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Neoplasias e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: ¿enfermedades emergentes?
+Model RCE-1426; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS
Rev Clin Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
REVISIÓN
Neoplasias e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: ¿enfermedades emergentes? M.E. Valencia Ortega Servicio de Medicina Interna-Unidad de VIH, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na Recibido el 21 de mayo de 2017; aceptado el 30 de julio de 2017
PALABRAS CLAVE Tumores no diagnósticos de sida; Neoplasias y VIH; Mortalidad
KEYWORDS Undiagnosed AIDS tumours; Malignancies and HIV; Mortality
Resumen Desde los inicios de la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la patología tumoral ha sido muy importante. El conjunto de las neoplasias se puede dividir básicamente en 2 grupos: las asociadas al VIH, todas ellas relacionadas con enfermedades virales, y las no asociadas al VIH, entre las que algunas están asociadas a enfermedades virales y otras no. El origen es multifactorial y las principales causas que han llevado a que se produzca un aumento de la patología tumoral son la inmunodepresión, la coinfección con virus oncogénicos y la prolongación de la vida secundaria al uso de tratamiento antirretroviral. Establecer las características generales de los tumores no diagnósticos de sida es difícil fundamentalmente porque son un grupo muy heterogéneo formado por neoplasias de diversa índole. Los tratamientos no difieren de los empleados en la población general, aunque el manejo puede ser más difícil por el diagnóstico tardío, las interacciones medicamentosas y las comorbilidades asociadas. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Malignancies and infection due to the human immunodeficiency virus. Are these emerging diseases? Abstract Since the start of the human immunodeficiency virus (HIV) epidemic, tumour disease among patients has been significant. The collection of malignancies can be divided primarily into 2 groups: those associated with HIV (all of which are related to viral diseases) and those not associated with HIV (only some of which are associated with viral diseases). The origin of these malignancies is multifactorial, and the main causes that have led to an increase in tumour disease are immunosuppression, coinfection with oncogenic viruses and life prolongation secondary to the use of antiretroviral therapy.
Correo electrónico: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.07.011 0014-2565/© 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Valencia Ortega ME. Neoplasias e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: ¿enfermedades emergentes? Rev Clin Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.07.011
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M.E. Valencia Ortega Establishing the general characteristics of the undiagnosed AIDS tumours is difficult, mainly because they are a highly heterogeneous group formed by malignancies of a diverse nature. The treatments do not differ from those used in the general population, although the management can be more difficult due to the late diagnosis, drug interactions and associated comorbidities. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Introducción En los últimos a˜ nos, las enfermedades no relacionadas con el sida (ENOS) han aumentado de forma progresiva, siendo una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Entre otros procesos, destacan las enfermedades cardiovasculares y renales, la osteoporosis, el deterioro neurocognitivo y los tumores, en especial aquellos que no son diagnósticos de sida (TNDS)1-6 . Una publicación reciente muestra como a lo largo del tiempo ha disminuido la mortalidad debida al sida y ha aumentado la causada por ENOS, constituyendo los TNDS la principal causa de muerte7 . El conjunto de las neoplasias que presentan los pacientes VIH se divide en 2 grupos: las asociadas al VIH y las no asociadas al VIH (algunas de las cuales se relacionan con otras enfermedades virales)8-16 (fig. 1). Dentro de las asociadas al VIH se incluyen: 1) el sarcoma de Kaposi, relacionado con el virus herpes humano tipo 8 (VHH-8); 2) los linfomas no Hodgkin, relacionados con el virus de Epstein Barr (VEB); y 3) el carcinoma de cérvix, relacionado con el virus del papiloma humano (VPH). Entre las enfermedades tumorales independientes de la infección VIH y relacionadas con enfermedades virales destacan el linfoma de Hodgkin (LH), relacionado con el VEB; el carcinoma del canal anal, relacionado con el VPH; y el hepatocarcinoma, asociado con los virus de las hepatitis C (VHC) y B (VHB)17 . Shepherd et al.18 propusieron que la clasificación de las neoplasias se base en su relación o no con infecciones virales. Las enfermedades tumorales sin implicación viral están representadas fundamentalmente por el carcinoma de pulmón (fig. 1). Recientemente, hemos revisado las enfermedades tumorales en 4.994 pacientes VIH atendidos en nuestro centro desde 1986 hasta 2016. Se diagnosticó al menos un tumor en 416 pacientes (8,3%)19,20 . En nuestra experiencia, a medida que se ha generalizado el uso de tratamiento antirretroviral (TAR), la incidencia de los tumores diagnósticos de sida (TDS) ha ido disminuyendo, mientras que la de los TNDS ha aumentado19,20 .
Etiopatogenia El origen de las enfermedades tumorales en los pacientes con infección por el VIH es multifactorial, siendo los factores más importantes el propio VIH, la inmunodepresión, la coinfección con virus oncogénicos y la mayor supervivencia debida al uso de TAR21-24 . El VIH es una condición
Neoplasias
Asociadas al VIH
No asociadas al VIH
Sarcoma de kaposi
Linfoma de hodgkin
virus herpes 8
VEB
Linfomas no hodgkin
Hepatocarcinoma
VEB
VHC-VHB
Carcinoma de cérvix VPH
Carcinoma del Canal anal VPH
Carcinoma de pulmón
Figura 1 Clasificación de las principales neoplasias que presentan los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Dentro del recuadro se observan las relacionadas con infecciones virales. VEB: virus de Epstein Barr; VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VPH: virus del papiloma humano.
necesaria, pero no suficiente, ya que no es un virus oncogénico. Sin embargo, su presencia condiciona una situación de inmunodepresión crónica que está relacionada con los TDS21,25 . La alteración de la inmunidad y la viremia VIH no controlada aumentan el riesgo de desarrollar neoplasias, de tal forma que una carga viral indetectable y unos linfocitos CD4+ superiores a 500/mm3 son factores que protegen
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del desarrollo de algunos tumores, fundamentalmente los TDS. Sin embargo, coincidiendo con la introducción de pautas de TAR de alta eficacia se ha producido un aumento de los TNDS ya que, aunque la situación inmunológica mejora, no se restaura completamente26-29 . La influencia de la TAR en la aparición de tumores es independiente del fármaco utilizado, no existiendo diferencias entre los pacientes tratados con regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa19,20,27-32 . Por otro lado, las interrupciones de tratamiento, que se realizaron en épocas previas, condicionan un aumento de la incidencia de TNDS. Esto quedó establecido en el estudio SMART, donde todas las ENOS, incluidos los TNDS, fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que realizaron interrupciones de tratamiento que en los que continuaron la terapia sin interrupciones33 . Otro factor importante para el desarrollo de neoplasias en los pacientes con infección por VIH es la coinfección con otros virus, particularmente el VPH, relacionado con el carcinoma de cérvix, del canal anal y del área otorrinolaringológica. Otros virus oncogénicos son los ya mencionados virus hepatotropos, el VEB y el VHH-818,34,35 . Finalmente, el incremento de la supervivencia es uno de los factores que más ha influido en el aumento de las enfermedades neoplásicas de esta población36,37 .
que se incrementa el recuento de linfocitos CD4+50,51 . Para explicar este hallazgo se ha especulado que existe una posible interrelación entre las células de Reed-Sternberg y los linfocitos CD4+ que las rodean. En este sentido las células de Reed-Sternberg, productoras de citocinas, atraen CD4+ y otras células inflamatorias a su alrededor. Como consecuencia de ello, estos CD4+ se activarían y proporcionarían las se˜ nales necesarias para la proliferación y la supervivencia de las células malignas, que sería más acusada en los pacientes con un mayor recuento de linfocitos CD4+52 . En la mayoría de las ocasiones los LH en los pacientes VIH+ se presentan en estadio IVB, y el tratamiento no difiere del empleado en los pacientes VIH negativos. Al igual que en cualquier otro tipo de tumor, el uso de la TAR y la profilaxis de las infecciones oportunistas son parte esencial del tratamiento3,43,53 . En los pacientes con infección por VIH, la supervivencia del LH está condicionada por los factores pronósticos asociados al tumor, pero la TAR tiene también una importancia primordial. En un estudio multicéntrico espa˜ nol54 , la supervivencia global de estos pacientes a los 10 a˜ nos fue del 60%.
Tumores no diagnósticos de sida Constituyen un grupo de neoplasias muy heterogéneo que varía dependiendo del área geográfica considerada. Generalmente aparecen en pacientes jóvenes y su presentación es atípica, con grandes masas tumorales que pueden progresar rápidamente a pesar del tratamiento38-42 . Este no difiere del utilizado en la población general, aunque su administración puede ser más compleja por las interacciones medicamentosas y las comorbilidades asociadas43 . Estas características determinan que la mortalidad sea siempre mayor en la población con infección por VIH44,45 . En el momento actual, el pronóstico global de los TNDS es peor que el de los TDS. En un estudio multicéntrico italiano, en el que se analizaba la mortalidad de los pacientes con infección por VIH diagnosticados de una neoplasia, se observó que solo el 45% de los que tenían un TNDS vivían a los 10 a˜ nos frente al 60% de los que padecían un TDS46 . Los TNDS más frecuentes relacionados con virus son el del canal anal, el LH y el hepatocarcinoma; mientras que en relación con el hábito tabáquico destaca el carcinoma de pulmón. Otros tumores frecuentes en la población general, como los carcinomas de mama, próstata o colon, no tienen una incidencia mayor en los pacientes VIH, y su comportamiento evolutivo es similar25,47 . No obstante, el carcinoma de mama es incluso menos frecuente en las mujeres con VIH, pero suele ser más agresivo48,49 .
Linfoma de Hodgkin El LH es uno de los TNDS más frecuentes y tiene una incidencia entre 15 y 30 veces superior a la de la población general. Los enfermos con LH no presentan una inmunodepresión profunda, y en algunas series su incidencia es mayor a medida
Hepatocarcinoma Su incidencia en la población con infección por VIH es 8 veces mayor que la de la población general, aunque su etiopatogenia y comportamiento evolutivo no difieren significativamente entre ambas poblaciones55-57 . Los factores implicados en su desarrollo son la hepatitis crónica viral (sobre todo la hepatitis C en nuestro medio), la cirrosis de cualquier etiología y el consumo de alcohol. La principal y posiblemente única medida de prevención es el tratamiento del VHC, pero la reducción del riesgo en los pacientes con respuesta sostenida al tratamiento antiviral no es absoluta, por lo que hay que continuar con las estrategias de cribado aunque se haya curado la infección por VHC58 .
Carcinoma del canal anal El carcinoma del canal anal está estrechamente relacionado con los genotipos oncogénicos del VPH, que se detectan en más del 90% de los casos. Mientras su incidencia en la población con infección por VIH es de 55-144/100.000 pacientes/a˜ no, en la población general es tan solo de 11,5/100.000 pacientes/a˜ no59 . El mayor riesgo lo tienen los varones homosexuales, pero también se diagnostica en mujeres que tienen sexo anal y en pacientes con verrugas genitales59 . Como medidas principales de prevención se recomiendan el uso de preservativo (aunque no protege en el 100% de los casos) y de la vacuna, cuya eficacia está ya contrastada en mujeres para prevenir el carcinoma de cérvix60,61 . Según las recomendaciones del grupo de estudio del sida (GESIDA) de la Sociedad Espa˜ nola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, para el diagnóstico precoz se debe realizar una citología anal a los pacientes de riesgo, independientemente de la presencia o no del VPH43 (fig. 2).
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Autotoma de citología anal
Material no representativo
Toma correcta
Citología en consulta de dermatología
ASCUS,SIL Normal
Revisión anual
carcinoma
Anuscopia y biopsia
Normal
Revisión anual
ASCUS,SIL carcinoma
Anuscopia y biopsia
Figura 2 Algoritmo para el diagnóstico precoz del carcinoma del canal anal. ASCUS: células de significado incierto; SIL: lesión intraepitelial. Fuente: adaptación de Santos, Valencia y Panel de expertos de GeSIDA43 .
Carcinoma pulmonar Es el tumor más frecuente tanto en la población con infección por VIH como en la población general, y tiene una estrecha relación con el consumo de tabaco. Sin embargo, en los pacientes con infección por VIH, independientemente del hábito tabáquico, se ha observado que es 2-4 veces más frecuente, aparece en edades más tempranas, su comportamiento es más agresivo y su pronóstico, peor62-65 . El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte, pero hasta hace poco no ha habido un método de despistaje que permitiera realizar un diagnóstico precoz. En la actualidad, a raíz de la publicación de los datos del National Lung Screening Trial en 201366 , se propone el uso de la tomografía computarizada de baja radiación, en la población de riesgo no VIH, ya que ha demostrado ser útil en el diagnóstico precoz de este tumor, aunque aún se está evaluando su coste-efectividad. En la población con infección por VIH este aspecto está poco estudiado y por ello GESIDA está llevando a cabo un estudio multicéntrico para valorar la eficacia de esta medida (GESIDA 8815)67 .
Tratamiento de los tumores no diagnósticos de sida El tratamiento de los TNDS, al igual que el de los TDS, está basado en 3 pilares fundamentales44,68-70 :
1. El tratamiento antineoplásico debe ser igual al empleado en los pacientes VIH negativos. Si no se tiene en cuenta esta premisa, la mortalidad se puede incrementar ya que se realizarían terapias inadecuadas71 .
2. Se debe iniciar precozmente el tratamiento de la infección por VIH con una TAR eficaz, segura y con pocas interacciones medicamentosas72-74 . 3. La profilaxis y tratamiento de las infecciones oportunistas constituye una medida esencial. Se realizará tanto en aquellas infecciones directamente relacionadas con la inmunodepresión como en aquellas que, como la tuberculosis, tienen una incidencia elevada en nuestro medio. Debe tenerse en cuenta que tras el empleo de quimio o radioterapia se produce un descenso de la cifra total de linfocitos CD4 en un 30-50%, con respecto a la basal, no recuperándose los niveles pretratamiento hasta pasados 6-12 meses75 . Por ello, se recomienda realizar profilaxis con cotrimoxazol siempre, aunque al inicio del tratamiento los linfocitos CD4+ sean superiores a 200/mm3 .
Diagnóstico precoz y prevención En lo que se refiere a las medidas destinadas al diagnóstico precoz de las neoplasias, en ninguna de las guías de TAR, excepto en las de la European AIDS Clinical Society76 , se hace referencia expresa a este punto. En nuestro país, GESIDA ha elaborado un documento, redactado de forma independiente de las guías de TAR, sobre el manejo de los TNDS en el que se contemplan tanto la prevención como el diagnóstico precoz, que básicamente no difieren de lo recomendado para la población general (tabla 1)43 . De acuerdo con el mismo, las medidas de prevención más importantes y de eficacia contrastada son: el desarrollo de hábitos de vida saludable (disminución del consumo de alcohol y tabaco), el tratamiento del VHC, y el empleo de vacunas frente al VPH y, en menor medida, frente al VHB43,57,58,60,61,77-79 .
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Tabla 1 Medidas destinadas a la prevención y al diagnóstico precoz de algunas de las neoplasias diagnosticadas en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Tipo de neoplasia
Población susceptible
Diagnóstico precoz
Profilaxis
Carcinoma del canal anal
HSH, mujeres que tienen sexo anal, pacientes con verrugas genitales Mujeres sexualmente activas Pacientes cirróticos
Citología anal anual
Vacunación frente al VPH
Citología cervical anual
Vacunación frente al VPH
Ecografía abdominal semestral
Vacunación frente a VHB Tratamiento de hepatitis por VHC y VHB Abandono del hábito tabáquico
Carcinoma de cérvix Hepatocarcinoma
Carcinoma de pulmón
Pacientes fumadores mayores de 45 a˜ nos
Carcinoma de colona
Personas entre 50 y 75 a˜ nos. Antecedentes familiares de cáncer de colon Hombres mayores de 50 a˜ nos Mujeres entre 50 y 70 a˜ nos
Carcinoma de próstataa Carcinoma de mamaa
TC de tórax baja radiación sin administración de contraste Sangre oculta en heces anual ± colonoscopia cada 5 a˜ nos Tacto rectal ± PSA Mamografía
a
En estos 3 tumores las medidas recomendadas para el diagnóstico precoz no difieren de las empleadas en la población general. HSH: hombres que tienen sexo con hombres; PSA: antígeno prostático específico; TC: tomografía computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VPH: virus del papiloma humano.
Conclusiones 1. La mayoría de las neoplasias, tanto TDS como TNDS, que aparecen en los pacientes con infección por VIH están relacionadas con infecciones virales. Los TNDS presentan una frecuencia y gravedad mayores que los TDS. 2. Una carga viral (VIH) indetectable y unos linfocitos CD4+ superiores a 500/mm3 son factores que protegen del desarrollo de algunos tumores, fundamentalmente de TDS. 3. El tratamiento de las neoplasias en sujetos VIH se asemeja al empleado en la población general. 4. Se debe realizar profilaxis de las infecciones oportunistas mientras se administra quimioterapia, aunque los CD4 sean superiores a 200/mm3 .
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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Rev Clin Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
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Neoplasias e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: ¿enfermedades emergentes? M.E. Valencia Ortega Servicio de Medicina Interna-Unidad de VIH, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espa˜ na Recibido el 21 de mayo de 2017; aceptado el 30 de julio de 2017
PALABRAS CLAVE Tumores no diagnósticos de sida; Neoplasias y VIH; Mortalidad
KEYWORDS Undiagnosed AIDS tumours; Malignancies and HIV; Mortality
Resumen Desde los inicios de la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la patología tumoral ha sido muy importante. El conjunto de las neoplasias se puede dividir básicamente en 2 grupos: las asociadas al VIH, todas ellas relacionadas con enfermedades virales, y las no asociadas al VIH, entre las que algunas están asociadas a enfermedades virales y otras no. El origen es multifactorial y las principales causas que han llevado a que se produzca un aumento de la patología tumoral son la inmunodepresión, la coinfección con virus oncogénicos y la prolongación de la vida secundaria al uso de tratamiento antirretroviral. Establecer las características generales de los tumores no diagnósticos de sida es difícil fundamentalmente porque son un grupo muy heterogéneo formado por neoplasias de diversa índole. Los tratamientos no difieren de los empleados en la población general, aunque el manejo puede ser más difícil por el diagnóstico tardío, las interacciones medicamentosas y las comorbilidades asociadas. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Malignancies and infection due to the human immunodeficiency virus. Are these emerging diseases? Abstract Since the start of the human immunodeficiency virus (HIV) epidemic, tumour disease among patients has been significant. The collection of malignancies can be divided primarily into 2 groups: those associated with HIV (all of which are related to viral diseases) and those not associated with HIV (only some of which are associated with viral diseases). The origin of these malignancies is multifactorial, and the main causes that have led to an increase in tumour disease are immunosuppression, coinfection with oncogenic viruses and life prolongation secondary to the use of antiretroviral therapy.
Correo electrónico: [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.07.011 0014-2565/© 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
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M.E. Valencia Ortega Establishing the general characteristics of the undiagnosed AIDS tumours is difficult, mainly because they are a highly heterogeneous group formed by malignancies of a diverse nature. The treatments do not differ from those used in the general population, although the management can be more difficult due to the late diagnosis, drug interactions and associated comorbidities. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Introducción En los últimos a˜ nos, las enfermedades no relacionadas con el sida (ENOS) han aumentado de forma progresiva, siendo una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Entre otros procesos, destacan las enfermedades cardiovasculares y renales, la osteoporosis, el deterioro neurocognitivo y los tumores, en especial aquellos que no son diagnósticos de sida (TNDS)1-6 . Una publicación reciente muestra como a lo largo del tiempo ha disminuido la mortalidad debida al sida y ha aumentado la causada por ENOS, constituyendo los TNDS la principal causa de muerte7 . El conjunto de las neoplasias que presentan los pacientes VIH se divide en 2 grupos: las asociadas al VIH y las no asociadas al VIH (algunas de las cuales se relacionan con otras enfermedades virales)8-16 (fig. 1). Dentro de las asociadas al VIH se incluyen: 1) el sarcoma de Kaposi, relacionado con el virus herpes humano tipo 8 (VHH-8); 2) los linfomas no Hodgkin, relacionados con el virus de Epstein Barr (VEB); y 3) el carcinoma de cérvix, relacionado con el virus del papiloma humano (VPH). Entre las enfermedades tumorales independientes de la infección VIH y relacionadas con enfermedades virales destacan el linfoma de Hodgkin (LH), relacionado con el VEB; el carcinoma del canal anal, relacionado con el VPH; y el hepatocarcinoma, asociado con los virus de las hepatitis C (VHC) y B (VHB)17 . Shepherd et al.18 propusieron que la clasificación de las neoplasias se base en su relación o no con infecciones virales. Las enfermedades tumorales sin implicación viral están representadas fundamentalmente por el carcinoma de pulmón (fig. 1). Recientemente, hemos revisado las enfermedades tumorales en 4.994 pacientes VIH atendidos en nuestro centro desde 1986 hasta 2016. Se diagnosticó al menos un tumor en 416 pacientes (8,3%)19,20 . En nuestra experiencia, a medida que se ha generalizado el uso de tratamiento antirretroviral (TAR), la incidencia de los tumores diagnósticos de sida (TDS) ha ido disminuyendo, mientras que la de los TNDS ha aumentado19,20 .
Etiopatogenia El origen de las enfermedades tumorales en los pacientes con infección por el VIH es multifactorial, siendo los factores más importantes el propio VIH, la inmunodepresión, la coinfección con virus oncogénicos y la mayor supervivencia debida al uso de TAR21-24 . El VIH es una condición
Neoplasias
Asociadas al VIH
No asociadas al VIH
Sarcoma de kaposi
Linfoma de hodgkin
virus herpes 8
VEB
Linfomas no hodgkin
Hepatocarcinoma
VEB
VHC-VHB
Carcinoma de cérvix VPH
Carcinoma del Canal anal VPH
Carcinoma de pulmón
Figura 1 Clasificación de las principales neoplasias que presentan los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Dentro del recuadro se observan las relacionadas con infecciones virales. VEB: virus de Epstein Barr; VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VPH: virus del papiloma humano.
necesaria, pero no suficiente, ya que no es un virus oncogénico. Sin embargo, su presencia condiciona una situación de inmunodepresión crónica que está relacionada con los TDS21,25 . La alteración de la inmunidad y la viremia VIH no controlada aumentan el riesgo de desarrollar neoplasias, de tal forma que una carga viral indetectable y unos linfocitos CD4+ superiores a 500/mm3 son factores que protegen
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del desarrollo de algunos tumores, fundamentalmente los TDS. Sin embargo, coincidiendo con la introducción de pautas de TAR de alta eficacia se ha producido un aumento de los TNDS ya que, aunque la situación inmunológica mejora, no se restaura completamente26-29 . La influencia de la TAR en la aparición de tumores es independiente del fármaco utilizado, no existiendo diferencias entre los pacientes tratados con regímenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa19,20,27-32 . Por otro lado, las interrupciones de tratamiento, que se realizaron en épocas previas, condicionan un aumento de la incidencia de TNDS. Esto quedó establecido en el estudio SMART, donde todas las ENOS, incluidos los TNDS, fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que realizaron interrupciones de tratamiento que en los que continuaron la terapia sin interrupciones33 . Otro factor importante para el desarrollo de neoplasias en los pacientes con infección por VIH es la coinfección con otros virus, particularmente el VPH, relacionado con el carcinoma de cérvix, del canal anal y del área otorrinolaringológica. Otros virus oncogénicos son los ya mencionados virus hepatotropos, el VEB y el VHH-818,34,35 . Finalmente, el incremento de la supervivencia es uno de los factores que más ha influido en el aumento de las enfermedades neoplásicas de esta población36,37 .
que se incrementa el recuento de linfocitos CD4+50,51 . Para explicar este hallazgo se ha especulado que existe una posible interrelación entre las células de Reed-Sternberg y los linfocitos CD4+ que las rodean. En este sentido las células de Reed-Sternberg, productoras de citocinas, atraen CD4+ y otras células inflamatorias a su alrededor. Como consecuencia de ello, estos CD4+ se activarían y proporcionarían las se˜ nales necesarias para la proliferación y la supervivencia de las células malignas, que sería más acusada en los pacientes con un mayor recuento de linfocitos CD4+52 . En la mayoría de las ocasiones los LH en los pacientes VIH+ se presentan en estadio IVB, y el tratamiento no difiere del empleado en los pacientes VIH negativos. Al igual que en cualquier otro tipo de tumor, el uso de la TAR y la profilaxis de las infecciones oportunistas son parte esencial del tratamiento3,43,53 . En los pacientes con infección por VIH, la supervivencia del LH está condicionada por los factores pronósticos asociados al tumor, pero la TAR tiene también una importancia primordial. En un estudio multicéntrico espa˜ nol54 , la supervivencia global de estos pacientes a los 10 a˜ nos fue del 60%.
Tumores no diagnósticos de sida Constituyen un grupo de neoplasias muy heterogéneo que varía dependiendo del área geográfica considerada. Generalmente aparecen en pacientes jóvenes y su presentación es atípica, con grandes masas tumorales que pueden progresar rápidamente a pesar del tratamiento38-42 . Este no difiere del utilizado en la población general, aunque su administración puede ser más compleja por las interacciones medicamentosas y las comorbilidades asociadas43 . Estas características determinan que la mortalidad sea siempre mayor en la población con infección por VIH44,45 . En el momento actual, el pronóstico global de los TNDS es peor que el de los TDS. En un estudio multicéntrico italiano, en el que se analizaba la mortalidad de los pacientes con infección por VIH diagnosticados de una neoplasia, se observó que solo el 45% de los que tenían un TNDS vivían a los 10 a˜ nos frente al 60% de los que padecían un TDS46 . Los TNDS más frecuentes relacionados con virus son el del canal anal, el LH y el hepatocarcinoma; mientras que en relación con el hábito tabáquico destaca el carcinoma de pulmón. Otros tumores frecuentes en la población general, como los carcinomas de mama, próstata o colon, no tienen una incidencia mayor en los pacientes VIH, y su comportamiento evolutivo es similar25,47 . No obstante, el carcinoma de mama es incluso menos frecuente en las mujeres con VIH, pero suele ser más agresivo48,49 .
Linfoma de Hodgkin El LH es uno de los TNDS más frecuentes y tiene una incidencia entre 15 y 30 veces superior a la de la población general. Los enfermos con LH no presentan una inmunodepresión profunda, y en algunas series su incidencia es mayor a medida
Hepatocarcinoma Su incidencia en la población con infección por VIH es 8 veces mayor que la de la población general, aunque su etiopatogenia y comportamiento evolutivo no difieren significativamente entre ambas poblaciones55-57 . Los factores implicados en su desarrollo son la hepatitis crónica viral (sobre todo la hepatitis C en nuestro medio), la cirrosis de cualquier etiología y el consumo de alcohol. La principal y posiblemente única medida de prevención es el tratamiento del VHC, pero la reducción del riesgo en los pacientes con respuesta sostenida al tratamiento antiviral no es absoluta, por lo que hay que continuar con las estrategias de cribado aunque se haya curado la infección por VHC58 .
Carcinoma del canal anal El carcinoma del canal anal está estrechamente relacionado con los genotipos oncogénicos del VPH, que se detectan en más del 90% de los casos. Mientras su incidencia en la población con infección por VIH es de 55-144/100.000 pacientes/a˜ no, en la población general es tan solo de 11,5/100.000 pacientes/a˜ no59 . El mayor riesgo lo tienen los varones homosexuales, pero también se diagnostica en mujeres que tienen sexo anal y en pacientes con verrugas genitales59 . Como medidas principales de prevención se recomiendan el uso de preservativo (aunque no protege en el 100% de los casos) y de la vacuna, cuya eficacia está ya contrastada en mujeres para prevenir el carcinoma de cérvix60,61 . Según las recomendaciones del grupo de estudio del sida (GESIDA) de la Sociedad Espa˜ nola de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, para el diagnóstico precoz se debe realizar una citología anal a los pacientes de riesgo, independientemente de la presencia o no del VPH43 (fig. 2).
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M.E. Valencia Ortega
Autotoma de citología anal
Material no representativo
Toma correcta
Citología en consulta de dermatología
ASCUS,SIL Normal
Revisión anual
carcinoma
Anuscopia y biopsia
Normal
Revisión anual
ASCUS,SIL carcinoma
Anuscopia y biopsia
Figura 2 Algoritmo para el diagnóstico precoz del carcinoma del canal anal. ASCUS: células de significado incierto; SIL: lesión intraepitelial. Fuente: adaptación de Santos, Valencia y Panel de expertos de GeSIDA43 .
Carcinoma pulmonar Es el tumor más frecuente tanto en la población con infección por VIH como en la población general, y tiene una estrecha relación con el consumo de tabaco. Sin embargo, en los pacientes con infección por VIH, independientemente del hábito tabáquico, se ha observado que es 2-4 veces más frecuente, aparece en edades más tempranas, su comportamiento es más agresivo y su pronóstico, peor62-65 . El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte, pero hasta hace poco no ha habido un método de despistaje que permitiera realizar un diagnóstico precoz. En la actualidad, a raíz de la publicación de los datos del National Lung Screening Trial en 201366 , se propone el uso de la tomografía computarizada de baja radiación, en la población de riesgo no VIH, ya que ha demostrado ser útil en el diagnóstico precoz de este tumor, aunque aún se está evaluando su coste-efectividad. En la población con infección por VIH este aspecto está poco estudiado y por ello GESIDA está llevando a cabo un estudio multicéntrico para valorar la eficacia de esta medida (GESIDA 8815)67 .
Tratamiento de los tumores no diagnósticos de sida El tratamiento de los TNDS, al igual que el de los TDS, está basado en 3 pilares fundamentales44,68-70 :
1. El tratamiento antineoplásico debe ser igual al empleado en los pacientes VIH negativos. Si no se tiene en cuenta esta premisa, la mortalidad se puede incrementar ya que se realizarían terapias inadecuadas71 .
2. Se debe iniciar precozmente el tratamiento de la infección por VIH con una TAR eficaz, segura y con pocas interacciones medicamentosas72-74 . 3. La profilaxis y tratamiento de las infecciones oportunistas constituye una medida esencial. Se realizará tanto en aquellas infecciones directamente relacionadas con la inmunodepresión como en aquellas que, como la tuberculosis, tienen una incidencia elevada en nuestro medio. Debe tenerse en cuenta que tras el empleo de quimio o radioterapia se produce un descenso de la cifra total de linfocitos CD4 en un 30-50%, con respecto a la basal, no recuperándose los niveles pretratamiento hasta pasados 6-12 meses75 . Por ello, se recomienda realizar profilaxis con cotrimoxazol siempre, aunque al inicio del tratamiento los linfocitos CD4+ sean superiores a 200/mm3 .
Diagnóstico precoz y prevención En lo que se refiere a las medidas destinadas al diagnóstico precoz de las neoplasias, en ninguna de las guías de TAR, excepto en las de la European AIDS Clinical Society76 , se hace referencia expresa a este punto. En nuestro país, GESIDA ha elaborado un documento, redactado de forma independiente de las guías de TAR, sobre el manejo de los TNDS en el que se contemplan tanto la prevención como el diagnóstico precoz, que básicamente no difieren de lo recomendado para la población general (tabla 1)43 . De acuerdo con el mismo, las medidas de prevención más importantes y de eficacia contrastada son: el desarrollo de hábitos de vida saludable (disminución del consumo de alcohol y tabaco), el tratamiento del VHC, y el empleo de vacunas frente al VPH y, en menor medida, frente al VHB43,57,58,60,61,77-79 .
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Tabla 1 Medidas destinadas a la prevención y al diagnóstico precoz de algunas de las neoplasias diagnosticadas en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana Tipo de neoplasia
Población susceptible
Diagnóstico precoz
Profilaxis
Carcinoma del canal anal
HSH, mujeres que tienen sexo anal, pacientes con verrugas genitales Mujeres sexualmente activas Pacientes cirróticos
Citología anal anual
Vacunación frente al VPH
Citología cervical anual
Vacunación frente al VPH
Ecografía abdominal semestral
Vacunación frente a VHB Tratamiento de hepatitis por VHC y VHB Abandono del hábito tabáquico
Carcinoma de cérvix Hepatocarcinoma
Carcinoma de pulmón
Pacientes fumadores mayores de 45 a˜ nos
Carcinoma de colona
Personas entre 50 y 75 a˜ nos. Antecedentes familiares de cáncer de colon Hombres mayores de 50 a˜ nos Mujeres entre 50 y 70 a˜ nos
Carcinoma de próstataa Carcinoma de mamaa
TC de tórax baja radiación sin administración de contraste Sangre oculta en heces anual ± colonoscopia cada 5 a˜ nos Tacto rectal ± PSA Mamografía
a
En estos 3 tumores las medidas recomendadas para el diagnóstico precoz no difieren de las empleadas en la población general. HSH: hombres que tienen sexo con hombres; PSA: antígeno prostático específico; TC: tomografía computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VPH: virus del papiloma humano.
Conclusiones 1. La mayoría de las neoplasias, tanto TDS como TNDS, que aparecen en los pacientes con infección por VIH están relacionadas con infecciones virales. Los TNDS presentan una frecuencia y gravedad mayores que los TDS. 2. Una carga viral (VIH) indetectable y unos linfocitos CD4+ superiores a 500/mm3 son factores que protegen del desarrollo de algunos tumores, fundamentalmente de TDS. 3. El tratamiento de las neoplasias en sujetos VIH se asemeja al empleado en la población general. 4. Se debe realizar profilaxis de las infecciones oportunistas mientras se administra quimioterapia, aunque los CD4 sean superiores a 200/mm3 .
5.
6.
7.
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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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