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Necrólisis epidérmica toxica-like y úlceras acrales como manifestación de aplasia medular secundaria al metotrexato
PIEL-1136; No. of Pages 3 piel (barc). 2015;xx(xx):xxx–xxx
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Carta clı´nica
Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato Toxic epidermal necrolysis-like and acral ulcers as a sign of bone marrow aplasia secondary to methotrexate El metotrexato (MTX) es un antimetabolito ana´logo estructural del a´cido fo´lico que inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa. Se ha utilizado en el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide y en diferentes neoplasias, entre otras enfermedades. Entre sus efectos secundarios cuta´neos se incluyen los siguientes: mucositis, urticaria, angioedema, erupcio´n maculopapular, eritema, descamacio´n, alopecia, fotosensibilidad, sı´ndrome de Stevens-Johnson, necro´lisis epide´rmica to´xica (NET) y erosiones de placas psoria´sicas. Se ha observado que estos efectos son ma´s frecuentes en aquellos casos con dosis altas de MTX, generalmente cuando se usa como antineopla´sico1. Varo´n de 72 an˜os de edad, con artritis psoria´sica de 20 an˜os de evolucio´n y en tratamiento con MTX 25 mg/semana. El paciente ingreso´ en el servicio de Medicina Interna por presentar erosiones en la piel de una semana de evolucio´n, asociadas a empeoramiento de su estado general con fiebre en las u´ltimas 48 h. En la exploracio´n fı´sica se apreciaban u´lceras en los pies, imitando u´lceras por estasis (fig. 1) y edema
y eritema en la pierna derecha (fig. 2) que progreso´ a la formacio´n de ampollas fla´cidas, las cuales al romperse dejaban importantes a´reas erosivas exudativas, con signo de Nikolsky positivo. No se apreciaban lesiones en las mucosas. Entre las pruebas complementarias realizadas destacaba, en la analı´tica realizada en urgencias, una pancitopenia grave. Se tomaron hemocultivos, urocultivos y frotis de piel y mucosas, resultando todos ellos negativos. En la biopsia cuta´nea, obtenida de una zona erosiva de la extremidad inferior, se apreciaba necrosis epide´rmica, queratinocitos necro´ticos y muchos neutro´filos en la dermis papilar. Como antecedentes, el paciente habı´a sido intervenido un mes antes de una artroplastia de rodilla derecha con evolucio´n to´rpida, por lo que fue tratado con ciprofloxacino. Nuestra sospecha clı´nica fue mielosupresio´n y NET-like secundaria a la mielosupresio´n por MTX provocada por el tratamiento concomitante con inhibidores competitivos de la secrecio´n tubular, como las quinolonas.
Figura 1 – Erosio´n y a´reas denudadas limitadas a extremidad inferior derecha, signo de Nikolsky positivo.
Co´mo citar este artı´culo: Gracia-Cazan˜a T, et al. Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato. Piel (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010
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re´gimen de MTX existente, como son el trimetoprim, el sulfametoxazol, la amiodarona8, la furosemida9, la penicilina9 y los antiinflamatorios no esteroideos10. Se piensa que la etiopatogenia de estas lesiones es multifactorial, pudie´ndose deber a la toxicidad directa del propio fa´rmaco o a factores coadyuvantes siste´micos y locales. Aunque este caso es infrecuente, ante un paciente con u´lceras generalmente de localizacio´n acral y que esta´ en tratamiento con MTX debemos sospechar que puede existir una toxicidad asociada a una mielosupresio´n; su diagno´stico precoz y la suspensio´n del fa´rmaco mejora el prono´stico del paciente.
´ lceras acrales dolorosas a la palpacio´n de Figura 2 – U 10 dı´as de evolucio´n.
Se suspendio´ el tratamiento con MTX y ciprofloxacino, an˜adie´ndose folinato ca´lcico y fluidoterapia por vı´a intravenosa, adema´s de estimulantes de colonias, antibio´ticos de amplio espectro y el cuidado de las heridas to´picas con sulfadiazina arge´ntica y cicatrizantes to´picos, con la consecuente normalizacio´n de los para´metros sanguı´neos y la resolucio´n de las lesiones. Pese a que el MTX es un fa´rmaco muy usado y con mucha experiencia en el campo de la dermatologı´a y la reumatologı´a, tenemos que tener en cuenta sus posibles efectos adversos. Existe gran variabilidad inter e intraindividual en su metabolismo, adema´s de las posibles causas que interactu´an con su nivel de absorcio´n y excrecio´n, siendo ma´s frecuente este efecto adverso al inicio del tratamiento, en sobredosis y cuando se usa en dosis elevadas en neoplasias1. En nuestro caso, el uso concomitante con ciprofloxacino, un inhibidor competitivo de su excrecio´n tubular, lo que hizo fue aumentar sus niveles y, por lo tanto, provocar la mielosupresio´n y los diferentes efectos adversos cuta´neos. Se ha descrito que estas erosiones comienzan con el inicio del eritema y, posteriormente, se produce una ulceracio´n dolorosa. Se han clasificado en 2 tipos: las tipo Ison aquellas que aparecen sobre placas psoriasiformes y las tipo II son las que no se producen sobre a´reas de psoriasis, sino sobre dermatitis por estasis, fı´stulas o en articulaciones afectadas por artritis reumatoide2. En este caso, la localizacio´n de las lesiones erosivas limita´ndose a una extremidad puede estar en relacio´n con la intervencio´n quiru´rgica y el edema secundario a la inmovilizacio´n. En la actualidad, solo hay 8 casos publicados de erosiones o u´lceras cuta´neas en pacientes sin dermatosis, siendo una manifestacio´n rara la toxicidad por MTX1,3-7. Sin embargo, este efecto adverso es ma´s frecuente sobre placas de psoriasis. Adema´s, se han descrito en el contexto de una interaccio´n adversa cuando se an˜aden nuevos medicamentos a un
Financiacio´n No existen fuentes de financiacio´n.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f i´ a
1. Kurian A, Haber R. Methotrexate-induced cutaneous ulcers in a nonpsoriatic patient: Case report and review of the literature. J Cutan Med Surg. 2011;15:275–9. 2. Lawrence CM, Dahl MG. Two patterns of skin ulceration induced by methotrexate in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1984;11:1059–65. 3. Ben-Amitai D, Hodak E, David M. Cutaneous ulceration: An unusual sign of methotrexate toxicity-first report in a patient without psoriasis. Ann Pharmacother. 1998;32: 651–3. 4. Montero LC, Go´mez RS, de Quiro´s JF. Cutaneous ulcerations in a patient with rheumatoid arthritis receiving treatment with methotrexate. J Rheumatol. 2000;27:2290–1. 5. Del Pozo J, Marti´nez W, Garci´a-Silva J, Almagro M, Pen˜aPenabad C, Fonseca E. Cutaneous ulceration as a sign of methotrexate toxicity. Eur J Dermatol. 2001;11:450–2. 6. Hocaoglu N, Atilla R, Onen F, Tuncok Y. Early-onset pancytopenia and skin ulcer following low-dose methotrexate therapy. Hum Exp Toxicol. 2008;27:585–9. 7. Maron˜as-Jime´nez L, Castellanos-Gonza´lez M, Sanz Bueno J, Vanaclocha Sebastia´n F. Acral erosions and ulcers: An early sign of severe acute methotrexate toxicity. Actas Dermosifiliogr. 2014;105:322–3. 8. Nierenberg DW, Mamelok RD. Toxic reaction to methotrexate in a patient receiving penicillin and furosemide: A possible interaction. Arch Dermatol. 1983;119:449–50. 9. Reynolds NJ, Jones SK, Crossley J, Harman RR. Methotrexate induced skin necrosis: A drug interaction with amiodarone? BMJ. 1989;299:980–1. 10. Pearce HP, Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: An early sign of methotrexate toxicity. J Am Acad Dermatol. 1996;35:835–8.
Co´mo citar este artı´culo: Gracia-Cazan˜a T, et al. Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato. Piel (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010
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Tamara Gracia-Cazan˜aa*, Marı´a P. Sa´nchez Salasa, Francisco J. Queipob y Roberto Aznarc
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (T. Gracia-Cazan˜a).
a
http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010 0213-9251/ # 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Servicio de Dermatologı´a, Hospital de Barbastro, Barbastro, Huesca, Espan˜a b Servicio de Patologı´a, Hospital San Jorge, Huesca, Espan˜a c Servicio de Medicina Interna, Hospital de Barbastro, Barbastro, Huesca, Espan˜a
Co´mo citar este artı´culo: Gracia-Cazan˜a T, et al. Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato. Piel (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010
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Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato Toxic epidermal necrolysis-like and acral ulcers as a sign of bone marrow aplasia secondary to methotrexate El metotrexato (MTX) es un antimetabolito ana´logo estructural del a´cido fo´lico que inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa. Se ha utilizado en el tratamiento de la psoriasis, la artritis reumatoide y en diferentes neoplasias, entre otras enfermedades. Entre sus efectos secundarios cuta´neos se incluyen los siguientes: mucositis, urticaria, angioedema, erupcio´n maculopapular, eritema, descamacio´n, alopecia, fotosensibilidad, sı´ndrome de Stevens-Johnson, necro´lisis epide´rmica to´xica (NET) y erosiones de placas psoria´sicas. Se ha observado que estos efectos son ma´s frecuentes en aquellos casos con dosis altas de MTX, generalmente cuando se usa como antineopla´sico1. Varo´n de 72 an˜os de edad, con artritis psoria´sica de 20 an˜os de evolucio´n y en tratamiento con MTX 25 mg/semana. El paciente ingreso´ en el servicio de Medicina Interna por presentar erosiones en la piel de una semana de evolucio´n, asociadas a empeoramiento de su estado general con fiebre en las u´ltimas 48 h. En la exploracio´n fı´sica se apreciaban u´lceras en los pies, imitando u´lceras por estasis (fig. 1) y edema
y eritema en la pierna derecha (fig. 2) que progreso´ a la formacio´n de ampollas fla´cidas, las cuales al romperse dejaban importantes a´reas erosivas exudativas, con signo de Nikolsky positivo. No se apreciaban lesiones en las mucosas. Entre las pruebas complementarias realizadas destacaba, en la analı´tica realizada en urgencias, una pancitopenia grave. Se tomaron hemocultivos, urocultivos y frotis de piel y mucosas, resultando todos ellos negativos. En la biopsia cuta´nea, obtenida de una zona erosiva de la extremidad inferior, se apreciaba necrosis epide´rmica, queratinocitos necro´ticos y muchos neutro´filos en la dermis papilar. Como antecedentes, el paciente habı´a sido intervenido un mes antes de una artroplastia de rodilla derecha con evolucio´n to´rpida, por lo que fue tratado con ciprofloxacino. Nuestra sospecha clı´nica fue mielosupresio´n y NET-like secundaria a la mielosupresio´n por MTX provocada por el tratamiento concomitante con inhibidores competitivos de la secrecio´n tubular, como las quinolonas.
Figura 1 – Erosio´n y a´reas denudadas limitadas a extremidad inferior derecha, signo de Nikolsky positivo.
Co´mo citar este artı´culo: Gracia-Cazan˜a T, et al. Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato. Piel (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010
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re´gimen de MTX existente, como son el trimetoprim, el sulfametoxazol, la amiodarona8, la furosemida9, la penicilina9 y los antiinflamatorios no esteroideos10. Se piensa que la etiopatogenia de estas lesiones es multifactorial, pudie´ndose deber a la toxicidad directa del propio fa´rmaco o a factores coadyuvantes siste´micos y locales. Aunque este caso es infrecuente, ante un paciente con u´lceras generalmente de localizacio´n acral y que esta´ en tratamiento con MTX debemos sospechar que puede existir una toxicidad asociada a una mielosupresio´n; su diagno´stico precoz y la suspensio´n del fa´rmaco mejora el prono´stico del paciente.
´ lceras acrales dolorosas a la palpacio´n de Figura 2 – U 10 dı´as de evolucio´n.
Se suspendio´ el tratamiento con MTX y ciprofloxacino, an˜adie´ndose folinato ca´lcico y fluidoterapia por vı´a intravenosa, adema´s de estimulantes de colonias, antibio´ticos de amplio espectro y el cuidado de las heridas to´picas con sulfadiazina arge´ntica y cicatrizantes to´picos, con la consecuente normalizacio´n de los para´metros sanguı´neos y la resolucio´n de las lesiones. Pese a que el MTX es un fa´rmaco muy usado y con mucha experiencia en el campo de la dermatologı´a y la reumatologı´a, tenemos que tener en cuenta sus posibles efectos adversos. Existe gran variabilidad inter e intraindividual en su metabolismo, adema´s de las posibles causas que interactu´an con su nivel de absorcio´n y excrecio´n, siendo ma´s frecuente este efecto adverso al inicio del tratamiento, en sobredosis y cuando se usa en dosis elevadas en neoplasias1. En nuestro caso, el uso concomitante con ciprofloxacino, un inhibidor competitivo de su excrecio´n tubular, lo que hizo fue aumentar sus niveles y, por lo tanto, provocar la mielosupresio´n y los diferentes efectos adversos cuta´neos. Se ha descrito que estas erosiones comienzan con el inicio del eritema y, posteriormente, se produce una ulceracio´n dolorosa. Se han clasificado en 2 tipos: las tipo Ison aquellas que aparecen sobre placas psoriasiformes y las tipo II son las que no se producen sobre a´reas de psoriasis, sino sobre dermatitis por estasis, fı´stulas o en articulaciones afectadas por artritis reumatoide2. En este caso, la localizacio´n de las lesiones erosivas limita´ndose a una extremidad puede estar en relacio´n con la intervencio´n quiru´rgica y el edema secundario a la inmovilizacio´n. En la actualidad, solo hay 8 casos publicados de erosiones o u´lceras cuta´neas en pacientes sin dermatosis, siendo una manifestacio´n rara la toxicidad por MTX1,3-7. Sin embargo, este efecto adverso es ma´s frecuente sobre placas de psoriasis. Adema´s, se han descrito en el contexto de una interaccio´n adversa cuando se an˜aden nuevos medicamentos a un
Financiacio´n No existen fuentes de financiacio´n.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
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1. Kurian A, Haber R. Methotrexate-induced cutaneous ulcers in a nonpsoriatic patient: Case report and review of the literature. J Cutan Med Surg. 2011;15:275–9. 2. Lawrence CM, Dahl MG. Two patterns of skin ulceration induced by methotrexate in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1984;11:1059–65. 3. Ben-Amitai D, Hodak E, David M. Cutaneous ulceration: An unusual sign of methotrexate toxicity-first report in a patient without psoriasis. Ann Pharmacother. 1998;32: 651–3. 4. Montero LC, Go´mez RS, de Quiro´s JF. Cutaneous ulcerations in a patient with rheumatoid arthritis receiving treatment with methotrexate. J Rheumatol. 2000;27:2290–1. 5. Del Pozo J, Marti´nez W, Garci´a-Silva J, Almagro M, Pen˜aPenabad C, Fonseca E. Cutaneous ulceration as a sign of methotrexate toxicity. Eur J Dermatol. 2001;11:450–2. 6. Hocaoglu N, Atilla R, Onen F, Tuncok Y. Early-onset pancytopenia and skin ulcer following low-dose methotrexate therapy. Hum Exp Toxicol. 2008;27:585–9. 7. Maron˜as-Jime´nez L, Castellanos-Gonza´lez M, Sanz Bueno J, Vanaclocha Sebastia´n F. Acral erosions and ulcers: An early sign of severe acute methotrexate toxicity. Actas Dermosifiliogr. 2014;105:322–3. 8. Nierenberg DW, Mamelok RD. Toxic reaction to methotrexate in a patient receiving penicillin and furosemide: A possible interaction. Arch Dermatol. 1983;119:449–50. 9. Reynolds NJ, Jones SK, Crossley J, Harman RR. Methotrexate induced skin necrosis: A drug interaction with amiodarone? BMJ. 1989;299:980–1. 10. Pearce HP, Wilson BB. Erosion of psoriatic plaques: An early sign of methotrexate toxicity. J Am Acad Dermatol. 1996;35:835–8.
Co´mo citar este artı´culo: Gracia-Cazan˜a T, et al. Necro´lisis epide´rmica toxica-like y u´lceras acrales como manifestacio´n de aplasia medular secundaria al metotrexato. Piel (Barc). 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.010
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* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (T. Gracia-Cazan˜a).
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