. Enfin, certains types de mouvements anormaux transitoires de l’enfant sont âges-spécifiques, ils apparaissent à un âge donné pour disparaître quelques années plus tard ; la description de cas familiaux plaide également en faveur de leur origine génétique, néanmoins, qu’il s’agisse de la déviation tonique du regard vers le haut (benign tonic upward gaze des
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anglo-saxons), du spasmus nutans, ou des dystonies transitoires du nourrisson, aucun locus n’est connu à ce jour. 7. Conséquences pratiques des progrès génétiques Ainsi, ces dernières années, un grand pas a été réalisé dans la génétique des mouvements anormaux. Cependant, cette approche génétique souligne encore la complexité de ces troubles chez l’enfant. 7.1. De la génétique à la clinique : hétérogénéité et variabilité Tout d’abord, il n’y a pas de concordance entre les classifications cliniques classiques et les données de la génétique. Au contraire, des arguments génétiques viennent confirmer l’hétérogénéité clinique des mouvements anormaux de l’enfant ; on peut citer en exemple les mutations du gène codant la CGH1, qui peuvent se manifester par un tableau de dystonie dopa-sensible avec fluctuations diurnes (forme classique), par une dystonie focale, par une dystonie myoclonique, ou par une hypotonie généralisée. Par ailleurs, il existe également une grande hétérogénéité génétique ; ainsi, la mutation G946 del GAG du gène DYT1 représente moins de 60 % des dystonies primitives de l’enfant ; d’autres gènes sont vraisemblablement impliqués, mais ne sont pas encore connus. Le syndrome d’HallervordenSpatz est également hétérogène du point de vue génétique, les mutations du gène codant pour la panthothénate-kinase ne concernant qu’une partie des patients atteints d’un syndrome NBIA1. Enfin, les mouvements anormaux de l’enfant se caractérisent par une grande variabilité phénotypique intrafamiliale, qui a pu être formellement confirmée par les données de la génétique. On peut citer en exemple les familles porteuses de mutations du gène codant la CGH1 ; certains individus présentent une forme classique de dystonie dopa-sensible, alors que d’autres apparentés porteurs de la même mutation du gène CGH1 présentent un phénotype différent, comme un syndrome parkinsonien apparu durant la sixième décennie [7]. L’examen des apparentés et la réalisation d’un arbre généalogique précis sont donc utiles, et permettront parfois de détecter des formes familiales là où des cas sporadiques étaient évoqués. Cependant, si les données de la génétique ont permis de relier à une même mutation des tableaux cliniques divers présentés par des individus apparentés, les bases moléculaires sur lesquelles repose ce phénomène sont parfaitement inconnues, et cette variabilité intrafamiliale est impossible à anticiper. 7.2. De la génétique à la physiopathologie Théoriquement et schématiquement, on peut attendre de l’identification du ou des gènes impliqués dans une maladie une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, qui pourra conduire au développement de théra-
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peutiques plus spécifiques, ayant un impact pratique direct sur la qualité des soins prodigués aux malades. En ce qui concerne les dystonies améliorées par la dopathérapie, les données de la génétique ont confirmé l’implication de la voie dopaminergique (suspectée par les études biochimiques) en précisant le niveau du blocage au sein de la cascade métabolique des monomanies cérébrales. L’exemple des dystonies dopa-sensibles est un des rares parmi les mouvements anormaux de l’enfant où une corrélation génétique–physiopathologie puisse être établie à ce jour. En effet, bien qu’un certain nombre de gènes soient identifiés, le rôle de leur produit est mal connu ; dans d’autres cas, la fonction de la protéine est connue, mais les mécanismes reliant ce rôle suspecté à la survenue de troubles du mouvement ne sont pas élucidés. La panthoténate-kinase, impliquée chez certains patients présentant un syndrome de neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer, catalyse une étape clef de la biosynthèse du coenzyme A à partir de la vitamine B5 ; le rôle de cette enzyme dans le phénotype observé est inconnu, et les essais de supplémentation par la vitamine B5 se sont avérés très décevants. Les rôles de la torsine A (dystonie DYT1), de la protéine CASPR2 (Gilles de la Tourette), ou de l’e-sarcoglycan (dystonie myoclonique) sont mal connus également.
8. Conclusion Ainsi, un nombre croissant de gènes et de loci est identifié dans les mouvements anormaux de l’enfant. Les concordances espérées entre classifications cliniques et données génétiques ne sont pas toujours vérifiées ; néanmoins, les données de la génétique ont permis de redéfinir certains cadres nosographiques, ou de resituer certaines maladies rares. La connaissance des progrès récents de la génétique est importante pour le clinicien, car de nouveaux outils pour un diagnostic plus pertinent sont parfois disponibles. De très nombreux gènes restent vraisemblablement à identifier, l’analyse sémiologique minutieuse des patients et la constitution de groupes homogènes de malades étant le prérequis nécessaire à cette collaboration clinicien–généticien. La réalisation d’une enquête familiale exhaustive est indispensable pour identifier les cas familiaux, pour établir des corrélations génotype–phénotype, pour mieux connaître l’effet des mutations mais également pour aider à la localisation de nouveaux gènes. Ces progrès de la génétique permettront une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les mouvements anormaux de l’enfant, dont on peut espérer le développement de thérapeutiques plus spécifiques. Addendum
7.3. De la génétique au diagnostic En pratique, deux examens génétiques sont facilement disponibles : la recherche de la délétion GAG dans la dystonie DYT1, et l’étude de l’expansion de triplets pour le diagnostic de maladie de Huntington. Si la recherche en biologie moléculaire d’une chorée de Huntington est une situation relativement rare en pédiatrie, l’étude de la mutation DYT1 doit concerner tous les enfants présentant un syndrome dystonique sans cause évidente [50]. Les autres gènes ou loci précédemment évoqués ne sont pas étudiés en pratique courante ; certains de ces gènes ou loci sont analysés dans de rares laboratoires, dans le cadre de protocoles de recherche, accessibles à partir des centres hyperspécialisés (PANK2, e-sarcoglycan, Parkin, CGH1). Dans un certain nombre de syndromes avec troubles du mouvement de l’enfant, il existe un marqueur biochimique ou d’imagerie qui permet de confirmer le diagnostic, sans nécessité d’une étude génétique (profil des neurotransmetteurs du liquide céphalorachidien pour les différents types de dystonies dopa-sensibles, aspect en œil de tigre pour le syndrome de neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer). Ailleurs, le diagnostic reste fondé sur l’expérience du clinicien. Ce diagnostic est aisé dans certains cas (syndrome de Gilles de la Tourette, spasmus nutans, benign tonic upward gaze) ; certaines situations restent problématiques (formes atypiques de NBIA1, différentes formes de chorées familiales), en l’absence de marqueur génétique.
Les résultats concernant le gène codant la protéine associée à la contactine et le syndrome de Gilles de la Tourette ont été publiées après la rédaction de cet article sous la référence : CNTNAP2 is disrupted in a family with Gilles de la Tourette syndrome and obsessive compulsive disorder. Verkerk AJ, Mathews CA, Joosse M, Eussen BH, Heutink P, Oostra BA; Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics. Genomics 2003 ; 82 : 1–9. Références [1]
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Mise au point
Mouvements anormaux de l’enfant : classification et aspects génétiques Movement disorders in childhood: classification and genetic update A. Roubertie a,*, F. Rivier a, S. Tuffery-Giraud b, V. Humbertclaude a, M. Claustres b, R. Cheminal a, B. Echenne a b
a Service de neuropédiatrie, hôpital Saint-Éloi, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France Laboratoire de génétique moléculaire, institut universitaire de recherche clinique, 641, avenue du Doyen-Giraud, 34093 Montpellier cedex 5, France
Reçu le 9 avril 2003 ; accepté le 21 juillet 2003
Résumé Les mouvements anormaux ne sont pas exceptionnels chez l’enfant. Les progrès récents de la génétique en permettent une nouvelle approche. En effet, plusieurs loci ont été identifiés dans les dyskinésies paroxystiques, ou dans le syndrome de Gilles de la Tourette. Un gène vient d’être cloné dans le syndrome d’Hallervorden-Spatz et récemment un autre dans la chorée bénigne familiale. Cependant, les plus grandes avancées concernent les syndromes dystoniques, avec de nombreuses localisations génétiques identifiées, et plusieurs gènes connus. Ces progrès de la génétique ont permis de mieux situer la place nosographique de certaines entités, et ils offrent au clinicien de nouveaux outils moléculaires permettant un diagnostic plus pertinent. L’accroissement des connaissances génétiques aboutira à une meilleure compréhension des bases physiopathologiques des mouvements anormaux de l’enfant. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Abnormal movements are not unusual in childhood. Recent genetic progresses provide a new approach of childhood movement disorders. Several loci have been identified in paroxysmal dyskinesia, or in Gilles de la Tourette syndrome. A gene has been cloned in Hallervorden– Spatz syndrome, and a gene has recently been implicated in benign hereditary chorea. Considerable advances concern the genetic of dystonic syndromes: several chromosomal localizations have been identified, and several genes have been cloned. Genetic advances allow nosographic reclassification of some entities and offer new molecular tools for a more appropriate diagnosis. The increasing wealth of genetic knowledge will provide further insight in the understanding of abnormal movement disorders in childhood. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Mouvements anormaux ; Dystonies ; Dyskinésies ; Tics Keywords: Movement disorders, genetics; Dystonia; Dyskinesia; Tic disorders; Child
Tous les types de mouvements anormaux peuvent s’observer chez l’enfant. Pour tenter de prendre en compte leurs multiples aspects, plusieurs classifications ont été proposées [1]. Une classification purement phénoménologique distingue tics, dystonies, chorée, tremblements... Les mouvements anormaux de l’enfant peuvent également être classés selon leurs caractéristiques séméiologiques : âge de début (chez le * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Roubertie). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.arcped.2003.07.003
nouveau-né, le nourrisson, l’enfant de moins de 7 ans), modalités de survenue (mouvements anormaux paroxystiques ou permanents), modalités évolutives (mouvements anormaux transitoires ou durables), association à d’autres signes neurologiques ou mouvements anormaux isolés. Les mouvements anormaux de l’enfant peuvent également être classés en fonction de leur cause ; lorsqu’il existe une lésion cérébrale, lorsqu’ils s’intègrent dans le cadre d’une maladie neurodégénérative ou lorsqu’ils sont associés à d’autres signes neurologiques, ils sont dits secondaires.
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Les progrès récents de la génétique en permettent une nouvelle approche. En effet, la localisation chromosomique des gènes impliqués dans certains types de mouvements anormaux de l’enfant est maintenant clairement établie, et les gènes responsables de certaines pathologies sont actuellement connus. La nomenclature internationale est présentée sur le Tableau 1. 1. Dystonies de l’enfant Les progrès génétiques les plus importants concernent les dystonies de l’enfant [2]. La dystonie en tant que symptôme est définie comme une contraction musculaire tonique, involontaire, et soutenue, entraînant des mouvements répétitifs et de torsion ou des postures anormales [3]. Les syndromes dystoniques de l’enfant sont très hétérogènes du point de vue clinique et génétique. 1.1. Dystonies dopa-sensibles (Dopa-responsive dystonia, DRD) Les dystonies dopa-sensibles (DRD) représentent moins de 5 % des dystonies de l’enfant, mais constituent un des rares syndromes avec mouvements anormaux de l’enfant pour lequel on dispose d’un traitement efficace. Les dysto-
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nies dopa-sensibles se caractérisent par divers modes de révélation et par un profil de sensibilité à la dopa variable. La variabilité phénotypique est d’une part liée à l’implication de gènes différents (Fig. 1), mais le phénotype varie également en fonction du type de mutation pour un gène donné, s’exprimant par un déficit enzymatique plus ou moins sévère pour une enzyme donnée (tyrosine hydroxylase par exemple) ; enfin, pour un même type de mutation, il peut exister une variabilité intrafamiliale. 1.1.1. Forme classique Le tableau clinique typique est évocateur. Le syndrome dystonique débute durant la première décennie, le plus souvent au niveau d’un membre inférieur. Il s’agit souvent d’une dystonie posturale, occasionnant un varus équin unilatéral ou une marche digitigrade. La généralisation progressive est possible. Les fluctuations diurnes, avec aggravation en fin de journée, sont observées chez 75 % des patients ; des signes parkinsoniens (akinésie, rigidité) apparaissent au cours de l’évolution. Les symptômes dystoniques et parkinsoniens sont améliorés de façon rapide et spectaculaire par de petites doses de L–dopa ; un essai de traitement par L–dopa constitue donc un authentique test thérapeutique qui doit être réalisé chez tout enfant présentant un syndrome dystonique [4].
Tableau 1 Nomenclature des syndromes dystoniques génétiquement définis Symbole DYT1 DYT2 DYT3
DYT4 DYT5
DYT6
DYT7 DYT8 DYT9 DYT10 DYT11 DYT12 DYT13 DYT14
Clinique Début dans l’enfance au niveau d’un membre ; plus fréquent dans la population Juive Ashkénaze Forme familiale de dystonie décrite dans quelques familles de tsiganes espagnols Dystonie de Lubag : atteinte généralisée ou oromandibulaire associée à des signes parkinsoniens, débutant chez les adultes jeunes ; observée chez les individus originaires des Philippines Dystonie avec atteinte laryngée prédominante (décrite dans une seule famille australienne) Dystonie héréditaire progressive avec fluctuations diurnes ; début dans la première décennie Dystonie mixte débutant dans l’enfance ou à l’âge adulte avec atteinte appendiculaire, craniale et dysphonie ; forme décrite dans deux familles d’origine Ménonnite Dystonie focale héréditaire débutant chez l’adulte Choréo-athétose paroxystique non kinésigénique Choréo-athétose épisodique avec spasticité Dystonie paroxystique kinésigénique Dystonie myoclonique sensible à l’alcool ; début dans la première ou deuxième décennie Dystonie avec signes parkinsoniens de début rapide ; début à l’adolescence le plus souvent Dystonie craniocervicale ou brachiale, débutant dans l’enfance ou adulte jeune Dystonie dopa-sensible
Mode de transmission AD, pénétrance incomplète AR
Gène/localisation 9q34, gène codant la Torsin A, délétion de 3 pb ?
Gimenez-Roldan et al., 1988 [51]
Récessif lié à l’X
Xq13.1
Wilhelmsen et al., 1991 [52]
AD
?
Parker, 1985 [53]
AD, pénétrance incomplète
Ichinose et al., 1994 [5]
AD
14q22 ; gène codant la guanosine triphosphate cyclohydroxylase 1 (GCH1) 8p21–q22
AD AD AD AD AD, pénétrance incomplète AD
18p 2q 1p 16 7q21 ; gène codant l’epsilon-sarcoglycan 19q13
Leube et al., 1996 [54] Fink et al., 1996 [30] Auburger et al., 1996 [31] Caraballo et al., 2001 [37] Zimprich et al., 2001 [24]
AD
1p36
Valente et al., 2001[21]
AD
14q13
Grotzsch et al., 2002 [8]
En gras, sont indiqués ceux qui débutent dans l’enfance. Abréviations : DYT, dystonie ; AD, autosomique dominant ; AR, autosomique récessif.
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Kramer et al., 1999 [55]
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Fig. 1. Représentation simplifiée de la cascade métabolique de la voie dopaminergique. GTP, guanosine triphosphate ; H2NP3, dihydronéoptérine triphosphate ; 6–PT, 6-pyrovol-tétrahydrobioptérine ; BH4, tétrahydrobioptérine ; qBH2, quinonoïde dihydrobioptérine.
Dans environ la moitié des cas, cette forme classique de dystonie dopa-sensible, de transmission autosomique dominante, est liée à des mutations du gène codant pour la guanosine triphosphate cyclohydroxylase 1 (GCH1), localisé sur le chromosome 14 (DYT5) [5]. La GCH1 catalyse la première étape de la biosynthèse des tétrahydrobioptérines, cofacteurs de la synthèse de la dopamine (Fig. 1). Une cinquantaine de mutations différentes au sein de ce gène ont été rapportées dans la littérature [6]. La forme autosomique récessive de ce tableau classique de DRD est très rare, elle est liée au gène codant la tyrosine hydroxylase ; cette enzyme catalyse l’étape limitante de la biosynthèse de la dopamine [7]. Enfin récemment, un nouveau locus distinct du gène codant pour la GCH1, responsable d’une DRD autosomique dominante a été localisé sur le chromosome 14 [8]. Chez d’autres patients, ce tableau de dystonie dopasensible autosomique dominant est lié à des mutations du gène codant la protéine Parkin, impliquée dans les formes juvéniles de maladie de Parkinson [9]. 1.1.2. Formes sévères de dystonie dopa-sensible Cette forme se révèle précocement, dès les premiers mois de vie ; le tableau clinique est peu spécifique, il comporte un retard des acquisitions avec hypotonie, hypomimie, accès de mouvements oculaires anormaux ; une rigidité avec hypokinésie s’installe progressivement, avec apparition secondaire des dystonies. La sensibilité à la L–dopa est variable, mais toujours moins spectaculaire que dans la forme classique. Le déficit de diverses enzymes impliquées dans la biosynthèse des mono-amines cérébrales est responsable de ces formes sévères de dystonies dopa-sensibles : la transmission est
autosomique récessive, et il existe une grande hétérogénéité génétique. Des mutations du gène codant pour la tyrosinehydroxylase ont été décrites chez quelques patients ; il existe souvent un tremblement important, un ptosis, un myosis [10,11]. Les formes homozygotes de mutations de la GCH1 donnent un tableau de gravité intermédiaire entre la forme classique et la forme sévère de DRD [12]. Les mutations des autres gènes entraînant un déficit en tétrahydrobioptérines s’accompagnent généralement d’une hyperphénylalaninémie ; un tableau d’encéphalopathie progressive avec crises oculogyres et dyskinésies buccofaciales peut également être lié à des mutations dans le gène de la décarboxylase des acides aminés L–aromatiques (L–aromatic amino-acid decarboxylase, ADCC) [12]. 1.1.3. Formes atypiques À côté des deux premières formes, il existe également des tableaux cliniques beaucoup plus atypiques : dystonie focale ou hypotonie généralisée avec fluctuations diurnes en rapport avec des mutations hétérozygotes du gène GCH1 [13], déficit en tyrosine hydroxylase se révélant par un tableau de paraplégie spastique [14]. 1.2. Dystonies primitives non dopa-sensibles Les dystonies non dopa-sensibles sont dites primitives lorsque aucune cause exogène n’est identifiée (traumatisme, anoxie péri- ou post-natale), lorsqu’il n’y a aucun argument en faveur d’une maladie métabolique ou neurodégénérative ; un tremblement ou des myoclonies sont parfois associés, mais il n’y a pas d’autre signe neurologique (en particulier, il n’y a pas de détérioration mentale). Ces syndromes sont
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beaucoup plus fréquents que les dystonies dopa-sensibles, et leurs bases génétiques commencent à être appréhendées. 1.2.1. Dystonie DYT1 Le gène DYT1 est impliqué dans 35 à 60 % des dystonies primitives de l’enfant, et est beaucoup plus fréquent dans la population Juive Ashkénaze (90 % des dystonies de l’enfant) [15,16]. Les dystonies débutent entre 7 et 9 ans, par une atteinte d’un membre et extension progressive à d’autres parties du corps. L’évolution peut être émaillée de périodes de rémission spontanée ou d’aggravation brutale pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La dystonie devient généralisée dans 70 % des cas débutant dans l’enfance, réalisant alors un tableau sévère avec gêne fonctionnelle majeure et mouvements anormaux continus. La face est généralement épargnée [17]. Le gène DYT1 est localisé en 9q34. Une mutation unique, une délétion de trois paires de bases (GAG) dans la séquence codante du gène a été identifiée en 1997 [18]. La mutation est transmise sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance incomplète (30–40 %) et une expressivité variable. Le gène DYT1 code pour une protéine appelée torsine A, qui fait partie de la superfamille des ATPases AAA+ [18]. La torsine A jouerait un rôle de protéine chaperon impliquée dans le trafic transmembranaire [19]. 1.2.2. Autres dystonies primitives La dystonie DYT1 ne représente qu’une fraction des dystonies primitives de l’enfant ; un âge de début avant 3 ans ou la localisation initiale de la dystonie dans la région crâniofaciale sont des arguments considérés comme peu en faveur d’une dystonie liée à la mutation DYT1 [16]. Hormis ces indices non formels, le tableau clinique des formes non DYT1 est souvent très comparable à celui de la dystonie DYT1, et cliniquement rien ne permet de les distinguer. Chez quelques familles, une localisation génétique a pu être précisée, mais aucun gène n’est identifié. La dystonie DYT6 a été décrite à partir de deux familles ménnonites : cette forme débute dans l’enfance chez certains patients, avec une atteinte appendiculaire, crâniocervicale et laryngée ; le gène DYT6 a été localisé en 8q21 [20]. La dystonie DYT13 a été récemment décrite dans une grande famille italienne (11 patients atteints) [21] ; l’âge de début est variable (de 5 à 40 ans), et le phénotype est caractérisé par une dystonie focale ou segmentaire, débutant au niveau de la région crâniocervicale ou au niveau des membres supérieurs ; l’atteinte reste le plus souvent modérée, cependant une généralisation est rapportée chez deux membres de cette famille. 1.3. Dystonie myoclonique Les dystonies myocloniques sensibles à l’alcool se caractérisent par un âge de début variable, généralement durant la première ou deuxième décennie. Les mouvements dystoniques et les myoclonies atteignent habituellement les membres supérieurs, le cou, le tronc, alors que les membres inférieurs sont le plus souvent respectés. Le profil évolutif est
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variable, des cas de rémission spontanée ont été décrits, alors que d’autres patients sont très gênés, notamment par les myoclonies, sans efficacité des traitements médicaux. Les dystonies myocloniques sensibles à l’alcool sont très hétérogènes du point de vue génétique. Les mutations du gène codant pour l’epsilon-sarcoglycan (chromosome 7, DYT11) rendent compte d’environ 30 % des dystonies myocloniques, et représentent 60 % des cas si l’on considère uniquement les formes familiales [22]. La transmission est autosomique dominante, avec une expressivité variable et un phénomène d’empreinte parentale (la pénétrance est de 10 % lorsque l’allèle muté est transmis par le père, contre 90 % lorsqu’il est transmis par la mère) [23]. Les autres membres de la famille des sarcoglycans (a, b, v et d) sont impliqués dans les dystrophies musculaires des ceintures autosomiques récessives. Les mutations du gène codant l’e-sarcoglycan sont responsables d’une perte de fonction du gène, mais cette fonction est inconnue [24]. Récemment un autre locus a été identifié sur le chromosome 18 [25]. Dans une famille, une mutation du gène codant un récepteur dopaminergique, localisé sur le chromosome 11, a été mise en évidence [26]. Néanmoins, la responsabilité de cette mutation dans le phénotype observé est remise en question par l’identification récente d’un mutation du gène e-sarcoglycan dans cette même famille [27]. La dystonie DYT1 peut parfois être associée à une composante myoclonique. Enfin, une dystonie myoclonique a été décrite chez un patient porteur d’une mutation hétérozygote du gène codant la GCH1 (dystonie dopa-sensible) [28]. 2. Dyskinésies paroxystiques Les dyskinésies paroxystiques se caractérisent par des accès intermittents de mouvements anormaux de sémiologie variée (dystonies, choréo-athétose). Les dyskinésies paroxystiques sont rares et représentent un groupe hétérogène de conditions dont les bases génétiques sont encore mal connues. 2.1. Dyskinésies paroxystiques non kinésigéniques Elles se caractérisent par des accès pluriquotidiens de dystonie ou de choréo-athétose de durée variable, allant de quelques minutes à plusieurs heures ; les épisodes surviennent spontanément, mais peuvent être favorisés par le stress, le café, la fatigue. Les premiers épisodes peuvent être précoces durant la première année de vie, ou au contraire survenir à l’âge adulte [29]. La majorité des cas sont familiaux, transmis selon un mode autosomique dominant. Un locus (DYT8) est identifié sur le chromosome 2 [30]. 2.2. Choréo-athétose paroxystique avec spasticité Les épisodes de mouvements anormaux sont très semblables aux dyskinésies paroxystiques non kinésigéniques ; une paraplégie spastique progressive s’installe. La transmission
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est autosomique dominante, un locus (DYT9) sur le chromosome 1 a été identifié dans une famille [31] ; plusieurs gènes codant des canaux potassiques sont situés dans ce locus. 2.3. Dyskinésies paroxystiques induites par l’exercice Il s’agit d’une forme très rare de dyskinésie paroxystique qui se caractérise par des accès dystoniques déclenchés par l’exercice prolongé ; les épisodes durent de quelques minutes à plusieurs heures. L’association à une déficience mentale avec épilepsie, ou à des migraines a été rapportée dans deux familles [32,33]. Aucun locus n’est identifié. Dans une famille présentant des dyskinésies paroxystiques associées à une crampe de l’écrivain et à une épilepsie à pointes rolandiques de transmission récessive, une liaison a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16 [34]. 2.4. Dyskinésies paroxystiques kinésigéniques (DPK) Elles se caractérisent par des accès de dystonie ou de choréo-athétose de brève durée (quelques secondes à quelques minutes), déclenchés par un mouvement brutal. Les épisodes débutent entre 6 et 16 ans, et peuvent être très fréquents (parfois 100 épisodes par jour). Ces manifestations répondent assez bien aux anti-épileptiques [29]. Les DPK sont transmises selon un mode autosomique dominant et une liaison a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16. En fait, plusieurs loci distincts au sein de cette même région du chromosome 16 ont été identifiés par différentes équipes, et d’autres gènes de localisation chromosomique différente sont probablement impliqués [35]. Certaines familles se caractérisent par l’association de convulsions infantiles bénignes (CIFB) avant l’âge de 1 an puis de dyskinésies paroxystiques kinésigéniques dans l’enfance ; le locus de cette forme particulière (ICCA, infantile convulsion with paroxysmal choreoathetosis) est également situé dans la région péricentromérique du chromosome 16 [36]. Cette région est également impliquée dans les convulsions infantiles familiales bénignes sans dyskinésies paroxystiques [37]. Récemment, l’association de DPK à des crises épileptiques généralisées survenant à l’âge adulte a été rapportée dans une famille espagnole ; une liaison génétique a été mise en évidence avec la région péricentromérique du chromosome 16 [38]. Cette région péricentromérique du chromosome 16 est donc impliquée dans diverses maladies qui partagent en commun la survenue de manifestations paroxystiques motrices (DPK, DPK et convulsions infantiles bénignes, convulsions infantiles familiales bénignes sans DPK, DPK et crises généralisées, dyskinésies induites par l’exercice–crampe de l’écrivain–épilepsie à pointes rolandiques). L’existence d’une famille de gènes dupliqués dans cette région a été suggérée par Valente et al. [39] ; l’implication des gènes codant les canaux ioniques, avec une expression variable de leurs sous-unités en fonction du degré de maturation céré-
brale résultant en des manifestations cliniques différentes selon l’âge, est une hypothèse séduisante, mais qui reste à confirmer. En effet, la recherche de mutations d’un certain nombre de gènes codant pour des canaux ioniques, localisés dans cette région du chromosome 16, a permis d’exclure leur responsabilité dans les DPK [40]. 3. Akinésie et rigidité Les tableaux d’akinésie et rigidité sont rares chez l’enfant. En tout premier lieu, ce peut être le mode de révélation d’une forme juvénile de maladie de Huntington. Ce tableau est généralement associé à une détérioration cognitive progressive, à une ataxie, à des crises épileptiques. Il existe parfois des dyskinésies buccofaciales, mais les mouvements anormaux sont généralement au deuxième plan du tableau clinique [41]. La mise en évidence d’une expansion anormale du triplet CAG dans le gène codant la huntingtine confirme le diagnostic. Un syndrome d’Hallervorden-Spatz ou neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer (NBIA1), caractérisé par l’accumulation de fer au niveau des noyaux gris centraux, peut également se révéler par un tableau de rigidité avec akinésie ; l’association à des dystonies est néanmoins fréquente. Il existe des formes sporadiques ou transmises selon un mode autosomique récessif ; l’âge de début est variable. Un gène (PANK2) localisé en 20q a été récemment identifié ; il code pour une protéine appelée pantothénate kinase, impliquée dans la synthèse de coenzyme A. Diverses mutations de ce gène ont été identifiées [42]. Les patients porteurs de mutations de ce gène présentent les premiers symptômes avant l’âge de 6 ans ; la détérioration cognitive est progressive ; l’atteinte rétinienne est rare ; l’imagerie cérébrale de tous ces patients montre le classique œil de tigre (hypersignal au sein d’une zone en hyposignal dans la partie médiane des globus pallidum) [43]. Les formes non liées à ce gène se caractérisent par un âge de début plus tardif, le syndrome pyramidal est plus net, l’atteinte rétinienne est plus fréquente, la progression de la maladie est plus lente. L’imagerie cérébrale montre un hyposignal des pallidum, mais pas d’image en œil de tigre [43]. 4. Tics et syndrome de Gilles de la Tourette Les tics sont des mouvements anormaux intempestifs brusques et rapides résultant de la contraction involontaire d’un ou plusieurs groupes musculaires ; ils sont stéréotypés, récurrents, non rythmiques, temporairement contrôlés par la volonté, exacerbés par le stress ou la colère. Ils reproduisent une ébauche de geste pouvant aller jusqu’à sa réalisation complète (tics complexes). Les tics constituent environ un tiers de l’activité d’une consultation spécialisée en mouvement anormal de l’enfant [1]. L’association de tics moteurs à des tics phoniques, poly-
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morphes, durant plus d’une année sans période sans tic de plus de 3 mois, définit le syndrome de Gilles de la Tourette. L’analyse des familles de patients a permis depuis longtemps de suspecter une origine génétique au syndrome de Gilles de la Tourette. Plusieurs loci ont été mis en cause : 11q23, 4q34, 5q35, 17q25 [44]. Un locus sur le chromosome 7 est également suspecté depuis plusieurs années, et son étude a pu être affinée grâce à une famille de patients présentant une translocation chromosomique complexe impliquant les chromosomes 2 et 7. Le criblage du point de cassure chromosomique en 7q35 a en effet permis d’impliquer un gène appelé CASPR2 (contactin-associated protein 2). Ce gène code pour une protéine transmembranaire qui permettrait de stabiliser la distribution des canaux potassiques dans le système nerveux central (Verkerk AJ, communication personnelle). La génétique du syndrome de Gilles de la Tourette apparaît néanmoins complexe, plusieurs gènes sont probablement impliqués, la nature de ces gènes de « susceptibilité » prédisposant à développer la maladie étant encore inconnue. 5. Chorée héréditaire familiale La chorée correspond à des mouvements involontaires irréguliers, rapides, qui s’étendent d’une partie du corps à l’autre. La chorée héréditaire familiale est une pathologie rare, de transmission autosomique dominante, dont l’existence a même été discutée [45]. L’identification récente d’une liaison avec le chromosome 14, puis la mise en évidence de mutations dans un gène codant un facteur de transcription (Thyroid transcription factor-1, TITF-1), confirment bien qu’il s’agit d’une entité à part entière [46]. Les familles de patients pour lesquels la liaison avec le chromosome 14 a été identifiée se caractérisent par un début précoce de la chorée, suivi d’une amélioration à l’adolescence ; il n’y a pas de détérioration mentale. Il existe d’autres formes familiales non liées au chromosome 14, rendant compte d’une hétérogénéité clinique et génétique [47]. 6. Autres mouvements anormaux de l’enfant Bien d’autres types de mouvements anormaux peuvent s’observer chez l’enfant. Rarement, les bases génétiques en sont connues, comme dans l’hyperekplexia, ou maladie des sursauts, dont une forme est liée à des mutations d’un récepteur à la glycine [48]. Dans le géniospasme familial, un locus a été identifié sur le chromosome 9, mais le gène n’est pas connu [49]. Tremblements, myoclonus sont des mouvements anormaux débutant parfois chez l’enfant, et dont la composante familiale est classique : aucun locus n’est identifié. Enfin, certains types de mouvements anormaux transitoires de l’enfant sont âges-spécifiques, ils apparaissent à un âge donné pour disparaître quelques années plus tard ; la description de cas familiaux plaide également en faveur de leur origine génétique, néanmoins, qu’il s’agisse de la déviation tonique du regard vers le haut (benign tonic upward gaze des
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anglo-saxons), du spasmus nutans, ou des dystonies transitoires du nourrisson, aucun locus n’est connu à ce jour. 7. Conséquences pratiques des progrès génétiques Ainsi, ces dernières années, un grand pas a été réalisé dans la génétique des mouvements anormaux. Cependant, cette approche génétique souligne encore la complexité de ces troubles chez l’enfant. 7.1. De la génétique à la clinique : hétérogénéité et variabilité Tout d’abord, il n’y a pas de concordance entre les classifications cliniques classiques et les données de la génétique. Au contraire, des arguments génétiques viennent confirmer l’hétérogénéité clinique des mouvements anormaux de l’enfant ; on peut citer en exemple les mutations du gène codant la CGH1, qui peuvent se manifester par un tableau de dystonie dopa-sensible avec fluctuations diurnes (forme classique), par une dystonie focale, par une dystonie myoclonique, ou par une hypotonie généralisée. Par ailleurs, il existe également une grande hétérogénéité génétique ; ainsi, la mutation G946 del GAG du gène DYT1 représente moins de 60 % des dystonies primitives de l’enfant ; d’autres gènes sont vraisemblablement impliqués, mais ne sont pas encore connus. Le syndrome d’HallervordenSpatz est également hétérogène du point de vue génétique, les mutations du gène codant pour la panthothénate-kinase ne concernant qu’une partie des patients atteints d’un syndrome NBIA1. Enfin, les mouvements anormaux de l’enfant se caractérisent par une grande variabilité phénotypique intrafamiliale, qui a pu être formellement confirmée par les données de la génétique. On peut citer en exemple les familles porteuses de mutations du gène codant la CGH1 ; certains individus présentent une forme classique de dystonie dopa-sensible, alors que d’autres apparentés porteurs de la même mutation du gène CGH1 présentent un phénotype différent, comme un syndrome parkinsonien apparu durant la sixième décennie [7]. L’examen des apparentés et la réalisation d’un arbre généalogique précis sont donc utiles, et permettront parfois de détecter des formes familiales là où des cas sporadiques étaient évoqués. Cependant, si les données de la génétique ont permis de relier à une même mutation des tableaux cliniques divers présentés par des individus apparentés, les bases moléculaires sur lesquelles repose ce phénomène sont parfaitement inconnues, et cette variabilité intrafamiliale est impossible à anticiper. 7.2. De la génétique à la physiopathologie Théoriquement et schématiquement, on peut attendre de l’identification du ou des gènes impliqués dans une maladie une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, qui pourra conduire au développement de théra-
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peutiques plus spécifiques, ayant un impact pratique direct sur la qualité des soins prodigués aux malades. En ce qui concerne les dystonies améliorées par la dopathérapie, les données de la génétique ont confirmé l’implication de la voie dopaminergique (suspectée par les études biochimiques) en précisant le niveau du blocage au sein de la cascade métabolique des monomanies cérébrales. L’exemple des dystonies dopa-sensibles est un des rares parmi les mouvements anormaux de l’enfant où une corrélation génétique–physiopathologie puisse être établie à ce jour. En effet, bien qu’un certain nombre de gènes soient identifiés, le rôle de leur produit est mal connu ; dans d’autres cas, la fonction de la protéine est connue, mais les mécanismes reliant ce rôle suspecté à la survenue de troubles du mouvement ne sont pas élucidés. La panthoténate-kinase, impliquée chez certains patients présentant un syndrome de neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer, catalyse une étape clef de la biosynthèse du coenzyme A à partir de la vitamine B5 ; le rôle de cette enzyme dans le phénotype observé est inconnu, et les essais de supplémentation par la vitamine B5 se sont avérés très décevants. Les rôles de la torsine A (dystonie DYT1), de la protéine CASPR2 (Gilles de la Tourette), ou de l’e-sarcoglycan (dystonie myoclonique) sont mal connus également.
8. Conclusion Ainsi, un nombre croissant de gènes et de loci est identifié dans les mouvements anormaux de l’enfant. Les concordances espérées entre classifications cliniques et données génétiques ne sont pas toujours vérifiées ; néanmoins, les données de la génétique ont permis de redéfinir certains cadres nosographiques, ou de resituer certaines maladies rares. La connaissance des progrès récents de la génétique est importante pour le clinicien, car de nouveaux outils pour un diagnostic plus pertinent sont parfois disponibles. De très nombreux gènes restent vraisemblablement à identifier, l’analyse sémiologique minutieuse des patients et la constitution de groupes homogènes de malades étant le prérequis nécessaire à cette collaboration clinicien–généticien. La réalisation d’une enquête familiale exhaustive est indispensable pour identifier les cas familiaux, pour établir des corrélations génotype–phénotype, pour mieux connaître l’effet des mutations mais également pour aider à la localisation de nouveaux gènes. Ces progrès de la génétique permettront une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les mouvements anormaux de l’enfant, dont on peut espérer le développement de thérapeutiques plus spécifiques. Addendum
7.3. De la génétique au diagnostic En pratique, deux examens génétiques sont facilement disponibles : la recherche de la délétion GAG dans la dystonie DYT1, et l’étude de l’expansion de triplets pour le diagnostic de maladie de Huntington. Si la recherche en biologie moléculaire d’une chorée de Huntington est une situation relativement rare en pédiatrie, l’étude de la mutation DYT1 doit concerner tous les enfants présentant un syndrome dystonique sans cause évidente [50]. Les autres gènes ou loci précédemment évoqués ne sont pas étudiés en pratique courante ; certains de ces gènes ou loci sont analysés dans de rares laboratoires, dans le cadre de protocoles de recherche, accessibles à partir des centres hyperspécialisés (PANK2, e-sarcoglycan, Parkin, CGH1). Dans un certain nombre de syndromes avec troubles du mouvement de l’enfant, il existe un marqueur biochimique ou d’imagerie qui permet de confirmer le diagnostic, sans nécessité d’une étude génétique (profil des neurotransmetteurs du liquide céphalorachidien pour les différents types de dystonies dopa-sensibles, aspect en œil de tigre pour le syndrome de neurodégénération avec accumulation intracérébrale de fer). Ailleurs, le diagnostic reste fondé sur l’expérience du clinicien. Ce diagnostic est aisé dans certains cas (syndrome de Gilles de la Tourette, spasmus nutans, benign tonic upward gaze) ; certaines situations restent problématiques (formes atypiques de NBIA1, différentes formes de chorées familiales), en l’absence de marqueur génétique.
Les résultats concernant le gène codant la protéine associée à la contactine et le syndrome de Gilles de la Tourette ont été publiées après la rédaction de cet article sous la référence : CNTNAP2 is disrupted in a family with Gilles de la Tourette syndrome and obsessive compulsive disorder. Verkerk AJ, Mathews CA, Joosse M, Eussen BH, Heutink P, Oostra BA; Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics. Genomics 2003 ; 82 : 1–9. Références [1]
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