Myélodysplasies et maladies systémiques. Une association non fortuite

Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 428-32 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0248866301003678/FLA

Article original

Myélodysplasies et maladies systémiques. Une association non fortuite S. Berthier1*, N. Magy1, H. Gil1, M. Becker Schneider1, D.A. Vuitton2, J.L. Dupond1 1 2

Service de médecine interne–gériatrie, hôpital Jean-Minjoz, CHU, boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France ; service d’immunologie clinique, hôpital Jean-Minjoz, CHU, boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France

(Reçu le 13 juin 2000 ; accepté le 6 novembre 2000)

Résumé Propos. – Les myélodysplasies sont des hémopathies clonales développées à partir d’une cellule souche totipotente. Un désordre immunologique primitif est discuté ; cette hypothèse pourrait impliquer une association non fortuite avec des maladies systémiques. C’est ce que nous avons voulu vérifier dans ce travail. Patients et méthodes. – Soixante cas de myélodysplasies diagnostiquées dans le service entre 1990 et 1999 (groupe I) ont été analysés rétrospectivement. La fréquence des maladies systémiques dans le groupe I a été comparée à celle d’un groupe de 120 témoins (groupe II) appariés par l’âge et le sexe, hospitalisés dans le même service pendant la même période. Résultats. – L’âge moyen des patients était de 83 ans. Il y avait 52 % d’anémies réfractaires avec excès de blastes, 43 % d’anémies réfractaires, 5 % d’anémies sidéroblastiques. Quatorze cas de maladies systémiques ont été découverts (23 %) contre 4 % dans le groupe témoin (p < 0,0001). Dans le groupe I, il y avait six cas de vascularites (42 %), trois polyarthrites (21 %), deux amyloses systémiques AA (14 %), une polychondrite atrophiante, un pyoderma gangrenosum et une maladie cœliaque associée à une granulomatose systémique. Dans le groupe II, il y avait quatre cas de vascularite et un cas de polyarthrite. L’âge moyen au moment de la survenue de la myélodysplasie n’était pas influencé par l’association à une maladie systémique et cette association n’influençait pas le type de la myélodysplasie. La myélodysplasie a succédé aux maladies systémiques dans 71,4 % des cas, sans rôle déclenchant évident des traitements immunosuppresseurs antérieurement reçus. Conclusions. – L’association maladies systémiques – myélodysplasies ne semble pas fortuite, supportant ainsi l’hypothèse d’un désordre immunitaire commun aux deux types d’affections. En outre, la description de deux cas d’amyloses systémiques AA et celui de pyoderma gangrenosum suggère l’existence d’une anomalie fonctionnelle supplémentaire des macrophages et granuleux. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS myélodysplasie / maladies systémiques / sujet âgé

Summary – Myelodysplastic syndromes and systemic manifestations. A non-casual association. Purpose. – Myelodysplastic syndromes are clonal hematologic disorders, expanded from myeloid stem cells. A primitive immunologic disorder is discussed. This hypothesis could explain a non-casual association with systemic diseases. The aim of our study is to test this hypothesis. Methods. – We retrospectively investigated the data of 60 patients with myelodysplastic syndromes (group I) hospitalized in our unit from 1990 to 1999. The frequency of systemic disorders was screened *Correspondance et tirés à part.

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and compared to controls (group II). Group II consisted of 120 patients matched for age and sex and hospitalized in the same hospital during the same period. Results. – Sixty patients were included (mean age: 83 years old). Myelodysplastic syndrome subtypes were refractory anemia with excessive blasts (52%), refractory anemia (43%) and sideroblastic anemia (5%). Fourteen cases of systemic manifestations were reported in group I (23%) and five in the controls (4%) (P < 0.0001). Systemic manifestations in group I included vasculitis in six cases (42%), polyarthritis in three cases (21%), systemic amyloidosis AA in two cases (14%), relapsing polychondritis in one case, pyoderma gangrenosum in one case and celiac disease associated with a systemic granulomatosis in one case. In the controls, vasculitis was present in four cases and polyarthritis in one. Median age at onset of myelodysplastic syndrome was not influenced by the association with systemic disorders which, in return, have not influenced the myelodysplastic syndromes’ subtypes. Myelodysplastic syndromes succeeded to systemic manifestations in 71.4% of cases and could not be attributed to immunosuppressive therapy. Conclusions. – The association of myelodysplastic syndromes with systemic manifestations seems not to be casual. It raises the hypothesis of a primitive immunological disorder in both diseases. Moreover, the description of two cases of systemic amyloidosis and one case of pyoderma gangrenosum might suggest an additional disorder of macrophages or granular cells. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS myelodysplastic syndrome / systemic manifestations / elderly

Les myélodysplasies sont des hémopathies clonales développées à partir d’une cellule souche totipotente. Elles prédominent chez les sujets âgés de 70 à 80 ans. Leur incidence annuelle chez les patients de plus de 70 ans est de 15 à 50 cas pour 100 000 habitants par an [1, 2]. Dans 90 % des cas, elles sont considérées comme idiopathiques ; dans 10 % des cas, elles sont secondaires à un traitement par antimitotique ou radiations ionisantes ou induites par des toxiques tel que le benzène [3]. De nombreux auteurs ont rapporté des associations entre myélodysplasies et maladies systémiques [413], et en particuliers avec les polyarthrites séronégatives [9], les vascularites cutanées [13] et plus récemment la polychondrite atrophiante [7]. Ces observations posent la question de savoir s’il s’agit d’une association fortuite étant donné la fréquence des myélodysplasies chez les sujets âgés ou s’il existe une relation de causalité comme pourrait le laisser supposer l’existence de désordres immunitaires au cours des myélodysplasies. C’est ce que nous avons voulu vérifier dans ce travail dont les objectifs étaient de déterminer la fréquence des maladies systémiques parmi les malades atteints de myélodysplasie et hospitalisés dans le service, de comparer les différentes maladies systémiques à celles rapportées dans la littérature, de voir si les maladies systémiques étaient corrélées à une

forme particulière de myélodysplasie et d’étudier la chronologie de survenue des deux types d’affections, en testant le rôle éventuel des traitements immunosuppresseurs dans la survenue de l’hémopathie. PATIENTS ET MÉTHODES Il s’agit d’une étude rétrospective conduite dans le service de médecine interne gériatrie du centre hospitalier universitaire de Besançon. Tous les patients présentant une myélodysplasie et hospitalisés entre 1990 et 1999 ont été inclus dans l’étude (60 patients constituant le groupe I). La fréquence des maladies systémiques chez ces patients a été comparée avec celle d’un groupe témoin (groupe II) constitué de 120 patients sans myélodysplasie, hospitalisés dans le même service pendant la même période, appariés par l’âge et par le sexe. Les patients du groupe témoin ont été tirés au sort. L’analyse statistique a été effectuée à l’aide du test du χ2. RÉSULTATS L’âge moyen des patients des deux groupes était de 83 ans (extrêmes : 67 à 102 ans). Il existait une prédominance masculine avec 55 % d’hommes et 45 % de femmes.

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S. Berthier et al.

Tableau I. Nombre et pourcentage de maladies systémiques dans les groupes I et II.

Groupe I Groupe II

Nbre de maladies systémiques

p

14 cas (23%) 5 cas ( 4%)

< 0,0001

Selon la classification FAB fondée sur des critères cytologiques, les myélodysplasies du groupe I comportaient 52 % d’anémies réfractaires avec excès de blastes ; 43 % d’anémies réfractaires et 5 % d’anémies sidéroblastiques. Il n’existait aucun cas de leucémie myélomonocytaire chronique. Au sein des anémies réfractaires avec excès de blastes, deux syndromes 5q- ont été individualisés. Quatorze patients du groupe I (23 %) présentaient une maladie systémique contre cinq patients du groupe II (4 %) (p < 0,0001) (tableau I). Les maladies systémiques du groupe I étaient représentées par une vascularite dans six cas (43 %) (quatre maladies de Horton histologiquement confirmées, une périartérite noueuse, une vascularite cutanée leucocytoclasique), une polyarthrite dans trois cas (21 %) (une polyarthrite rhumatoïde séropositive et deux pseudopolyarthrites rhizoméliques), une amylose systémique AA dans deux cas (14 %), une polychondrite atrophiante dans un cas, un pyoderma gangrenosum dans un cas et une maladie cœliaque associée à une granulomatose systémique dans un cas (tableau II). Dans le groupe II, les manifestations systémiques concernaient une vascularite dans quatre cas (trois maladies de Horton histologiquement confirmées,

une périartérite noueuse) et une pseudopolyarthrite rhizomélique dans un cas (tableau II). L’âge moyen des patients présentant une myélodysplasie associée à une maladie systémique était de 83 ans (extrêmes : 74 à 98 ans) ; 71 % d’entre eux étaient des hommes et 29 % des femmes. Le type de la myélodysplasie était une anémie réfractaire avec excès de blastes dans 86 % des cas (dont un syndrome 5q-), une anémie réfractaire dans 7 % des cas et une anémie sidéroblastique dans 7 % des cas. La myélodysplasie avait précédé la maladie systémique dans quatre cas (28,5 % des cas) avec un délai moyen de 1,7 an (extrêmes de un à quatre ans). Dans 71,5 % des cas, la myélodysplasie était apparue secondairement, en moyenne 2,9 ans après la maladie systémique, avec des délais allant de un à 11 ans. Les traitements reçus dans le cadre de la maladie systémique avant l’apparition de la myélodysplasie étaient des corticoïdes dans sept cas, de la colchicine dans un cas, du cyclophosphamide dans un cas et du melphalan dans un cas. Un traitement immunosuppresseur avait été ainsi administré dans 20 % des cas (tableau III). DISCUSSION Nos résultats indiquent que l’association d’une maladie systémique à une myélodysplasie ne semble pas fortuite. Une maladie systémique était en effet associée à la myélodysplasie dans 23 % des cas contre 4 % chez les témoins (p < 0,0001). Nos résultats confirment ainsi ceux de Castro et al. qui, en 1991, avaient noté une telle association dans 10 % des cas dans un groupe de 162 myélodysplasies [14] ou de

Tableau II. Maladies systémiques diagnostiquées dans les groupes I et II. Groupe I

Nbre

Vascularites Maladies de Horton Périarthrite noueuse Vascularite cutanée leucocytoclasique Polyarthrites Polyarthrite rhumatoïde

6 4 1 1 3 1

Pseudopolyarthrite rhizomélique Amylose systémique AA Polychondrite atrophiante Pyoderma gangrenosum Maladie cœliaque associée a une granulomatose systémique

2 2 1 1 1

Groupe II

Nbre de maladies systémiques

Vascularites Maladies de Horton Périarthrite noueuse

4 3 1

Polyarthrites Pseudopolyarthrite rhizomélique

1 1

Myélodysplasies et maladies systémiques

Tableau III. Caractéristiques des patients présentant une myélodysplasie et une maladie systémique. Âge moyen Sexe

83 ans (74 à 98 ans) 71% d’hommes, 29% de femmes

Type de myélodysplasie Anémie réfractaire avec excès de 86% blastes Anémies réfractaires 7% Anémies sidéroblastiques 7% Chronologie de survenue de la myélodysplasie/maladie systémique Précession myélodysplasie 28,5% Délai moyen 1,7 an ( 1 à 4 ans) Survenue secondaire de la 71,5% myélodysplasie Délai moyen 2,9 ans ( 1 à 11 ans) Traitement antérieur à la myélodysplasie Corticoïdes 7 cas Colchicine 1 cas Cyclophosphamide 1 cas Melphalan 1 cas

Okamoto et al. qui, en 1997, avaient observé des désordres immunopathologiques dans 10,5 % des cas chez 153 patients atteints de myélodysplasie [15]. Castro et al. avaient noté sept cas de vascularites cutanées (cinq vascularites leucocytoclasiques, une vascularite urticarienne et une paniculite), trois cas de neuropathies périphériques, trois syndromes « lupus like », une polyarthrite rhumatoïde, un syndrome de Gougerot-Sjogrën et une connectivite mixte [14]. Okamoto et al. avaient observé cinq cas d’anémies hémolytiques auto-immunes, cinq syndromes de Sweet, deux cas de lupus érythémateux systémiques, deux cas de purpura thrombopéniques idiopathiques, deux cas de maladies de Biermer et un cas de thyroïdite de Hashimoto [15]. Nos résultats montrent une association plus fréquente (23 %) dans une population plus âgée (âge moyen de 83 ans). Dans notre étude, les maladies systémiques les plus fréquemment rencontrées sont une vascularite dans 42,8 % des cas et une polyarthrite dans 21,4 % des cas. Dans une revue générale de Hebbar et al., l’association maladies systémiques et myélodysplasies concernerait surtout les arthrites séronégatives, les vascularites cutanées et la polychondrite atrophiante [16]. George et al. ont décrit huit cas de polyarthrites séronégatives dans un groupe de 28 myélodysplasie [9]. Quarante-quatre observations associant une vascularite et une myélodysplasie ont été répertoriées par Pirayesh et al. en 1997 ; il

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s’agissait de vascularites cutanées de type leucocytoclasique dans 41 % des cas [13]. Piette et al. ont étudié la survenue d’une myélodysplasie chez 115 patients atteints de polychondrite atrophiante ; la prévalence de la myélodysplasie chez ces patients était de 40 % après l’âge de 60 ans [7, 8]. Dans notre série, nous avons mis en évidence un cas de polyarthrite rhumatoïde ; une telle association a déjà été décrite [17, 18], de même que les associations avec une maladie granulomateuse [19, 20] ou le pyoderma gangrenosum [21]. En revanche, les associations avec l’amylose AA, que nous avons observé dans deux cas, n’ont jamais été rapportées à notre connaissance. Dans notre série, l’âge moyen au moment de la survenue de la myélodysplasie (83 ans) n’est pas influencé par l’association à une maladie systémique, puisque les patients des deux groupes ont été appariés sur l’âge. De même, l’association à une maladie systémique n’influence pas le type de myélodysplasie (52 % d’anémies réfractaires avec excès de blastes dans le groupe I et 82 % en cas d’association) (NS). Ces données sont conformes avec celles de la littérature ; l’anémie réfractaire avec excès de blastes est dans toutes les séries la myélodysplasie la plus fréquemment rencontrée [15, 16]. En outre, la myélodysplasie a succédé à la maladie systémique dans 71,5 % des cas alors qu’un traitement immunosuppresseur antérieur n’a été administré que dans 20 % des cas. La relation entre un traitement mutagène et l’apparition secondaire d’une myélodysplasie a déjà été discutée [16, 22, 23]. Pour Reinhold-Keller et al., le développement d’une myélodysplasie dans 8 % des cas dans un groupe de 142 patients traités par cyclophosphamide pour une maladie de Wegener pourrait être une complication du traitement immunosuppresseur, ou bien refléter l’augmentation de l’incidence des myélodysplasie avec l’âge ; le suivi des patients ayant été réalisé en moyenne sur sept ans [23]. Pour Mac Carty et al., les myélodysplasies secondaires à un traitement par agent alkylant sont dans 80 % des cas des myélodysplasies avec une anomalie chromosomique, notamment une perte de matériel sur le chromosome 5 et/ou le chromosome 7. Le risque dépend de la dose des agents alkylants et le délai entre l’arrêt du traitement mutagène et le développement de l’hémopathie peut atteindre une douzaine d’année [22]. Pour un de nos patients ayant reçu du melphalan pendant 11 ans pour

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S. Berthier et al.

une amylose systémique AA, l’hypothèse d’une myélodysplasie induite est possible, d’autant que le type de myélodysplasie était une anémie réfractaire avec excès de blastes avec un syndrome 5q-. À l’heure actuelle, les mécanismes régissant l’association maladies systémiques et myélodysplasies sont inconnus. Plusieurs hypothèses sont évoquées : l’atteinte des cellules totipotentes pourrait générer des anomalies au niveau des lignées myéloïde et lymphoïde ; un désordre immunologique primitif pourrait être à l’origine des maladies systémiques et de l’émergence de clones dysplasiques ; à l’inverse, la prolifération monocytaire des leucémies myélomonocytaires chroniques pourrait entraîner une réponse immunitaire anormale. Un désordre de la fonction macrophagique et une défaillance de la fonction neutrophilique pourraient être des anomalies supplémentaires impliquées dans les associations concernant les amyloses systémiques AA de notre série ou le pyoderma gangrenosum et les syndromes de Sweet décrits dans la littérature [15-17, 24, 25]. CONCLUSION L’association maladie systémique et myélodysplasie ne semble pas fortuite. Cette association concerne surtout les vascularites et les polyarthrites. Nous décrivons pour la première fois deux cas d’amylose systémique associés à une myélodysplasie. Cette association reste à valider. Les raisons d’une telle association restent encore inconnues. RE´ FE´ RENCES 1 Pautas E, Gaillard M, Chambon-Pautas C, Siguret V, Andreux JP, Gaussem P. Les syndromes myélodysplasiques. Diagnostic et prise en charge des patients de plus de 70 ans. Presse Méd 1999 ; 28 : 1771-8. 2 Bauduer F, Ducout L, Dastugue N, Capdupuy C, Renoux M. Epidemiology of myelodysplastic syndromes in a French general hospital of the Basque country. Leuk Res 1998 ; 22 : 205-8. 3 Nisse C. Facteurs étiologiques des syndromes myélodysplasiques. Pathol Biol 1997 ; 45 : 539-44. 4 Blanco R, Gonzales Gay MA, Ibanez D, Lopez-Vianna A, Ferran C, et al. Henoch-Schonlein purpura as clinical presentation of a myelodysplastic syndrome. Clin Rheumatol 1997 ; 16 : 626-8. 5 Maeda Y, Arakawa K, Araki E, Kikuchi H, Ikezoe K, Taniwaki T, et al. Polymyositis and cutaneous vasculitis in a patient with myelodysplastic syndrome. Rinsho Shinkeigaku 1999 ; 39 : 639-42.

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