Néphropathie aux acides aristolochiques (« néphropathie aux herbes chinoises »)

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Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie

Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »)§ Aristolochic acid nephropathy (‘‘Chinese herb nephropathy’’) Joe¨lle Nortier a,*,b, Agnieszka Pozdzik a,b, Thierry Roumeguere c, Jean-Louis Vanherweghem a,b Service de ne´phrologie, dialyse et transplantation re´nale, hoˆpital E´rasme, universite´ Libre de Bruxelles, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique Laboratoire de ne´phrologie expe´rimentale, faculte´ de me´decine, campus E´rasme, CP-626, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique c Service d’urologie, hoˆpital E´rasme, universite´ Libre de Bruxelles, route de Lennik, 808, 1070 Bruxelles, Belgique a

b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx

La ne´phropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une ne´phropathie toxique caracte´rise´e par une fibrose re´nale interstitielle progressive et fre´quemment associe´e a` un cancer des voies urinaires. Elle a e´te´ rapporte´e initialement en Belgique suite a` l’ingestion de pre´parations a` vise´e amaigrissante contenant une plante chinoise, l’Aristolochia fangchi. Depuis lors, de nombreux cas sont rapporte´s dans le monde, en particulier en Asie. Des mode`les expe´rimentaux de ne´phropathie aux acides aristolochiques (AA) ont e´te´ mis au point. Ils confirment la relation de cause a` effet entre l’administration d’AA et le de´veloppement d’une toxicite´ re´nale aigue¨ et chronique, complique´e de cancers des voies urinaires. L’e´tablissement de ces mode`les expe´rimentaux repre´sente une re´elle opportunite´ pour l’e´tude des me´canismes de la fibrose re´nale interstitielle et la cance´rogene`se. En termes de sante´ publique, l’histoire de cette ne´phropathie montre qu’il est ne´cessaire de soumettre les « me´decines naturelles » aux meˆme controˆles d’efficacite´, de toxicite´ et de conformite´ que les me´dicaments de la chaıˆne pharmaceutique. Devant toute observation inhabituelle d’insuffisance re´nale et/ou de cancer des voies urinaires, il est indispensable d’e´voquer l’exposition aux AA. La confirmation par analyse phytochimique de l’ingestion de produits contenant des AA n’est pas toujours re´alisable. Ne´anmoins, la ponction biopsie re´nale demeure un e´le´ment cle´ du diagnostic par la de´monstration d’une fibrose interstitielle hypocellulaire d’intensite´ de´croissante selon un gradient corticome´dullaire, surtout au stade avance´ de la ne´phropathie. En outre, la de´tection d’adduits d’ADN spe´cifiques aux AA dans un e´chantillon tissulaire re´nal ou ure´te´ral permet de confirmer une exposition ante´rieure aux AA. La persistance de ces adduits d’ADN dans les tissus cibles se chiffre en anne´es. Enfin, un de´pistage urologique s’impose au vu du potentiel carcinoge`ne des AA. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Acides aristolochiques Phytothe´rapies Ne´phropathie toxique Fibrose interstitielle Carcinome transitionnel Adduits d’ADN

A B S T R A C T

Keywords: Aristolochic acids Phytotherapy Toxic nephropathy Interstitial fibrosis Transitional carcinoma DNA adducts

Aristolochic acid nephropathy is a renal disease of toxic origin characterized by a progressive interstitial fibrosis and frequently associated with urinary tract cancer. It was initially reported in Belgium after the intake of slimming pills containing root extracts of a Chinese herb, Aristolochia fangchi. In the following decades, numerous cases have been reported worldwide, particularly in Asian countries. Several experimental models of aristolochic acid nephropathy (AAN) have been designed. They confirm the causal link between AA exposure and the onset of acute and chronic renal toxicity, as well as urinary tract cancer. These experimental models offer the opportunity to study the mechanisms of renal interstitial fibrosis and carcinogenesis. In terms of public health, the history of this nephropathy demonstrates that it is mandatory to submit all ‘‘natural medicinal products’’ to the same controls of efficacy, toxicity and

§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-040-J-10, 2013. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction. La pre´sente version a e´te´ imple´mente´e de re´fe´rences bibliographiques re´centes sur le sujet. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Nortier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001 1769-7255/ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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conformity applied to the classical drugs derived from the pharmaceutical producers. Any unusual observation of renal failure and/or cancer of the urinary tract should lead to a questioning about any prior exposure to AA. The confirmation of the ingestion of AA containing compounds by phytochemical analysis is not always feasible. However, the renal biopsy remains a crucial diagnostic point through the demonstration of a hypocellular interstitial fibrosis with a decreasing corticomedullary gradient, mostly in advanced cases of kidney disease. Moreover, the detection of AA-related DNA adducts within a renal or urothelial tissue sample could confirm the prior AA exposure. The persistence of these specific DNA adducts in renal tissue is very long (up to 20 years). Finally, considering the highly carcinogenic properties of AA, a systematic endo-urological screening is absolutely necessary. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La ne´phropathie aux acides aristolochiques (NAA) est une ne´phrite tubulo-interstitielle grave qui se caracte´rise sur le plan histologique par une fibrose e´tendue et une atrophie tubulaire se´ve`re, susceptibles de conduire a` une insuffisance re´nale terminale. En outre, elle se complique fre´quemment d’un cancer des voies urinaires. L’observation clinique de quelques cas inhabituels d’insuffisance re´nale rapidement progressive a permis l’identification de cette ne´phropathie pour la premie`re fois en 1992, en relation avec la prise, dans le cadre d’un re´gime amaigrissant, de plantes utilise´es en me´decine traditionnelle chinoise [1–3]. D’abord appele´e « ne´phropathie aux plantes chinoises », la mise en e´vidence ulte´rieure d’acides aristolochiques (AA), dans les plantes chinoises incrimine´es fait pre´fe´rer aujourd’hui le nom de « ne´phropathie aux acides aristolochiques » [4]. Les e´tudes e´pide´miologiques qui ont suivi la description clinique initiale ont mis en e´vidence le caracte`re universel de cette ne´phropathie tant les plantes contenant des AA sont utilise´es dans les pratiques traditionnelles en Asie et les pratiques alternatives dans les pays occidentaux [5]. En de´pit des interdictions e´manant de la Food and Drug Administration (FDA), de l’Agence europe´enne du me´dicament (EMEA) et de l’International Agency for Research on Cancer (IARC) a` l’encontre de l’utilisation de plantes contenant ou suspectes de contenir des AA, plusieurs cas de NAA continuent a` eˆtre re´gulie`rement identifie´s [6]. Les ventes de ces plantes sont toujours actives sur Internet [7]. L’incidence de cette ne´phropathie de´passe donc largement les cas de´crits. Par ailleurs, dans les re´gions avoisinant les affluents du Danube, l’exposition des populations locales aux AA de´tecte´s dans la farine obtenue de ce´re´ales contamine´es par les graines de la plante Aristolochia clematitis repre´sente un facteur environnemental a` l’origine de l’entite´ initialement de´nomme´e « ne´phropathie ende´mique des Balkans », dont les caracte´ristiques histologiques et les complications cance´reuses urothe´liales sont similaires a` la NAA [8]. Ce chapitre fait le point sur les connaissances acquises sur cette nouvelle ne´phropathie toxique et propose au clinicien une approche diagnostique, the´rapeutique et de suivi. 2. Historique L’observation, en 1992, de plusieurs cas simultane´s d’insuffisance re´nale se´ve`re survenant chez des femmes qui avaient suivi entre 1990 et 1992 le meˆme re´gime amaigrissant a conduit a` l’identification d’une nouvelle maladie re´nale appele´e d’abord « ne´phropathie aux herbes chinoises », ou Chinese herb nephropathy [1]. Dans les cas princeps, l’e´volution pe´jorative de la ne´phropathie vers le stade de l’insuffisance re´nale terminale, imposant le traitement par la dialyse ite´rative ou par la transplantation re´nale dans 70 % des cas [1,2], a e´te´ attribue´e a` la destruction quasi comple`te du cortex re´nal par une fibrose interstitielle d’aspect histologique particulier [3].

L’enqueˆte mene´e a` l’e´poque devait montrer que les extraits secs pulve´rise´s d’une racine de Stephania tetrandra, plante chinoise prescrite dans le cadre du re´gime amaigrissant, e´taient, en re´alite´ ceux d’une autre plante chinoise, l’Aristolochia fangchi (Fig. 1A et B). La pre´sence d’AA en lieu et place de la te´trandrine attendue (alcaloı¨de de Stephania) fut de´montre´e par des analyses phytochimiques des ge´lules consomme´es par les patientes [4]. Les racines de Stephania tetrandra (Han fang-ji en pin yin) avaient e´te´ substitue´es par des extraits d’A. fangchi (Guang fang-ji en pin yin). En fait, la complexite´ de la pharmacope´e ve´hicule´e par les phytothe´rapies traditionnelles asiatiques est en soi un facteur de risque e´leve´ de NAA du fait de la substitution fre´quente d’un produit ve´ge´tal par un autre. Dans le cas pre´sent, Stephania et Aristolochia – auxquels on peut ajouter le Cocculus et l’Asarum – font partie de la meˆme famille the´rapeutique appele´e fang-ji. Une preuve supple´mentaire d’exposition des patientes aux AA a e´te´ apporte´e par une approche expe´rimentale issue de la toxicologie mole´culaire. L’e´quipe de Schmeiser a` Heidelberg a pu mettre en e´vidence dans le tissu re´nal de tous les cas belges atteints d’insuffisance re´nale terminale des adduits d’acide de´soxyribonucle´ique (ADN) spe´cifiques des AA, forme´s par les aristolactames, me´tabolites actifs des AA (Fig. 2G et 3) [9,10]. D’autres organes ont e´te´ e´galement teste´s, notamment le foie [11]. A` la suite de ces diverses observations attestant du caracte`re e´tiologique des AA, le terme NAA s’est ge´ne´ralise´. Les AA sont non seulement ne´phrotoxiques, mais ils sont aussi cance´rige`nes : 40 % des patients avec une NAA terminale de´veloppent des cancers des voies urinaires [10,12]. 2.1. Acides aristolochiques Les AA I et II sont reconnus comme e´tant les principes actifs des plantes de´nomme´es aristoloches, plantes herbace´es vivaces par leur rhizome et appartenant a` la famille des aristolochiace´es (Fig. 1) [13,14]. Cette famille comprend pre`s de 500 espe`ces, pour la plupart originaires des re´gions tropicales et me´diterrane´ennes. En France, poussent principalement sur sol calcaire l’aristoloche cle´matite (A. clematitis) – le serpentaire en langage populaire – l’aristoloche a` feuilles rondes (Aristolochia rotunda) et l’Aristoloche fibreuse (Aristolochia pistolochia), au bord des routes, sous les buissons et taillis, parfois dans les vignobles et aux abords d’autres lieux cultive´s. On peut e´galement trouver dans cette meˆme famille des aristolochiace´es, l’asaret (Asarum europaenum), plante surtout ornementale mais contenant e´galement des AA [15,16]. Les proprie´te´s pharmacologiques des AA ont motive´ des e´tudes sur plusieurs espe`ces du genre Aristolochia, principalement dans les rhizomes ou` ces acides s’accumulent. Issu e´thymologiquement du grec aristos et lokhos signifiant « excellent accouchement », le nom e´voque les usages traditionnels de ces plantes, utilise´es pour leurs proprie´te´s abortives et emme´nagogues (favorisant le flux menstruel). Leurs utilisations a` des fins me´dicinales se sont e´galement diversifie´es ; elles servent par exemple de reme`des en

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Fig. 1. A. Structure radiaire typique d’une coupe transversale de racine d’A. fangchi et ge´lule contenant les racines broye´es (cliche´ du Pr J.L. Vanherweghem). B et C. Repre´sentation sche´matique de deux espe`ces d’Aristoloche, A. fangchi (B) et A. manshuriensis (C), implique´es dans la survenue de fibrose re´nale irre´versible respectivement en Belgique et en Angleterre. D. A. clematitis en cours de floraison dans une prairie de Serbie (cliche´ du Dr N. Pavlovic, universite´ de Nis). E. A. clematitis poussant dans les champs de ce´re´ales en Croatie (cliche´ du Pr B. Jelakovic, universite´ de Zagreb). F. Fruits et graines d’A. clematitis re´colte´s au moment de la moisson dans les champs ce´re´aliers de Serbie (cliche´ du Dr N. Pavlovic, universite´ de Nis).

ethnopharmacie contre diverses affections de la peau, du foie, des articulations [17]. Sept espe`ces d’aristoloche sont re´pertorie´es dans la pharmacope´e chinoise, notamment A. fangchi et Aristolochia manshuriensis. Les racines, les feuilles, les fruits et les tiges sont utilise´s dans les diverses pre´parations et sont habituellement commercialise´s selon leurs appellations chinoises en pin yin, en

particulier fang ji et mu tong [13]. Des listes exhaustives de plantes ont e´te´ publie´es par l’IARC et la FDA [13,14]. Au vu du risque de confusion inhe´rent a` la nomenclature complexe utilise´e et a` la substitution fre´quente d’une plante par une autre, la de´tection des AA par analyse phytochimique demeure le seul crite`re objectif permettant de confirmer le contenu en AA d’une pre´paration me´dicinale suspecte. En fait, la teneur en AA varie selon l’espe`ce, la

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Fig. 2. A. Aspect macroscopique typique d’un rein terminal d’une patiente ayant consomme´ des ge´lules contenant des extraits de racines d’A. fangchi ; ce rein pre´sente une atrophie se´ve`re, des contours le´ge`rement bossele´s et un cortex tre`s aminci (a` titre de comparaison, un rein de taille normale a` gauche de la figure) (cliche´ du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). B. Pie`ce d’ure´te´rone´phrectomie droite provenant d’une patiente pre´sentant une ne´phropathie terminale aux acides aristolochiques (AA), montrant une tumeur du tiers infe´rieur de l’urete`re droit (cliche´ du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). C. Carcinome urothe´lial in situ mis en e´vidence au niveau du tiers supe´rieur de l’urete`re droit et du bassinet droit de la pie`ce ope´ratoire montre´e en B (cliche´ du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). D. Carcinome urothe´lial invasif (pT2) du tiers infe´rieur de l’urete`re droit montre´ en B (cliche´ du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). E. Microphotographie d’une ponction biopsie re´nale effectue´e chez une patiente pre´sentant une ne´phropathie aux AA se´ve`re (stade 3b selon la classification de la National Kidney Foundation) montrant une fibrose interstitielle e´tendue, des tubes atrophiques, un infiltrat inflammatoire mononucle´e´ interstitiel et des glome´rules majoritairement pre´serve´s avec un e´paississement de la capsule de Bowman. Fixation au paraformalde´hyde 4 %, coloration trichrome de Goldner, grossissement  200 (cliche´ du Dr M. Depierreux, service d’anatomie pathologique, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). F. Microphotographie d’une section longitudinale d’une pie`ce de ne´phrectomie re´alise´e dans le cadre d’une ne´phropathie terminale aux AA, montrant une fibrose interstitielle e´tendue du cortex et du labyrinthe cortical selon un gradient de´croissant corticome´dullaire, la disparition quasi comple`te des tubes et un e´paississement fibreux de la paroi (intima et me´dia) des arte´rioles interlobulaires et arque´es. Fixation au paraformalde´hyde 4 %, coloration trichrome de Goldner, grossissement  40 (cliche´ du Dr A. Pozdzik, service de ne´phrologie, hoˆpital E´rasme, Bruxelles). G. Autoradiogramme repre´sentatif des adduits d’acide de´soxyribonucle´ique spe´cifiques aux me´tabolites des AA (aristolactames) de´tecte´s dans le cortex re´nal d’une patiente pre´sentant une ne´phropathie aux AA terminale (cliche´ du Pr H. Schmeiser, Institut allemand du cancer, Heidelberg). 1. 7-(de´soxyguanosine-N6yl)-aristolactame I. 2. 7-(de´soxyade´nosine-N6-yl)-aristolactame II. 3. 7-(de´soxyade´nosine-N6-yl)-aristolactame I.

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Fig. 3. Structure chimique de l’acide aristolochique I (AAI), acide 8-me´thoxy-6-nitrophe´nantro-(3,4, d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique et de l’acide aristolochique II (AAII), acide 6-nitrophe´nantro-(3,4, d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique, des aristolactames I et II forme´s par nitrore´duction et des adduits d’acide de´soxyribonucle´ique (ADN) spe´cifiques correspondants. D’apre`s [5,53].

partie de la plante (racine, tige, feuille), la saison de la re´colte et la me´thode de la pre´paration. Les AA (C17H11NO7) sont des acides carboxyliques nitrophe´nanthre`nes, appartenant au groupe d’hydrocarbures aromatiques polycycliques (Fig. 3). Le groupe nitre´ posse`de une activite´ alkylante lui permettant de se lier aux macromole´cules biologiques [18]. Les acides les plus connus sont l’AA-I (ou AA A), le 8-me´thoxy6-nitrophenanthro-(3,4-d)-1,3-dioxolo-5-carboxylique, et l’AA-II (ou AA B) le 6-nitrophenanthro-(3,4-d)1,3-dioxolo-5-carboxylique. En ge´ne´ral, les AA-I et AA-II sont difficiles a` se´parer en raison de leur extreˆme similitude de structure et de leurs activite´s me´dicinales identiques [19]. 2.2. Me´tabolisme des acides aristolochiques et adduits d’ADN Plusieurs e´tudes pharmacodynamiques chez l’humain et chez certains mammife`res ont de´montre´ que les AA e´taient me´tabolise´s dans les conditions physiologiques normales par une nitrore´duction en me´tabolites actifs appele´s aristolactames [20,21]. Les aristolactames, me´tabolites principaux des AA, sont retrouve´s dans les urines et les fe`ces sous une forme conjugue´e [18,19]. La de´toxification des AA (la phase II du me´tabolisme) comporte une conjugaison avec du glucuronide, du sulfate ou de l’ester d’ace´tate [22–24]. L’aristolactame Ia, le me´tabolite principal d’AAI, est a` la fois issu de l’aristolactame I et de l’AAI a [24]. La voie de nitrore´duction comporte la formation d’un ion N-acylnitrenium cyclique avec une de´localisation de charge positive capable de former la liaison covalente au groupe aminoexocyclique des bases puriques (ade´nine et guanine) constituant des nucle´otides de l’ADN, formant ainsi les adduits des AA spe´cifiques au niveau de l’ADN [9,21,25–28] (Fig. 3). Les adduits le plus couramment retrouve´s dans le tissu re´nal et les urete`res apre`s exposition aux AA chez les patients et les animaux sont : 7-(de´soxyade´nosine-N6yl)aristolactame I (dA-AAI), 7-(de´soxyguanosine-N2-yl)aristolactame I (dG-AAII), 7-(de´soxyade´nosine-N6-yl)aristolactame II (dAAAII) [9,10,19,25–27,29] (Fig. 2G).

Le me´tabolisme des AA est tre`s complexe et reste toujours incomple`tement connu. Plusieurs enzymes he´patiques et re´naux sont implique´s [30]. Chez l’humain, le cytochrome P450 (CYP) 1A2 et, dans une moindre mesure, le CYP1A1 des microsomes et du cytoplasme he´patique et la nicotinamide ade´nine dinucle´otide phosphate (NADPH)/CYP re´ductase des microsomes re´naux activent les AA [31–33]. Sous l’action de la NAD(P)H/quinine oxidore´ductase et de la xanthine oxydase localise´es dans le cytosol, les AAI sont capables de former les adduits d’ADN [32]. La coadministration des me´dicaments, le tabagisme, les toxiques environnementaux associe´s au polymorphisme ge´ne´tique des enzymes he´patiques et re´naux modifient les niveaux d’expression et d’activite´ de ces enzymes. Tous ces facteurs pourraient expliquer une susceptibilite´ individuelle vis-a`-vis de la toxicite´ et de la carcinoge´nicite´ des AA observe´es parmi les individus expose´s [30]. Les alte´rations du me´tabolisme he´patique modifient la de´toxification des AA et influencent la ne´phrotoxicite´ par une augmentation de l’excre´tion urinaire des AAI [34]. Bien que non de´montre´s a` l’heure actuelle, des facteurs ge´ne´tiques impliquant ces voies enzymatiques complexes de me´tabolisation des AA pourraient jouer un roˆle dans la susceptibilite´ individuelle vis-a`-vis de ceux-ci. Enfin, la localisation re´nale de plusieurs transporteurs d’anions organiques pourrait expliquer la localisation pre´fe´rentiellement re´nale et urinaire des effets toxiques des AA. En effet, il a e´te´ de´montre´ in vitro que les AA e´taient capte´s depuis le milieu vasculaire (capillaires pe´ritubulaires) vers le compartiment intracellulaire par ces transporteurs d’anions organiques situe´s au poˆle basolate´ral des cellules e´pithe´liales tubulaires proximales [35,36]. 3. E´pide´miologie de la ne´phropathie aux acides aristolochiques 3.1. Au niveau mondial Apre`s la publication des cas princeps [1] et malgre´ le retrait des espe`ces du genre Aristolochia du marche´ belge de`s la fin de l’anne´e

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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1992, pre`s de 100 cas ont e´te´ identifie´s en Belgique en 1998 [2]. D’autres cas ont e´te´ rapporte´s en Europe (France, Espagne, Allemagne, Angleterre), mais aussi aux E´tats-Unis et en Asie (Japon, Core´e, Chine, Taiwan et Hong Kong) dans des contextes cliniques et des indications the´rapeutiques diffe´rents [5,6]. Les indications sont en effet tre`s varie´es (ecze´ma, acne´, affections he´patiques, arthrite, douleurs chroniques diverses, etc.). C’est surtout en Asie que l’on a de´crit un nombre croissant de cas de NAA [4]. Plus de 40 cas de NAA ont ainsi e´te´ rapporte´s a` Taiwan apre`s l’utilisation de diverses phytothe´rapies [37,38]. Des cas de syndrome de Fanconi et de NAA ont e´galement e´te´ de´crits au Japon chez quatre patients ayant inge´re´ des pre´parations a` base de plantes contenant des AA [39,40]. En Chine, des cas d’insuffisance re´nale aigue¨ sur ne´crose tubulaire ont e´te´ observe´s chez huit patients apre`s la prise de guanmutong (Aristolochia manshuriensis Kom.), une plante riche en AA et abondamment utilise´e dans le traitement d’affections urologiques et cardiovasculaires [41] (Fig. 1C). A` noter encore que la prise de Longdan Xiegenwan, un « stimulant du foie » qui contient de l’Aristolochia manshuriensis caulis, a e´te´ responsable de plus d’une centaine de cas de NAA [42]. L’e´quipe de Yang et al. a recense´ re´cemment pre`s de 300 cas attribue´s a` la consommation re´gulie`re de substances phytothe´rapeutiques contenant des AA pour le seul hoˆpital universitaire de Pe´kin [6]. Les cas de NAA observe´s en Asie re´sultent en grande partie de la complexite´ de la pharmacope´e traditionnelle qui, d’une part, recourt pre´fe´rentiellement a` la de´nomination vernaculaire des espe`ces ve´ge´tales et, d’autre part, autorise la substitution d’une plante par une autre, meˆme si elles ne sont pas phyloge´ne´tiquement apparente´es [43]. Les conse´quences en termes de sante´ publique risquent d’eˆtre conside´rables quand on sait que, d’apre`s des donne´es publie´es en 2007, pas moins de 3000 hoˆpitaux chinois pratiquent la me´decine traditionnelle et plus de 230 millions de patients y ont recours par an [44]. A` Taiwan, un recensement exhaustif des prescriptions de reme`des traditionnels enregistre´s par les autorite´s de sante´ publique a permis d’estimer qu’un tiers de la population globale a e´te´ expose´ aux AA au moins une fois entre 1997 et 2003 [45]. Il est crucial de souligner ici l’incidence la plus e´leve´e au monde dans ce pays de carcinome transitionnel du haut appareil urinaire, sugge´rant l’implication des AA dans cette complication carcinologique. Ce point sera de´veloppe´ plus loin. En Inde, ou` la me´decine traditionnelle utilise plus de 7500 espe`ces ve´ge´tales diffe´rentes dont l’Aristolochia bracteata, l’Aristolochia tagala et l’Aristolochia indica, une e´tude e´pide´miologique a re´ve´le´ qu’un peu plus d’un quart des maladies re´nales chroniques e´taient des ne´phrites tubulo-interstitielles [46]. Il est possible qu’une proportion non ne´gligeable de celles-ci soit secondaire a` la toxicite´ re´nale des AA [47]. Au niveau du continent africain, les reme`des a` base de plantes me´dicinales sont largement utilise´s par les populations de manie`re le plus souvent non re´glemente´e. Dans le Nord-Est marocain, certaines plantes ende´miques comme les Aristolochia baetica et longa, vendues sous le nom vernaculaire de Beretzem, sont disponibles chez les herboristes et sur les marche´s traditionnels. Une enqueˆte re´alise´e dans les provinces de Berkane et Oujda a rapporte´ un usage extensif des aristoloches (par ingestion [83 %] ou cataplasme [17 %]), contre le cancer (64 %), le diabe`te (16 %), les maladies gastro-intestinales (14 %) et les affections dermatologiques (6 %). Sur les 32 e´chantillons de plantes recueillis, les analyses phytochimiques ont re´ve´le´ que 7 contenaient des AA. Les autres correspondaient en re´alite´ a` une autre plante, Bryonia dioica, confirmant la substitution fre´quente des espe`ces locales d’Aristolochia par B. dioica. Dans les deux cas de figure, la cytotoxicite´ a e´te´ de´montre´e sur des cellules tubulaires proximales humaines en culture (HK-2) [48].

3.2. Association avec la ne´phropathie dite ende´mique des Balkans La ne´phropathie dite ende´mique des Balkans (BEN) se caracte´rise par une fibrose tubulo-interstitielle progressant lentement vers l’ure´mie terminale (en 20 ans et plus habituellement). Fait caracte´ristique et similaire a` la NAA, elle se complique fre´quemment de tumeurs urothe´liales (haut appareil urinaire). De´crite pour la premie`re fois dans les anne´es 1950, cette affection toucherait au moins 25 000 personnes e´tablies de longue date dans certains villages situe´s au bord du Danube et de ses affluents (Bulgarie, Bosnie, Croatie, Roumanie et Serbie) [49]. Des cas familiaux survenus sur plusieurs ge´ne´rations ont fait suspecter une origine ge´ne´tique. De par ses diffe´rents aspects, la BEN s’apparente a` une ne´phropathie de cause environnementale pour laquelle de nombreux facteurs ont e´te´ e´voque´s, parmi lesquels l’ochratoxine A, une mycotoxine susceptible de se de´velopper dans les silos de ce´re´ales des villages ende´miques [50]. De´ja` en 1970, Ivic avait e´voque´ l’implication des AA dans le de´veloppement de la BEN en suspectant une contamination alimentaire de la farine de ble´ ne´cessaire a` la fabrication du pain par de l’A. clematitis poussant au milieu des champs (Fig. 1D–F) [51]. Les similitudes entre NAA et BEN ont e´te´ souligne´es de`s les premie`res descriptions des cas belges de ne´phropathie dite aux plantes chinoises [1,2]. En 1994, Cosyns et al. ont insiste´ sur les caracte´ristiques histologiques, en particulier le gradient corticome´dullaire de la fibrose tubulo-interstitielle, partage´es par ces deux maladies re´nales [52]. L’atrophie tubulaire est e´galement se´ve`re tandis que le degre´ d’infiltration tubulo-interstitielle est proportionnellement moins marque´. Plus re´cemment, la technique de post-marquage au phosphore 32 (« ‘(32P)-postlabelling ») couple´e a` celle de la chromatographie en phase liquide a` haute performance (HPLC) et de la spectroscopie de masse a permis de mettre en e´vidence des adduits d’ADN aux aristolactames au sein du cortex re´nal et d’urothe´liomes provenant de patients atteints de BEN [8,53]. De plus, une transversion AT ! TA, mutation classiquement retrouve´e en cas d’exposition aux AA, a e´te´ observe´e de manie`re anormalement e´leve´e au niveau du ge`ne suppresseur de tumeur p53. Cette mutation est tre`s rare dans les tumeurs urothe´liales en ge´ne´ral et n’est pas retrouve´e en cas d’exposition a` l’ochratoxine A [54,55]. Confirmant des donne´es pre´liminaires obtenues sur un petit groupe de pie`ces ope´ratoires [56], le travail de Jelakovic et al., issu d’une collaboration internationale entre la Croatie, la Serbie, la Bosnie Herze´govine et les E´tats-Unis, a rapporte´ la pre´sence d’adduits d’ADN spe´cifiques aux aristolactames dans 70 % des cas de cancers urothe´liaux ope´re´s en zone ende´mique de BEN et dans 94 % des cas pre´sentant la mutation typique AT ! TA au niveau du ge`ne p53 [57]. L’ensemble de ces observations cliniques, histologiques, e´pide´miologiques et, plus re´cemment, toxicologiques, converge vers l’hypothe`se selon laquelle la BEN est une forme de NAA [58]. Tenant compte de ces de´couvertes, un groupe d’experts internationaux a e´mis un document de consensus visant a` uniformiser la prise en charge des populations a` risque de de´velopper cette nouvelle forme de ne´phropathie de type environnemental (de´pistage, classification diagnostique, traitement et suivi) [59].

4. Physiopathologie Si le roˆle e´tiologique probable des AA a pu eˆtre de´gage´ des e´tudes cliniques e´pide´miologiques, il restait encore a` en e´tablir la preuve expe´rimentale. Aussi, des mode`les expe´rimentaux ont-ils e´te´ de´veloppe´s : ils ont non seulement apporte´ la preuve expe´rimentale attendue, mais ont e´galement offert aux chercheurs

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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de nouveaux outils pour comprendre la gene`se de la fibrose re´nale interstitielle et des complications cance´reuses. 4.1. Ne´phrotoxicite´ des acides aristolochiques Les me´canismes exacts par lesquels les AA induisent des le´sions tubulo-interstitielles re´nales ne sont pas encore comple`tement identifie´s. Les analyses anatomopathologiques des biopsies re´nales et des pie`ces de ne´phrectomies effectue´es chez des patientes atteintes de NAA ont de´montre´ une fibrose typique qualifie´e de « paucicellulaire » en raison de la rarete´ – voire de l’absence – d’un infiltrat inflammatoire. Celle-ci s’accompagne d’une atrophie tubulaire marque´e [3,52]. L’excre´tion urinaire re´duite de l’enzyme endopeptidase neutre (NEP) et une prote´inurie typiquement tubulaire (prote´ines de bas poids mole´culaire) ont sugge´re´ une atteinte structurelle et fonctionnelle de la cellule e´pithe´liale tubulaire proximale chez les patientes atteintes de la NAA [9,60,61]. La toxicite´ tubulaire des AA a e´te´ confirme´e in vitro sur les cellules de rein d’opossum, de´montrant une inhibition significative de l’endocytose des prote´ines me´die´e par la me´galine [62]. Les premie`res e´tudes toxicologiques datent des anne´es 1980. Chez les rats Wistar femelles et maˆles, l’administration des AA a` hautes doses (voies orale 120–300 mg/kg ou intraveineuse 30–110 mg/kg) induit une ne´crose tubulaire majeure en quelques jours [63]. Une e´le´vation de la cre´atinine plasmatique et une augmentation de la prote´inurie et de l’enzymurie NAG ont e´te´ mesure´es trois jours apre`s l’administration orale d’une dose journalie`re comprise entre 10 et 100 mg/kg/j [64]. Les donne´es concernant le de´veloppement de la fibrose interstitielle et de l’atrophie tubulaire sont plus re´centes. Chez le lapin blanc femelle de Nouvelle-Ze´lande, l’administration des AA en intrape´ritone´al (0,1 mg/kg, 5 j/semaine) conduit au bout de 17 a` 21 mois au de´veloppement d’une fibrose interstitielle et d’une insuffisance re´nale chronique. La fibrose re´nale induite par les AA se caracte´rise par deux aspects histopathologiques particuliers : le premier, une paucicellularite´ et le second, la localisation pre´fe´rentielle dans le cortex re´nal autour des stries me´dullaires. Trois configurations de topographie de la fibrose interstitielle AAinduite ont e´te´ identifie´es et rapporte´es [65]. Des donne´es similaires ont e´te´ obtenues chez le rat Wistar maˆle apre`s 35 jours d’injections sous-cutane´es d’un me´lange d’AAI et AAII (10 mg/kg/j) [66]. L’e´tude de la cine´tique de progression de la NAA expe´rimentale a permis de de´montrer une e´volution biphasique des le´sions tubulo-interstitielles : une premie`re phase dite aigue¨ se caracte´rise par une ne´crose tubulaire proximale transitoire touchant pre´fe´rentiellement le segment S3 et est rapidement suivie d’un infiltrat inflammatoire massif de l’interstitium par des monocytes/macrophages active´s et des lymphocytes B (helper) et T (cytotoxiques) ; pendant la deuxie`me phase dite chronique, l’atrophie tubulaire s’installe en paralle`le a` la fibrose interstitielle. L’apoptose des cellules tubulaires est rare dans ces conditions expe´rimentales de NAA [67–69]. En revanche, la perte des marqueurs du phe´notype e´pithe´lial (N-cadhe´rine, b-cate´nine) et l’acquisition de marqueurs du phe´notype me´senchymateux (vimentine) prouvent l’induction de la de´diffe´renciation des cellules tubulaires e´pithe´liales sans que l’on puisse e´voquer une ve´ritable transition e´pithe´lio-me´senchymateuse vu l’absence d’e´vidence de passage de cellule tubulaire de´diffe´rencie´e dans l’interstitium, et ceci malgre´ les laminations et les perforations de la membrane basale tubulaire objective´es. Ne´anmoins, l’accumulation interstitielle des cellules exprimant l’a-actine des muscles lisses (a-SMA) te´moigne d’une accumulation des myofibroblastes interstitiels principalement dans les stries me´dullaires autours des tubes proximaux. Une surexpression pre´coce de transforming growth

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factor-b (TGF-b) dans ces zones corre`le avec la topographie d’apposition du collage`ne [69]. En l’absence de migration de cellules tubulaires de´diffe´rencie´es dans l’interstitium, l’activation de fibroblastes pe´ritubulaires re´sidents par le TGF-b doit eˆtre conside´re´e comme une source de myofibroblastes. L’implication du TGF-b dans la fibrose induite par les AA a e´te´ confirme´e re´cemment chez la souris de´ficiente en Smad3, mole´cule-cle´ d’une des voies de signalisation intracellulaire du TGF-b [70]. La mise en e´vidence d’un infiltrat inflammatoire dans le mode`le de rat et la description d’un infiltrat dit lymphocytaire dans le tissu re´nal de certaines patientes biopsie´es a` un stade non terminal de la maladie sugge`rent l’implication de me´canismes immunologiques dans la physiopathologie de la NAA. Un travail re´cent a porte´ sur le mate´riel de ne´phrectomie issu de quatre cas de NAA terminale ave´re´e (de´tection positive des adduits d’ADN spe´cifiques aux AA). La caracte´risation de l’infiltrat inflammatoire par immunohistochimie a permis de de´montrer la pre´sence de Mn/Mf (immunite´ inne´e) et de lymphocytes T et B (immunite´ adaptative). La tubulite a` cellules CD8+ et l’expression de granzyme par les cellules infiltrant l’interstitium re´nal sugge`rent l’implication des lymphocytes CD8+ cytotoxiques dans la progression de la NAA [71]. Chez la souris, deux groupes inde´pendants ont rapporte´ l’observation selon laquelle seule la forme AAI, et non la forme AAII, est ne´phrotoxique [72,73]. Cette diffe´rence est attribue´e a` la pre´sence du groupement methoxy en position 8 dans l’AAI. In vitro, l’AAI est susceptible d’induire des le´sions mitochondriales et du re´ticulum endoplasmique [74] ainsi qu’un stress oxydatif en relation avec des le´sions d’ADN et une de´ple´tion en glutathion intracellulaire [75]. Enfin, les AA bloquent la re´plication de l’ADN, causant un arreˆt du cycle cellulaire et/ou une apoptose des cellules re´nales en culture [76,77]. Il a e´te´ de´montre´ d’ailleurs, tant in vivo qu’in vitro, que l’apoptose induite par l’AAI e´tait un processus de´pendant des voies de signalisation impliquant le ge`ne du p53 [78]. En effet, les souris KO pour le ge`ne du p53 recevant des injections ite´ratives d’AAI de´veloppent une insuffisance re´nale aigue¨ en relation pre´fe´rentielle avec une ne´crose des cellules tubulaires e´pithe´liales alors que tre`s peu de cellules apoptotiques sont de´tecte´es. Des re´sultats similaires ont e´te´ obtenus in vitro suite a` l’utilisation de la pifithrine-alpha, un inhibiteur pharmacologique du p53. Au moins une des voies d’entre´e possibles des AA dans la cellule tubulaire implique la famille des OAT. Le roˆle de trois isoformes humaines (OAT1, OAT3 et OAT4) a e´te´ re´cemment de´montre´ in vitro par l’utilisation du probe´ne´cid, un inhibiteur de ces transporteurs. Celui-ci re´duit significativement la formation des adduits d’ADN spe´cifiques aux AA pre´servant la viabilite´ cellulaire [35,36,79]. Dans un mode`le murin de NAA, l’administration de probe´ne´cid pre´vient la ne´crose tubulaire aigue¨ induite par les AA ainsi que l’insuffisance re´nale aigue¨ conse´cutive [80]. 4.2. Carcinoge´nicite´ des acides aristolochiques La proble´matique des cancers urothe´liaux compliquant la NAA chez les humains a e´te´ rapporte´e aussi bien en Europe qu’en Asie [81–83] et dans des e´tudes expe´rimentales au laboratoire. En 2002, l’Agence internationale pour la recherche sur le cancer (IARC) a conclu qu’il y avait suffisamment de preuves cliniques et expe´rimentales pour conside´rer les pre´parations a` base d’Aristolochia comme carcinoge`ne pour l’eˆtre humain (groupe 1), les AA euxmeˆmes e´tant classe´s comme carcinoge`nes probables pour l’eˆtre humain (groupe 2A) [13]. Plus re´cemment, les AA ont aussi e´te´ classe´s dans le groupe 1 [84]. La FDA a e´galement sensibilise´ les professionnels de la sante´, les associations industrielles et les consommateurs du risque lie´ a` l’utilisation de produits et d’autres comple´ments alimentaires contenant des AA, et a recommande´ que ceux-ci soient irre´me´diablement bannis [14,85].

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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En septembre 2008, sur base des donne´es cliniques et expe´rimentales, le rapport final du National Toxicology Program (NTP) ame´ricain a confirme´ le classement des AA parmi les substances au plus haut risque de carcinoge´nicite´. 4.2.1. Aspects e´pide´miologiques Les le´sions tubulo-interstitielles induites par les AA sont associe´es de manie`re constante aux atypies urothe´liales et au de´veloppement ulte´rieur de cancers urothe´liaux [10,12,52,81, 82,86,87] (Fig. 2B et D). Inversement, un carcinome urothe´lial peut pre´ce´der toute atteinte re´nale. Cette observation est couramment rencontre´e dans les re´gions ou` se´vit la BEN. Dans l’expe´rience belge, le cancer urothe´lial s’est manifeste´ par une me´tastase parotidienne chez une patiente dont la fonction re´nale e´tait encore bien conserve´e [88]. Les pre´le`vements autopsiques ont permis de confirmer l’exposition ante´rieure aux AA par la de´tection d’adduits d’ADN spe´cifiques au sein de diffe´rents tissus (rein, tractus urinaire, foie, rate, ade´nopathies). En dehors de ce cas pre´cite´, tous les cancers urothe´liaux ont e´te´ diagnostique´s en Belgique, France et Angleterre chez des patients a` un stade 5 de la maladie re´nale chronique (dialyse´s ou sur le point de l’eˆtre, ou transplante´s). Peu de temps apre`s la publication scientifique des cas princeps, l’attention des pathologistes avait de´ja` e´te´ attire´e sur des atypies mode´re´es a` se´ve`res et l’hyperplasie de l’urothe´lium observe´es sur quatre pie`ces d’ure´te´rone´phrectomie re´alise´e avant ou pendant la transplantation re´nale chez trois patientes [52]. Par la suite, deux cas de carcinome transitionnel localise´s a` la vessie, au bassinet et a` l’urete`re ont e´te´ rapporte´s [86,89]. Ce faisant, l’examen anatomopathologique des pie`ces ope´ratoires a montre´ l’existence de carcinomes des voies urinaires dans quatre cas sur dix dans une se´rie et dans 18 cas sur 39 dans notre expe´rience [10,12]. Ce risque peut perdurer de nombreuses anne´es (parfois plus de 10 ans) apre`s l’arreˆt de l’exposition aux AA comme le montre le taux d’incidence e´leve´ de 40 % de carcinome urothe´liaux observe´s chez des patients NAA et transplante´s re´naux [87]. Par ailleurs, la dose cumule´e d’Aristolochia s’est ave´re´e eˆtre un facteur de risque significatif pour le de´veloppement des tumeurs urothe´liales [10] (dose seuil de 200 g d’extraits pulve´rise´s de la plante, au-dela` de laquelle le risque de de´velopper un cancer e´tait statistiquement plus e´leve´). Une e´tude portant sur 15 ans de suivi d’une population de patients NAA transplante´s a de´montre´ l’e´mergence tardive de carcinome ve´sical, justifiant l’inte´reˆt du suivi endo-urologique au long cours. En effet, ce suivi a permis de de´celer les cas de cancer au stade in situ, permettant d’instaurer une chimiothe´rapie endove´sicale [90,91]. Dans les re´gions des Balkans, les donne´es e´pide´miologiques convaincantes ont a` pre´sent e´tabli le lien entre la consommation de ce´re´ales contamine´es par A. clematitis et le de´veloppement de ne´phropathie et de cancers urothe´liaux [8,57,92]. Non seulement des adduits d’ADN spe´cifiques aux AA ont e´te´ mis en e´vidence dans le tissu re´nal des patients diagnostique´s dans les zones ende´miques, mais une mutation caracte´ristique du ge`ne suppresseur de tumeur p53 a pu eˆtre de´montre´e dans les pie`ces d’ure´te´rone´phrectomie. En Asie et plus particulie`rement a` Taiwan, l’incidence particulie`rement e´leve´e de carcinome transitionnel du haut appareil urinaire a suscite´ la mise en œuvre d’e´tudes a` grande e´chelle permettant d’e´tablir une relation dose–effet statistiquement significative entre la quantite´ d’AA inge´re´e (plus de 60 g de mu tong contre plus de 150 mg d’AA) et le risque carcinologique [93]. Une relation dose–effet similaire a e´te´ e´galement mise en e´vidence lorsque les auteurs ont analyse´ les cas de NAA terminale (plus de 100 g de mu tong contre plus de 200 mg d’AA).

4.2.2. Me´canismes de la carcinoge´nicite´ Les me´canismes par lesquels les AA exercent leurs effets carcinoge`nes sont directement lie´s a` leurs voies me´taboliques complexes (voir supra). La nitrore´duction des AAI et AAII rend ces mole´cules hautement ge´notoxiques et mutage`nes [53]. Les adduits au niveau de l’ADN spe´cifiques aux aristolactames ont e´te´ retrouve´s dans diffe´rents tissus, chez l’homme et chez les animaux [9,10,21,28]. Ils sont conside´re´s comme le te´moin de l’exposition pre´alable aux AA [10,12,94] et ont pu eˆtre de´tecte´s jusqu’a` 20 ans apre`s l’exposition aux AA parmi plusieurs patientes de la cohorte belge initiale [95]. Dans un organe cible comme le rein, le 7-(de´soxyade´nosine-N6-yl)aristolactame I (dA-AAI) est retrouve´ le plus fre´quemment. Il est conside´re´ comme hautement mutage`ne car il induit une mutation de type transversion AT ! TA chez l’humain [53]. Paralle`lement, cette mutation est retrouve´e sur le codon 61 de l’oncoge`ne H-ras dans les tumeurs AA-induites chez les rongeurs [96]. Une surexpression du ge`ne de p53 a e´te´ observe´e dans les zones d’atypie et des cancers d’urothe´lium sugge´rant que le ge`ne p53 puisse eˆtre mute´ [86]. La mutation spe´cifique AAG-TAG a e´te´ observe´e dans le codon 139 (Lys-Stop), dans l’exon 5 du ge`ne de p53 dans les cellules urothe´liales ne´oplasiques d’une patiente anglaise atteinte de la forme terminale de NAA [55]. Cette mutation a e´te´ retrouve´e dans les tissus tumoraux de patients atteints de BEN, de´montrant l’implication de la mutation du ge`ne p53 dans la carcinogene`se induite par les AA [54,57,92,97,98]. Des observations similaires ont e´te´ rapporte´es a` Taiwan sur des pie`ces ope´ratoires de cancer urothe´lial (haut et bas appareil urinaire) [99]. 5. Tableaux clinicobiologiques Chez l’adulte, le diagnostic est ge´ne´ralement pose´ a` partir de 40 ans mais un aˆge plus avance´ n’est pas rare (supe´rieur a` 60 ans). La plupart des patients sont diagnostique´s a` un stade avance´ de la maladie re´nale chronique. Il est important de mentionner ici qu’une toxicite´ extrare´nale des AA avait e´te´ suspecte´e suite a` l’incidence e´leve´e d’insuffisance aortique (30–50 %) chez les patients belges pre´sentant une NAA [100]. En re´alite´, cette valvulopathie e´tait lie´e a` la prise concomitante d’agents anorexige`nes – principalement la fenfluramine – prescrits en association avec l’Aristolochia comme l’ont de´montre´ des e´tudes e´pide´miologiques de corre´lation dose–re´ponse [100–103]. 5.1. Atteintes re´nales 5.1.1. Maladie re´nale chronique La majorite´ des effets ne´phrotoxiques rapporte´s chez l’humain s’exprime sous la forme d’une maladie re´nale chronique avance´e au moment du diagnostic. L’e´volution peut en eˆtre tre`s rapide et ce, en de´pit de l’arreˆt de toute exposition aux AA [1,2,102–104]. Habituellement, l’insuffisance re´nale est de´couverte fortuitement a` l’occasion d’un examen sanguin de routine. La pression arte´rielle est normale dans la moitie´ des cas [102]. La pre´sence d’une ane´mie normocytaire et normochrome en ge´ne´ral plus se´ve`re que ne le laisserait supposer le degre´ de l’insuffisance re´nale a e´te´ rapporte´e [102,105]. Le bilan auto-immun est classiquement ne´gatif. Aucune anomalie du se´diment urinaire n’est observe´e (bandelette urinaire ne´gative). En revanche, une prote´inurie d’origine tubulaire est typique. L’excre´tion urinaire des prote´ines de bas poids mole´culaire (b2- et a-1 microglobulines, cystatine C, prote´ine des cellules de Clara, retinol binding protein) est augmente´e et le rapport prote´ines de bas poids mole´culaire/ albumine est e´leve´ [59]. Ces donne´es te´moignent de l’atteinte fonctionnelle du tubule proximal. L’atteinte tubulaire peut aussi se manifester par une glycosurie avec glyce´mie normale. Le taux

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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d’excre´tion urinaire du NEP, enzyme localise´ au niveau de la bordure en brosse des cellules tubulaires proximales, est re´duit significativement, refle´tant le degre´ d’atrophie de l’e´pithe´lium tubulaire. Une relation structure–fonction a pu eˆtre de´gage´e dans une cohorte de patientes e´tudie´es a` diffe´rents stades de la maladie re´nale chronique : corre´lation positive entre la clairance de la cre´atinine et l’enzymurie NEP et corre´lation ne´gative entre cette enzymurie NEP et l’excre´tion urinaire des prote´ines de bas poids mole´culaire [60]. 5.1.2. Insuffisance re´nale aigue¨ Quelques travaux rapportent un ou plusieurs cas d’insuffisance re´nale aigue¨ sur ne´crose tubulaire aigue¨ secondaire a` une exposition confirme´e aux AA [6,105]. Selon une e´tude chinoise re´cente portant sur 13 cas, la dose moyenne d’AAI inge´re´e e´tait significativement supe´rieure a` celle du groupe pre´sentant une maladie chronique ; par ailleurs, l’e´volution de ces cas e´tait pe´jorative, la majorite´ d’entre eux (10/13) de´gradant progressivement leur fonction re´nale. Cinq sur dix patients ont atteint le stade terminal en 1 a` 7 ans (moyenne 2 ans) [6]. 5.1.3. Syndrome de Fanconi Des petites se´ries de cas se pre´sentant sous la forme de syndrome de Fanconi ont e´te´ rapporte´es principalement en Asie [6,106,107]. Les profils d’aminoacidurie (hydroxyproline, proline et citrulline sans anomalies de glycine) sugge`rent une atteinte du transport apical de la cellule tubulaire proximale [40]. Dans la se´rie chinoise la plus re´cente, ces cas pre´sentent une cre´atinine´mie normale et sont associe´s a` une dose moyenne inge´re´e d’AAI significativement plus faible que les groupes pre´sentant une NAA chronique ou aigue¨ [6]. 5.2. Uropathie obstructive Trois cas ont e´te´ rapporte´s a` l’heure actuelle, avec une hydrone´phrose bilate´rale secondaire a` une fibrose pe´riure´te´rale e´tendue comme manifestation initiale de la NAA [108,109]. En de´pit d’une ure´te´rolyse et de la mise en place de sondes JJ, l’e´volution a e´te´ de´favorable dans tous les cas. Dans un des cas, cependant, une corticothe´rapie mene´e durant six mois a retarde´ l’e´volution vers le stade terminal pendant plus de 20 ans. 5.3. Carcinome transitionnel des voies urinaires La pre´sentation clinique initiale peut eˆtre celle d’une he´maturie macroscopique re´ve´lant un cancer des voies urinaires (vessie ou haut appareil urinaire) [81], voire une le´sion me´tastatique extrare´nale d’un carcinome transitionnel diagnostique´ dans un second temps [88]. Une maladie re´nale chronique jusqu’alors me´connue peut eˆtre mise en e´vidence au cours de la mise au point ulte´rieure. Ces cas relativement rares, semble-t-il en Europe, sont fre´quemment rencontre´s dans les re´gions des Balkans et a` Taiwan [56,57,99]. En ce qui concerne la population de patients dialyse´s ou transplante´s suite a` une NAA terminale, la pre´valence e´leve´e de carcinome transitionnel des voies urinaires doit inciter a` la mise en place d’une proce´dure stricte de suivi endo-urologique (voir infra). Meˆme chez les sujets exempts de le´sions sur pie`ces de ne´phroure´te´rectomie bilate´rale, la survenue de carcinome ve´sical agressif peut s’observer plusieurs anne´es apre`s l’arreˆt total de toute exposition aux AA [90,91]. 6. Caracte´ristiques anatomopathologiques Macroscopiquement, en cas de NAA chronique avance´e, les reins sont de petite taille, asyme´triques dans environ 50 %

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des cas et aux contours irre´guliers dans un tiers des cas [3,52] (Fig. 2A). En microscopie optique, les glome´rules sont relativement e´pargne´s (Fig. 2E). Il peut exister un collapsus des anses capillaires, une fragmentation des membranes basales glome´rulaires et un e´paississement de la capsule de Bowman. La le´sion omnipre´sente et obligatoire consiste en une forme particulie`re de fibrose interstitielle du cortex re´nal et du labyrinthe cortical (Fig. 2E et F). Cette fibrose a e´te´ de´crite initialement comme e´tant « paucicellulaire » pour insister sur le fait que les zones fibrotiques contenaient particulie`rement peu de cellules inflammatoires et/ou de fibroblastes par rapport aux le´sions de fibrose observe´es dans les autres ne´phropathies tubulo-interstitielles chroniques. La topographie de la fibrose interstitielle induite par les AA se caracte´rise par un gradient corticome´dullaire incontestable couple´ a` une atrophie tubulaire particulie`rement se´ve`re. Au stade terminal de l’AAN, on observe une disparition comple`te des tubes (tubes proximaux et distaux) dans le cortex re´nal et le labyrinthe cortical, quelques tubes en voie de de´ge´ne´ration pouvant eˆtre de´tecte´s dans les stries me´dullaires et la me´dullaire externe. L’amincissement se´ve`re du cortex conduit a` un affaissement des stries me´dullaires induisant une tortuosite´ des arte`res interlobulaires, donnant parfois un aspect en « tire-bouchon ». Un œde`me endothe´lial et un e´paississement fibreux de la paroi (intima et me´dia) de ces arte´rioles ont e´galement e´te´ observe´s [3,51]. Dans certains cas, la fibrose peut s’e´tendre jusqu’a` la paroi pe´riure´te´rale ou l’espace re´trope´ritone´al [108]. Dans pratiquement tous les cas, des atypies urothe´liales multifocales sont observe´es et en cas de NAA terminale, 40 a` 46 % des cas pre´sentent un carcinome transitionnel in situ ou invasif [10,86]. Il est important de signaler que la fibrose interstitielle qui caracte´rise la ne´phropathie aux analge´siques, susceptible elle aussi de se compliquer de cancer des voies urinaires, se distingue relativement aise´ment de la NAA et de la BEN par le de´veloppement de zones de ne´crose papillaire multifocales et souvent calcifie´es [58,110]. Enfin, observation re´cente et probablement sous-estime´e, un infiltrat de cellules mononucle´e´es a e´te´ rapporte´ sur des pie`ces de ne´phrectomie de cas de NAA terminale. Ces cellules expriment CD4, CD8, CD20 et CD68, identifiant ainsi les lymphocytes T, B et les monocytes/macrophages [71]. Cette observation n’est donc pas incompatible avec le diagnostic de NAA. 7. De´marche diagnostique En l’absence de biomarqueur sanguin ou urinaire spe´cifique et tenant compte des crite`res essentiellement cliniques et e´pide´miologiques de´taille´s dans les paragraphes pre´ce´dents, une de´marche diagnostique bien conduite devrait contribuer a` poser un diagnostic certain ou probable de NAA. Deux arbres diagnostiques sche´matiques sont propose´s au de´part d’un des deux signes d’appel biologique possibles, une e´le´vation de la cre´atinine plasmatique, d’une part (Fig. 4), et une he´maturie isole´e, d’autre part (Fig. 5). Devant une ne´phrite tubulo-interstitielle aigue¨ comme chronique, la recherche d’une cause me´dicamenteuse, immunologique, virale, mye´lomateuse est a` exclure. Une composante obstructive a` l’insuffisance re´nale doit e´galement eˆtre recherche´e par e´chographie. Ces diverses e´tiologies e´tant e´carte´es, une origine toxique doit ensuite toujours eˆtre investigue´e. Une anamne`se de´taille´e portant sur les me´dicaments pris re´gulie`rement ou consomme´s occasionnellement doit eˆtre effectue´e, ainsi que sur les habitudes alimentaires et le recours aux me´decines alternatives (en particulier la consommation de plantes me´dicinales sous diffe´rentes formes dont l’origine doit eˆtre pre´cise´e).

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Fig. 4. Arbre de´cisionnel. De´marche diagnostique face a` une e´le´vation de la cre´atinine plasmatique. NAA : ne´phropathie aux acides aristolochiques (AA) ; PBR : ponction biopsie re´nale ; CT scanner : computerized tomography scanner. * : exposition environnementale, the´rapeutique, alimentaire a` des plantes susceptibles de contenir des AA [14,84,85] ; ** : crite`res histologiques de´crits dans le texte (cf. § caracte´ristiques anatomopathologiques) ; *** : recherche effectue´e sur fragment tissulaire congele´.

A` l’issue d’une re´union de consensus entre experts europe´ens de la NAA, les crite`res diagnostiques suivants – classe´s en majeurs et mineurs – ont e´te´ propose´s [111].

7.2. Crite`res diagnostiques mineurs

7.1. Crite`res diagnostiques majeurs

Le diagnostic de NAA peut eˆtre conside´re´ comme probable en pre´sence d’un seul crite`re diagnostique majeur en association aux deux crite`res diagnostiques mineurs suivants :

Le diagnostic de NAA peut eˆtre pose´ avec certitude chez tout patient pre´sentant une de´te´rioration de la fonction re´nale (filtration glome´rulaire < 60 mL/min/1,73 m2) en pre´sence de deux des trois crite`res diagnostiques majeurs suivants :

 ante´ce´dents de consommation de substances susceptibles de contenir des AA par voie alimentaire ou sur prescription magistrale ;  carcinome transitionnel des voies urinaires.

 mise en e´vidence histopathologique d’une fibrose interstitielle re´nale hypocellulaire d’intensite´ de´croissante selon un gradient corticome´dullaire (gradient surtout marque´ au stade terminal de la ne´phropathie) ;  confirmation de l’ingestion de produits contenant des AA par analyse phytochimique ;  de´tection d’adduits d’ADN spe´cifiques aux AA dans un e´chantillon tissulaire re´nal ou ure´te´ral.

7.3. Crite`res pronostiques En dehors des facteurs de risque de progression classiques de la maladie re´nale chronique (comorbidite´s cardiovasculaires), les crite`res pronostiques spe´cifiques a` la NAA sont d’ordre environnemental (effet de la dose totale cumule´e inge´re´e [6,10,103]) et histologique (se´ve´rite´ de l’atrophie tubulaire et e´tendue de la

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Fig. 5. Arbre de´cisionnel. De´marche diagnostique face a` une he´maturie isole´e. NAA : ne´phropathie aux acides aristolochiques (AA) ; stade TNM : stade tumeur, node, me´tastase. * : exposition environnementale, the´rapeutique, alimentaire a` des plantes susceptibles de contenir des AA [14,84,85].

fibrose interstitielle) [110]. En outre, la pre´sence d’une NAA terminale pre´dispose au de´veloppement d’un carcinome transitionnel des voies urinaires, qu’il s’agisse des voies excre´trices hautes [10,56,57,86,93] ou de la vessie [81,90,91,108].

charge des facteurs de risque cardiovasculaire et des complications me´taboliques spe´cifiques aux maladies re´nales chroniques), ainsi qu’une pre´paration ade´quate aux the´rapies de remplacement re´nal.

8. Strate´gie the´rapeutique et suivi

8.2. Au stade terminal

L’approche the´rapeutique propose´e s’aligne au degre´ d’insuffisance re´nale chronique au moment du diagnostic. Selon l’expe´rience disponible concernant les cas d’insuffisance re´nale aigue¨, une prise en charge symptomatique ne peut a priori pas pre´venir une e´volution pe´jorative vers la chronicite´.

La transplantation re´nale demeure le traitement de choix des patients ayant atteint le stade terminal de la NAA. Dans la mesure du possible, tout patient devrait eˆtre e´value´ pour une transplantation pre´emptive au de´part d’un donneur vivant et une ne´phroure´te´rectomie bilate´rale prophylactique devrait lui eˆtre propose´e. Si cette dernie`re n’a pas pu eˆtre programme´e avant la transplantation, elle pourra l’eˆtre apre`s une pe´riode d’au minimum six mois apre`s celle-ci.

8.1. Place de la corticothe´rapie L’e´tude pilote re´alise´e dans une cohorte de 35 patientes pre´sentant une maladie re´nale chronique e´volutive non terminale a clairement objective´ un ralentissement de la progression de l’insuffisance re´nale par rapport au groupe non traite´ [112]. Sur base de cette expe´rience limite´e, un essai the´rapeutique aux corticoı¨des est a` conside´rer dans tous les cas e´volutifs ou` le taux de filtration glome´rulaire initial est supe´rieur a` 20 mL/min/1,73 m2. La dose de de´part peut eˆtre de l’ordre de 1 mg/kg pendant quatre semaines, suivie de doses de´gressives graduelles pour finalement atteindre une dose de maintenance de 0,15 mg/kg. Si aucune stabilisation du taux de filtration glome´rulaire n’est obtenue apre`s six mois, un arreˆt de la corticothe´rapie est recommande´. Paralle`lement a` cette approche re´serve´e a` des patients se´lectionne´s, les mesures classiques de ne´phroprotection doivent eˆtre instaure´es (controˆle optimal de la pression arte´rielle, prise en

8.3. Prise en charge urologique Compte tenu de l’incidence importante des carcinomes urothe´liaux meˆme a` distance de l’exposition aux AA, il est indispensable de mettre en place une collaboration ne´phro-urologique au long cours. 8.3.1. En cas de NAA terminale Chez tout patient pre´sentant une NAA terminale traite´e par dialyse ite´rative ou transplantation re´nale, il est justifie´ de proposer une ure´te´rone´phrectomie bilate´rale prophylactique. Meˆme en l’absence de le´sion cance´reuse de´cele´e, le caracte`re multifocal des localisations potentielles justifie un suivi ve´sical bisannuel.

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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Dans notre centre, un recueil urinaire ve´sical est re´alise´ avant de de´buter l’examen cystoscopique sous prophylaxie par fluoroquinolone. Une cytologie par barbotage ve´sical est e´galement recommande´e pendant la proce´dure. En l’absence d’anomalie visualise´e, une ou plusieurs biopsies syste´matiques sont re´alise´es a` la pince froide ou a` l’anse bipolaire. La re´section bipolaire en milieu salin permet d’optimiser la qualite´ du pre´le`vement. Le se´rum physiologique ne pre´sente pas les risques de syndrome de re´sorption du glycocolle dans le re´seau vasculaire, ni les effets d’he´molyse et offre une he´mostase optimale. Sa parfaite conductivite´ e´lectrique permet de re´duire les risques de re´action re´flexe obturatrice [113]. Dans le cas particulier ou` l’on retrouve un moignon d’urete`re terminal apre`s ure´te´rone´phrectomie, un brossage cytologique de la terminaison ure´te´rale est syste´matiquement re´alise´ dans le meˆme temps. Les urines recueillies sont me´lange´es a` une solution de Carbowax1 alcoolique. Les pre´le`vements urinaires et biopsiques sont ensuite examine´s selon la technique de coloration de Papanicolaou. 8.3.2. En cas de NAA non terminale Chez les patients pre´sentant une NAA non terminale, une surveillance annuelle par imagerie (computerized tomography [CTscan] ou imagerie par re´sonance magne´tique [IRM]) couple´e a` des cytologies trimestrielles paraıˆt indique´e. Celle-ci doit eˆtre comple´te´e par une e´valuation comple`te de l’inte´grite´ de l’arbre urinaire sous rachianesthe´sie ou anesthe´sie ge´ne´rale. Dans notre centre, un recueil urinaire est d’abord re´alise´ pour analyse cytologique, puis la cystoscopie est de´bute´e. En l’absence de zone suspecte visualise´e, un brossage ure´te´ral e´tage´ bilate´ral (pelvien, lombo-iliaque, pye´lo-ure´te´ral) a e´te´ re´alise´ avant d’eˆtre remplace´ par des cytologies e´tage´es compte tenu d’un risque accru de douleur et de ste´nose ure´te´rale. La pratique syste´matique d’une ure´te´roscopie est a` proscrire pour les meˆmes raisons. Une biopsie profonde en regard du trigone, a` la pince froide ou par e´lectrocoagulation bipolaire, est enfin re´alise´e avant de terminer l’examen. L’utilisation du courant bipolaire permet de minimiser au maximum le risque de saignement en fin de proce´dure et ge´ne´ralement aucun cathe´te´risme ve´sical n’est ne´cessaire. 8.3.3. Cystoscopie de fluorescence en lumie`re bleue Afin d’optimiser la de´tection de le´sion plane comme le carcinome in situ, la cystoscopie de fluorescence en lumie`re bleue

est actuellement re´gulie`rement utilise´e en comple´ment de la cystoscopie conventionnelle en lumie`re blanche, dans le but de guider d’e´ventuelles biopsies de le´sions suspectes (Fig. 6). L’hexylaminole´vulinate (Hexvix1) est un agent photosensibilisateur qui stimule l’accumulation intracellulaire pre´fe´rentielle de porphyrines photoactives, principalement la protoporphyrine IX, dans les cellules malignes comparativement aux cellules non malignes d’origine urothe´liale. Lors de l’illumination en lumie`re bleue, les cellules ne´oplasiques e´mettent une fluorescence mauve qui permet d’optimiser la visualisation de la tumeur [114,115]. 8.3.4. Inte´reˆt du suivi Dans notre population de patientes transplante´es re´nales pour NAA terminale, le suivi ve´sical re´gulier a permis la de´tection pre´coce de tumeurs urothe´liales n’envahissant pas le muscle ve´sical. La the´rapie endove´sicale a` base du bacille de Calmette et Gue´rin (BCG) est conside´re´e comme le traitement de choix de ces cancers a` haut risque de progression. Selon les crite`res de BCG the´rapie (carcinome non musculo-invasif de haut grade [pT1G3] et/ou carcinome in situ [CIS]), huit patientes avec NAA terminale et porteuses d’un greffon re´nal fonctionnel ont e´te´ traite´es dans notre centre [116]. Les pre´cautions suivantes ont e´te´ applique´es : immunosuppression adapte´e (dose de tacrolimus/sirolimus double´e en raison de son me´tabolisme he´patique acce´le´re´) et chimioprophylaxie antituberculeuse (isoniazide 150 mg/j et rifampicine 300 mg/j) aux jours 1, 0 et +1 des instillations de BCG (OncoTICE1) re´alise´es sous couverture de ciprofloxacine (dose adapte´e a` la fonction re´nale). La tole´rance au BCG, e´value´e selon les signes cliniques (douleurs, he´maturie, fie`vre), a e´te´ optimale. Aucune modification de la fonction du greffon re´nal n’a e´te´ objective´e. Un suivi par biopsies guide´es par cystoscopie photodynamique (hexylaminole´vulinate) a e´te´ effectue´ apre`s les six premie`res instillations hebdomadaires. En l’absence de tumeur de´tecte´e, trois instillations de maintenance ont ensuite e´te´ re´alise´es tous les 3 a` 6 mois pendant un an. Un suivi trimestriel par cystoscopie et cytologie est pre´conise´ ainsi que la re´alisation de biopsies annuelles. Six patientes sont sans re´cidive depuis l’initiation du traitement par BCG, avec une pe´riode de suivi de 7 a` 44 mois. Cinq d’entre elles avaient re´cidive´ auparavant sous mitomycine C intrave´sicale. Aucune manifestation suspecte de tuberculose syste´mique n’a e´te´ observe´e. Parmi les patientes n’ayant pas adhe´re´ au protocole cystoscopique de suivi propose´, des tumeurs symptomatiques envahissant

Fig. 6. Images typiques de plages de carcinome urothe´lial in situ observe´es a` l’occasion d’une cystoscopie conventionnelle en lumie`re blanche (A) et d’une cystoscopie de fluorescence en lumie`re bleue (B) utilise´e en comple´ment. L’hexylaminole´vulinate (Hexvix1) est un agent photosensibilisateur stimulant l’accumulation intracellulaire pre´fe´rentielle de porphyrines photoactives dans les cellules malignes d’origine urothe´liale. Lors de l’illumination en lumie`re bleue, les cellules ne´oplasiques e´mettent une fluorescence mauve qui permet d’optimiser la visualisation de la tumeur et de guider d’e´ventuelles biopsies de le´sions suspectes.

Pour citer cet article : Nortier J, et al. Ne´phropathie aux acides aristolochiques (« ne´phropathie aux herbes chinoises »). Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.10.001

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le muscle d’e´volution pe´jorative ont e´te´ mises en e´vidence. Cette constatation donne a` penser que meˆme dans une population particulie`rement a` risque de de´velopper des tumeurs urothe´liales, un suivi re´gulier par cystoscopie permet de re´ve´ler des le´sions ne´oplasiques a` un stade e´volutif moins avance´ que dans la plupart des se´ries rapporte´es.

Points essentiels  Les acides aristolochiques (AA) sont ne´phrotoxiques et cance´rige`nes.  Le marche´ mondial des phytothe´rapies de´livre toujours des extraits de plantes ou de me´langes de plantes contenant des AA.  Les adduits d’ADN spe´cifiques aux AA forme´s dans les tissus persistent plusieurs anne´es. C’est un biomarqueur de l’exposition ante´rieure a` ces compose´s.

De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993;341:387–91. [2] Vanherweghem LJ. Misuse of herbal remedies: the case of an outbreak of terminal renal failure in Belgium (Chinese herbs nephropathy). J Altern Complement Med 1998;4:9–13. [3] Depierreux M, Van DB, Vanden HK, Vanherweghem JL. Pathologic aspects of a newly described nephropathy related to the prolonged use of Chinese herbs. Am J Kidney Dis 1994;24:172–80. [4] Vanhaelen M, Vanhaelen-Fastre R, But P, Vanherweghem JL. Identification of aristolochic acid in Chinese herbs. Lancet 1994;343:174. [5] Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolochic acid nephropathy: a worldwide problem. Kidney Int 2008;74:158–69. [6] Yang L, Su T, Li SM, Wang X, Cai SQ, Meng LQ. Aristolochic acid nephropathy: variation in presentation and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2012;27: 292–8. [7] Gold LS, Slone TH. Aristolochic acid, an herbal carcinogen, sold on the Web after FDA alert. N Engl J Med 2003;349:1576–7. [8] Grollman AP, Shibutani S, Moriya M, Miller F, Wu L, Moll U. Aristolochic acid and the etiology of endemic (Balkan) nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:12129–34. [9] Schmeiser HH, Bieler CA, Wiessler M, van Ypersele de SC, Cosyns JP. Detection of DNA adducts formed by aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res 1996;56:2025–8. [10] Nortier JL, Martinez MC, Schmeiser HH. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N Engl J Med 2000;342: 1686–92. [11] Nortier JL, Schmeiser HH, Muniz Martinez MC. Invasive urothelial carcinoma after exposure to Chinese herbal medicine containing aristolochic acid may occur without severe renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003;18:426–8. [12] Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet JP, Wese FX, van Ypersele de Strihou C. Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy. Am J Kidney Dis 1999; 33:1011–7. [13] World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: some traditional herbal medicines, some mycotoxins, naphtalene and styrene. IARC Publ 2002;82:118. [14] Lewis CJ, Alpert S. Letter to health Care Professionals on FDA concerned about botanical products, including dietary supplements containing aristolochic acid. Us Food and Drug Administration–Center for Food Safety and Applied Nutrition–Office of Natritional Products. Labeling and Dietary supplements; 2000. [15] Bertrand B. L’herbier toxique. Codes secrets pour plantes utiles. Toulouse: Plume de carotte; 2009. [16] Laı¨s E. Le grand livre des plantes magiques. Jardin de sorcie`re. Paris: Rustica; 2003. [17] Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS. Local uses of Aristolochia species and content of nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2–a global assessment based on bibliographic sources. J Ethnopharmacol 2009; 125:108–44.

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Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

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