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Neuropathie axonale sévère et léflunomide
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Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161 : 11, 1106-1109
Brève communication Neuropathie axonale sévère et léflunomide A. Gabelle1, J.C. Antoine2, D. Hillaire-Buys3, E. Coudeyre4, W. Camu1 1
Service d’Explorations Neurologiques et d’Épileptologie, Hôpital Gui-de-Chauliac, Montpellier. Service de Neurologie, Hôpital de Bellevue, Saint-Étienne. 3 Service de Pharmacovigilance, Hôpital Lapeyronie, Montpellier. 4 Service de Médecine Physique et Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Lapeyronie, Montpellier. Reçu le : 22/10/2004 ; Reçu en dernière révision le : 07/04/2005 ; Accepté le : 13/05/2005. 2
RÉSUMÉ Introduction. Le léflunomide est une nouvelle thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde agissant par inhibition lymphocytaire. Ses effets secondaires sont le plus souvent considérés comme modérés et transitoires. Nous rapportons deux cas de neuropathie axonale imputables au léflunomide. Observation. Deux femmes, âgées de 61 et 70 ans, ont présenté une neuropathie axonale sensitivomotrice sévère dans les 5 mois qui ont suivi le début d’un traitement par léflunomide. Le bilan étiologique fut négatif et l’amélioration clinique fut rapide après l’arrêt du traitement. Discussion. L’analyse des données de la banque nationale française de pharmacovigilance a permis de recenser 12 cas jusqu’en septembre 2003, dont 10 patients âgés de plus de 60 ans. La neuropathie était diagnostiquée dans les 9 mois suivant l’instauration du traitement. Sept patients sur 12 ont récupéré après l’arrêt du traitement. Conclusion. Le léflunomide est une cause de neuropathie axonale évolutive et invalidante dont la prévalence reste à déterminer.
Mots-clés : Léflunomide • Neuropathie axonale • Polyarthrite rhumatoïde • Pharmacovigilance • Effets secondaires
SUMMARY Leflunomide-related severe axonal neuropathy. A. Gabelle, J.C. Antoine, D. Hillaire-Buys, E. Coudeyre, W. Camu, Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 11, 1106-1109 Introduction. Leflunomide is a new drug for the treatment of rheumatoid arthritis. Its mechanism of action is based on lymphocyte inhibition. We report the cases of two patients treated with leflunomide who developed severe sensory-motor axonal polyneuropathy. Observation. Two women (61- and 70-year-old) presented with a sensory-motor axonal polyneuropathy beginning 5 months after onset of leflunomide treatment. Etiologic investigations were negative. The symptoms rapidly improved after withdrawing leflunomide. Discussion. The analysis of drug watch data found twelve patients with leflunomide-related neuropathy. Ten of them were more than 60 years old. The mean delay for onset of neuropathy was 9 months. The neuropathy improved after treatment withdrawal in seven patients. Conclusion. We consider these data strongly suggest that leflunomide is a cause of axonal sensory-motor neuropathy. The prevalence of such adverse events is still unknown.
Keywords: Leflunomide • Axonal neuropathy • Rheumatoid arthritis • Adverse event • Pharmacovigilance
INTRODUCTION Le léflunomide est une nouvelle thérapeutique immunomodulatrice de la polyarthrite rhumatoïde, agissant par mécanisme d’inhibition lymphocytaire (Schiff et al., 2000). Les effets secondaires décrits sont le plus souvent considérés comme modérés et transitoires. Ils sont caractérisés par des troubles digestifs, des rashs cutanés, une alopécie, des modifications hématologiques (leucopénie) ou hépatiques (cytolyse), des vasculites dose-dépendantes (Chan et al., 2003). Par ailleurs, un cas d’hépatite toxique en association avec l’itraconazole a été rapporté (Legras et al., 2002). Sur le plan neurologique, aucun effet notable n’a été rapporté à ce jour. Nous présentons deux cas de neuropathie axonale
sensitivomotrice sévère dont l’analyse, le suivi et les données de la pharmacovigilance nous ont amenés à conclure à l’imputabilité du léflunomide.
OBSERVATIONS Patiente 1 Cas n° 2003/830. — Une femme, droitière, âgée de 61 ans, aide soignante à la retraite, consulta en neurologie en juillet 2003 pour des troubles moteurs ayant débuté par un steppage bilatéral et des paresthésies des deux pieds. Depuis trois mois, un déficit moteur de siège distal était présent aux membres supérieurs. L’anamnèse rapportait une polyarthrite rhumatoïde diagnostiquée en 2000 sur
Tirés à part : A. GABELLE, Service d’Explorations Neurologiques et d’Épileptologie, Hôpital Gui-de-Chauliac, 34295 Montpellier Cedex 5. E-mail : [email protected]
A. GABELLE et coll.
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un terrain HLA-DR1, avec une positivité des anticorps antinucléaires mouchetés au 1/100 e, ainsi que des anticorps antistratum cornéum. De septembre 2000 à janvier 2002, elle avait été traitée par méthotrexate, puis prednisone. La patiente était ensuite traitée par léflunomide. La symptomatologie neurologique avait débuté en mai 2002 par une hypoesthésie de la plante du pied droit d’extension progressive au membre inférieur droit puis bilatérale, associée à des troubles moteurs entraînant une paraparésie sévère. Une première électroneuromyographie montrait une diminution des amplitudes motrices aux membres inférieurs associée à des signes de dénervation sur le jambier antérieur droit. Une imagerie par résonance magnétique (IRM), pratiquée en septembre 2002, révéla une discarthrose dorsale avec retentissement intra-médullaire Th 11-12. En octobre 2002, une laminectomie de décompression Th 8-12 fut réalisée, suivie de 3 mois de rééducation fonctionnelle sans amélioration clinique. En juillet 2003, la patiente avait perdu 20 kg en 6 mois. Il existait une attitude en antéflexion, un steppage bilatéral et une amyotrophie bilatérale des premiers interosseux dorsaux à prédominance gauche. La patiente marchait difficilement avec deux cannes. Les réflexes ostéotendineux étaient abolis aux membres inférieurs ; une hypoesthésie épicritique des deux pieds était présente jusqu’aux genoux. Le traitement comportait du paracétamol, 20 mg d’énalaprilhydrochlorothiazide, 25 mg de venlafaxine, 0,25 mg d’alprazolam, 20 mg d’oméprazole et 20 mg de léflunomide par jour. La deuxième électroneuromyographie montrait une atteinte axonale motrice et sensitive sévère avec diminution de l’amplitude motrice du médian et l’ulnaire gauche, tandis que le sciatique poplité externe n’était pas stimulable (Tableau I). L’atteinte axonale sensitive était présente également, les potentiels des nerfs suraux et ulnaires étant absents. Les ondes F étaient présentes et de latences normales. La myographie montrait une dénervation sur les jambiers antérieurs, les premiers interosseux dorsaux et des courts abducteurs des pouces. Un diagnostic de neuropathie axonale asymétrique fut posé. Le bilan étiologique resta négatif incluant les examens suivant : glycémie à jeun et post-prandiale, hémoglobine glycosylée, numération formule sanguine, fibrinogène, bilan thyroïdien, cholestérolémie, triglycéridémie, anticorps anti-thyropéroxydase, lupus anticoagulant, anticorps anti-cardiolipines, anticorps antiβ2-glycoprotéine 1, anticorps anti-nucléaire, facteur rhumatoïde,
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protéine C réactive, immuno-électrophorèse des protéines plasmatiques, sérologies hépatites B et C, virus de l’immunodéficience humaine, dosage du plomb plasmatique et urinaire, ponction lombaire, radiographie du thorax. L’évolution clinique, à l’arrêt du léflunomide, fut marquée par une amélioration de la marche et une régression de l’amyotrophie. L’électroneuromyographie réalisée en mars 2004 était superposable à la précédente. La patiente marche actuellement avec une seule canne.
Patiente 2 Cas n° 308 255. — Une patiente, âgée de 70 ans, droitière, sans profession, consulta en novembre 2003 pour des paresthésies et des brûlures des pieds (plante et face supérieure), puis des mains apparues depuis septembre 2003. On trouvait dans ses antécédents, un asthme depuis l’âge de 25 ans, un angor et une hypercholestérolémie. Un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde séropositive avait conduit à instaurer un traitement par corticothérapie au long cours (médrol 2 à 4 mg/j) qui avait été substitué par du léflunomide 20 mg/j à compter de mai 2003. L’examen clinique montrait une allodynie importante au contact et une hyperpathie au chaud dans les zones de paresthésies. Les réflexes ostéo-tendineux étaient présents aux quatre membres. Il n’y avait pas de déficit moteur. Son traitement habituel comportait du léflunomide (20 mg/j), de la molsidomine (6 mg/j), de l’aspirine (75 mg/j), du calcium et de la vitamine D3, de l’oméprazole, de la simvastatine, de la vitamine P. L’électroneuromyographie pratiquée en août 2003 (Tableau II) montrait l’absence de potentiel sensitif dans les nerfs suraux droits et musculo-cutané droit/gauche. Le potentiel du nerf sural gauche était réduit d’amplitude. Le même bilan étiologique que la patiente 1 fut négatif. Le léflunomide fut arrêté en décembre 2003. À la consultation de mars 2004, une diminution des douleurs fut constatée. En mai 2004, les dysesthésies des mains avaient disparu, seules persistaient quelques dysesthésies aux pieds.
DISCUSSION Les données de la banque nationale française de pharmacovigilance font état en septembre 2003 de 12 cas de
Tableau I. – Examen électroneuromyographique de la patiente 1. Tableau I. – Electroneuromyographic examination in patient 1. Latence (ms)
Amplitude (mV)
Vitesse de conduction (m/s)
Onde F (ms)
Nerfs moteurs : – médian droit
4,2
3,0
54
31,0
– médian gauche
4,2
3,3
54,3
–
– ulnaire droit
3,0
8,0
50
–
– ulnaire gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– SPI gauche
5,9
1,5
37,4
57,5
– SPE gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
Nerfs sensitifs : – médian gauche
3,3
15
42,4
–
– ulnaire droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– sural gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
SPE : sciatique poplité externe ; SPI : sciatique poplité interne.
A. GABELLE et coll.
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neuropathie. Les patients étaient âgés de 38 à 79 ans, dont 10 avaient plus de 65 ans. Une neuropathie axonale sensitivomotrice était décrite dans 7 cas, une neuropathie axonale sensitive dans 3 cas et, dans 2 cas, le mécanisme lésionnel n’était pas précisé. Le délai moyen d’apparition était de 9 mois, et l’évolution était marquée par une amélioration à 3 mois dans 4 cas. Dans 2 cas seulement, aucun autre traitement n’était associé au léflunomide. Les observations cliniques et électrophysiologiques de ces deux patientes sont similaires aux données de la banque française de pharmacovigilance, en termes de délai d’apparition de la neuropathie, de données électroneuromyographiques et d’évolutivité après l’arrêt du traitement au léflunomide. En revanche, la présentation électrophysiologique est atypique par son caractère axonale asymétrique et son évolutivité. Cet effet secondaire réversible avait été, initialement, notifié chez deux patients, âgés de 76 et 69 ans, présentant une polyarthrite rhumatoïde séropositive évolutive (Carulli et Davies, 2002). Mais ce n’est que très récemment qu’une description de 80 cas de neuropathies axonales sensitivomotrices imputables au léflunomide a été publiée (Bonnel et Graham, 2004). Cette série se composait de 49 femmes (61 p. 100) et de 31 hommes (39 p. 100), dont la moyenne d’âge était de 62 ans. La posologie du léflunomide était de 10 à 20 mg par jour et les indications étaient une polyarthrite rhumatoïde (57 cas), un psoriasis arthrosique (2 cas), une connectivite indifférenciée (1 cas), une dermatomyosite (1 cas), une polyarthrite (1 cas). Pour 18 patients, le diagnostic n’était pas déterminé. La symptomatologie débutait après six mois de traitement (extrêmes de 3 jours à 3 ans). Un électroneuromyogramme n’était réalisé que dans 37 cas. L’atteinte nerveuse était détaillée dans 16 cas (12 axonales, 2 démyélinisantes, 2 mixtes) et la prédominance de l’atteinte des fibres était déterminée chez 23 patients (13 sensitives, 1 motrice, 9 sensitivomotrices). Selon ces auteurs, la symptomatologie était régressive si le léflunomide était arrêté dans les 30 jours suivant l’apparition des troubles neurologiques. Le délai moyen d’amélio-
ration clinique et de régression de la symptomatologie était de 135 jours en cas d’arrêt de la thérapeutique dans les 30 jours et de 755 jours dans le cas contraire. La réintroduction thérapeutique entraînait une réapparition de la symptomatologie dans tous les cas sauf un. Chez ces deux patientes, le léflunomide n’a pas été réintroduit secondairement ; nous ne disposons donc pas de critères d’imputabilité primaires, mais uniquement de critères d’imputabilité secondaires basés sur l’amélioration de la symptomatologie à l’arrêt du traitement. Si des neuropathies peuvent être observées au cours de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde, elles sont d’intensité souvent modérée, d’évolution chronique et surviennent, en général, lors d’une poussée de la maladie. Ces deux observations s’en distinguent, non seulement, par le caractère sévère de la neuropathie, son apparition en période stable de la maladie, mais surtout par sa régression clinique à l’arrêt de la thérapeutique. Au vu de ces éléments, le lien entre le léflunomide et la neuropathie dans les deux cas présentés semble fort. La physiopathologie de la survenue d’une neuropathie axonale sous léflunomide reste inconnue. Aucun élément anatomopathologique n’oriente l’argumentaire vers un processus pathologique particulier. La seule biopsie réalisée par Bonnel et Graham (2004) ne montrait qu’une perte axonale aspécifique sans signe de vasculite. Cependant, plusieurs éléments peuvent rendre compte de la toxicité du léflunomide vis-à-vis du nerf périphérique. Sur le plan biochimique, le léflunomide exerce une action inhibitrice sur la production de prostaglandines PGE2, d’interleukines (IL6 et IL1β), du TNFα, du NO et de la protéine matricielle de métalloprotéases de type MMP1 (Burger et al., 2003 ; Elkayam et al., 2003). Au plan moléculaire, le léflunomide est un inhibiteur puissant des pyrimidines par blocage de la dihydro-onotate-déshydrogénase (DHOD) (Bao et al., 2003). Si le léflunomide peut interférer significativement avec les mécanismes de synthèse protéique, il inhibe également les phospholipides et les glycolipides membranaires ainsi que l’AMP cyclique et joue un rôle dans la phosphorylation des thyrosines. Ainsi, en altérant la synthèse
Tableau II. – Examen électroneuromyographique de la patiente 2. Tableau II. – Electroneuromyographic examination in patient 2. Latence (ms)
Amplitude
Vitesse de conduction (m/s)
Onde F (ms)
Nerfs moteurs : – SPE droit
3,95
5,54
49,6
45
– SPI droit
4,85
8,4
47
45,3
– SPE gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
– SPI gauche
5,3
8,2
50,4
47,8
– sural droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– sural gauche
3,14
2
30,3
–
– musculo-cutané droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– musculo-cutané gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
Nerfs sensitifs :
SPE : sciatique poplité externe ; SPI : sciatique poplité interne.
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protéique, les membranes et le cytosquelette, le léflunomide pourrait induire une dégénérescence axonale, donc une atteinte de la myéline. Il est à noter que la voie d’inhibition des pyrimidines, voie principale d’action du léflunomide, n’est pas terminale. Il existe une voie dite de « sauvetage » via l’uridine. Ceci peut expliquer les variations interindividuelles et peut-être également la fréquence des paresthésies signalées par les patients traités, paresthésies qui bien souvent restent isolées. En conclusion, ces deux observations illustrent l’imputabilité du léflunomide dans les neuropathies axonales sensitives et motrices survenant dans les mois qui suivent le début du traitement. Ces neuropathies axonales sensitivomotrices sont sévères et touchent plus volontiers les sujets âgés de plus de 60 ans. La plupart du temps, elles régressent avec l’arrêt du traitement. L’intérêt de la cholestyramine est à évaluer.
RÉFÉRENCES BAO C, CHEN S, GU Y, LAO Z, NI L, YU Q, XU J, LIU J, DING C. (2003). Leflunomide, a new disease-modifying drug for treating active
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rheumatoid arthritis in methotrexate-controlled phase II clinical trial. Chin Med J (Engl), 116: 1128-1234. BONNEL RA, GRAHAM DJ. (2004). Peripheral neuropathy in patients treated with leflunomide. Clin Pharmacol Ther, 75: 580-585. BURGER D, BEGUE-PASTOR N, BENAVENT S, GRUAZ L, KAUFMANN MT, CHICHEPORTICHE R, DAYER JM. (2003). The active metabolite of leflunomide, A771726, inhibits the production of prostaglandin E(2), matrix metalloproteinase 1, interleukin 6 in human fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology, 42: 89-96. CARULLI MT, DAVIES UM. (2002). Peripheral neuropathy: an unwanted effect of leflunomide? Rheumatology, 41: 952-953. CHAN AT, BRADLOW A, Mc NALLY J. (2003). Leflunomide induced vasculitis-a dose response relationship. Rheumatology, 42: 492493. ELKAYAM O, YARON I, SHIRAZI I, JUDOVITCH R, CASPI D, YARON M. (2003). Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1beta, tumor necrosis alpha, nitric oxide, and metalloproteinase-3 production in activated human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis, 62: 440-443. LEGRAS A, BERGEMER-FOUQUET AM, JONVILLE-BERA AP. (2002). Fatal hepatitis with leflunomide and itraconazole. Am J Med, 113: 352-353. SCHIFF MH, STRAND V, OED C, LOEW-FRIDRICH I. (2000). Leflunomide: efficacy and safety in clinical trails for the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs Today, 36: 383-384.
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RÉSUMÉ Introduction. Le léflunomide est une nouvelle thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde agissant par inhibition lymphocytaire. Ses effets secondaires sont le plus souvent considérés comme modérés et transitoires. Nous rapportons deux cas de neuropathie axonale imputables au léflunomide. Observation. Deux femmes, âgées de 61 et 70 ans, ont présenté une neuropathie axonale sensitivomotrice sévère dans les 5 mois qui ont suivi le début d’un traitement par léflunomide. Le bilan étiologique fut négatif et l’amélioration clinique fut rapide après l’arrêt du traitement. Discussion. L’analyse des données de la banque nationale française de pharmacovigilance a permis de recenser 12 cas jusqu’en septembre 2003, dont 10 patients âgés de plus de 60 ans. La neuropathie était diagnostiquée dans les 9 mois suivant l’instauration du traitement. Sept patients sur 12 ont récupéré après l’arrêt du traitement. Conclusion. Le léflunomide est une cause de neuropathie axonale évolutive et invalidante dont la prévalence reste à déterminer.
Mots-clés : Léflunomide • Neuropathie axonale • Polyarthrite rhumatoïde • Pharmacovigilance • Effets secondaires
SUMMARY Leflunomide-related severe axonal neuropathy. A. Gabelle, J.C. Antoine, D. Hillaire-Buys, E. Coudeyre, W. Camu, Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 11, 1106-1109 Introduction. Leflunomide is a new drug for the treatment of rheumatoid arthritis. Its mechanism of action is based on lymphocyte inhibition. We report the cases of two patients treated with leflunomide who developed severe sensory-motor axonal polyneuropathy. Observation. Two women (61- and 70-year-old) presented with a sensory-motor axonal polyneuropathy beginning 5 months after onset of leflunomide treatment. Etiologic investigations were negative. The symptoms rapidly improved after withdrawing leflunomide. Discussion. The analysis of drug watch data found twelve patients with leflunomide-related neuropathy. Ten of them were more than 60 years old. The mean delay for onset of neuropathy was 9 months. The neuropathy improved after treatment withdrawal in seven patients. Conclusion. We consider these data strongly suggest that leflunomide is a cause of axonal sensory-motor neuropathy. The prevalence of such adverse events is still unknown.
Keywords: Leflunomide • Axonal neuropathy • Rheumatoid arthritis • Adverse event • Pharmacovigilance
INTRODUCTION Le léflunomide est une nouvelle thérapeutique immunomodulatrice de la polyarthrite rhumatoïde, agissant par mécanisme d’inhibition lymphocytaire (Schiff et al., 2000). Les effets secondaires décrits sont le plus souvent considérés comme modérés et transitoires. Ils sont caractérisés par des troubles digestifs, des rashs cutanés, une alopécie, des modifications hématologiques (leucopénie) ou hépatiques (cytolyse), des vasculites dose-dépendantes (Chan et al., 2003). Par ailleurs, un cas d’hépatite toxique en association avec l’itraconazole a été rapporté (Legras et al., 2002). Sur le plan neurologique, aucun effet notable n’a été rapporté à ce jour. Nous présentons deux cas de neuropathie axonale
sensitivomotrice sévère dont l’analyse, le suivi et les données de la pharmacovigilance nous ont amenés à conclure à l’imputabilité du léflunomide.
OBSERVATIONS Patiente 1 Cas n° 2003/830. — Une femme, droitière, âgée de 61 ans, aide soignante à la retraite, consulta en neurologie en juillet 2003 pour des troubles moteurs ayant débuté par un steppage bilatéral et des paresthésies des deux pieds. Depuis trois mois, un déficit moteur de siège distal était présent aux membres supérieurs. L’anamnèse rapportait une polyarthrite rhumatoïde diagnostiquée en 2000 sur
Tirés à part : A. GABELLE, Service d’Explorations Neurologiques et d’Épileptologie, Hôpital Gui-de-Chauliac, 34295 Montpellier Cedex 5. E-mail : [email protected]
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un terrain HLA-DR1, avec une positivité des anticorps antinucléaires mouchetés au 1/100 e, ainsi que des anticorps antistratum cornéum. De septembre 2000 à janvier 2002, elle avait été traitée par méthotrexate, puis prednisone. La patiente était ensuite traitée par léflunomide. La symptomatologie neurologique avait débuté en mai 2002 par une hypoesthésie de la plante du pied droit d’extension progressive au membre inférieur droit puis bilatérale, associée à des troubles moteurs entraînant une paraparésie sévère. Une première électroneuromyographie montrait une diminution des amplitudes motrices aux membres inférieurs associée à des signes de dénervation sur le jambier antérieur droit. Une imagerie par résonance magnétique (IRM), pratiquée en septembre 2002, révéla une discarthrose dorsale avec retentissement intra-médullaire Th 11-12. En octobre 2002, une laminectomie de décompression Th 8-12 fut réalisée, suivie de 3 mois de rééducation fonctionnelle sans amélioration clinique. En juillet 2003, la patiente avait perdu 20 kg en 6 mois. Il existait une attitude en antéflexion, un steppage bilatéral et une amyotrophie bilatérale des premiers interosseux dorsaux à prédominance gauche. La patiente marchait difficilement avec deux cannes. Les réflexes ostéotendineux étaient abolis aux membres inférieurs ; une hypoesthésie épicritique des deux pieds était présente jusqu’aux genoux. Le traitement comportait du paracétamol, 20 mg d’énalaprilhydrochlorothiazide, 25 mg de venlafaxine, 0,25 mg d’alprazolam, 20 mg d’oméprazole et 20 mg de léflunomide par jour. La deuxième électroneuromyographie montrait une atteinte axonale motrice et sensitive sévère avec diminution de l’amplitude motrice du médian et l’ulnaire gauche, tandis que le sciatique poplité externe n’était pas stimulable (Tableau I). L’atteinte axonale sensitive était présente également, les potentiels des nerfs suraux et ulnaires étant absents. Les ondes F étaient présentes et de latences normales. La myographie montrait une dénervation sur les jambiers antérieurs, les premiers interosseux dorsaux et des courts abducteurs des pouces. Un diagnostic de neuropathie axonale asymétrique fut posé. Le bilan étiologique resta négatif incluant les examens suivant : glycémie à jeun et post-prandiale, hémoglobine glycosylée, numération formule sanguine, fibrinogène, bilan thyroïdien, cholestérolémie, triglycéridémie, anticorps anti-thyropéroxydase, lupus anticoagulant, anticorps anti-cardiolipines, anticorps antiβ2-glycoprotéine 1, anticorps anti-nucléaire, facteur rhumatoïde,
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protéine C réactive, immuno-électrophorèse des protéines plasmatiques, sérologies hépatites B et C, virus de l’immunodéficience humaine, dosage du plomb plasmatique et urinaire, ponction lombaire, radiographie du thorax. L’évolution clinique, à l’arrêt du léflunomide, fut marquée par une amélioration de la marche et une régression de l’amyotrophie. L’électroneuromyographie réalisée en mars 2004 était superposable à la précédente. La patiente marche actuellement avec une seule canne.
Patiente 2 Cas n° 308 255. — Une patiente, âgée de 70 ans, droitière, sans profession, consulta en novembre 2003 pour des paresthésies et des brûlures des pieds (plante et face supérieure), puis des mains apparues depuis septembre 2003. On trouvait dans ses antécédents, un asthme depuis l’âge de 25 ans, un angor et une hypercholestérolémie. Un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde séropositive avait conduit à instaurer un traitement par corticothérapie au long cours (médrol 2 à 4 mg/j) qui avait été substitué par du léflunomide 20 mg/j à compter de mai 2003. L’examen clinique montrait une allodynie importante au contact et une hyperpathie au chaud dans les zones de paresthésies. Les réflexes ostéo-tendineux étaient présents aux quatre membres. Il n’y avait pas de déficit moteur. Son traitement habituel comportait du léflunomide (20 mg/j), de la molsidomine (6 mg/j), de l’aspirine (75 mg/j), du calcium et de la vitamine D3, de l’oméprazole, de la simvastatine, de la vitamine P. L’électroneuromyographie pratiquée en août 2003 (Tableau II) montrait l’absence de potentiel sensitif dans les nerfs suraux droits et musculo-cutané droit/gauche. Le potentiel du nerf sural gauche était réduit d’amplitude. Le même bilan étiologique que la patiente 1 fut négatif. Le léflunomide fut arrêté en décembre 2003. À la consultation de mars 2004, une diminution des douleurs fut constatée. En mai 2004, les dysesthésies des mains avaient disparu, seules persistaient quelques dysesthésies aux pieds.
DISCUSSION Les données de la banque nationale française de pharmacovigilance font état en septembre 2003 de 12 cas de
Tableau I. – Examen électroneuromyographique de la patiente 1. Tableau I. – Electroneuromyographic examination in patient 1. Latence (ms)
Amplitude (mV)
Vitesse de conduction (m/s)
Onde F (ms)
Nerfs moteurs : – médian droit
4,2
3,0
54
31,0
– médian gauche
4,2
3,3
54,3
–
– ulnaire droit
3,0
8,0
50
–
– ulnaire gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– SPI gauche
5,9
1,5
37,4
57,5
– SPE gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
Nerfs sensitifs : – médian gauche
3,3
15
42,4
–
– ulnaire droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– sural gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
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SPE : sciatique poplité externe ; SPI : sciatique poplité interne.
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Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161 : 11, 1106-1109
neuropathie. Les patients étaient âgés de 38 à 79 ans, dont 10 avaient plus de 65 ans. Une neuropathie axonale sensitivomotrice était décrite dans 7 cas, une neuropathie axonale sensitive dans 3 cas et, dans 2 cas, le mécanisme lésionnel n’était pas précisé. Le délai moyen d’apparition était de 9 mois, et l’évolution était marquée par une amélioration à 3 mois dans 4 cas. Dans 2 cas seulement, aucun autre traitement n’était associé au léflunomide. Les observations cliniques et électrophysiologiques de ces deux patientes sont similaires aux données de la banque française de pharmacovigilance, en termes de délai d’apparition de la neuropathie, de données électroneuromyographiques et d’évolutivité après l’arrêt du traitement au léflunomide. En revanche, la présentation électrophysiologique est atypique par son caractère axonale asymétrique et son évolutivité. Cet effet secondaire réversible avait été, initialement, notifié chez deux patients, âgés de 76 et 69 ans, présentant une polyarthrite rhumatoïde séropositive évolutive (Carulli et Davies, 2002). Mais ce n’est que très récemment qu’une description de 80 cas de neuropathies axonales sensitivomotrices imputables au léflunomide a été publiée (Bonnel et Graham, 2004). Cette série se composait de 49 femmes (61 p. 100) et de 31 hommes (39 p. 100), dont la moyenne d’âge était de 62 ans. La posologie du léflunomide était de 10 à 20 mg par jour et les indications étaient une polyarthrite rhumatoïde (57 cas), un psoriasis arthrosique (2 cas), une connectivite indifférenciée (1 cas), une dermatomyosite (1 cas), une polyarthrite (1 cas). Pour 18 patients, le diagnostic n’était pas déterminé. La symptomatologie débutait après six mois de traitement (extrêmes de 3 jours à 3 ans). Un électroneuromyogramme n’était réalisé que dans 37 cas. L’atteinte nerveuse était détaillée dans 16 cas (12 axonales, 2 démyélinisantes, 2 mixtes) et la prédominance de l’atteinte des fibres était déterminée chez 23 patients (13 sensitives, 1 motrice, 9 sensitivomotrices). Selon ces auteurs, la symptomatologie était régressive si le léflunomide était arrêté dans les 30 jours suivant l’apparition des troubles neurologiques. Le délai moyen d’amélio-
ration clinique et de régression de la symptomatologie était de 135 jours en cas d’arrêt de la thérapeutique dans les 30 jours et de 755 jours dans le cas contraire. La réintroduction thérapeutique entraînait une réapparition de la symptomatologie dans tous les cas sauf un. Chez ces deux patientes, le léflunomide n’a pas été réintroduit secondairement ; nous ne disposons donc pas de critères d’imputabilité primaires, mais uniquement de critères d’imputabilité secondaires basés sur l’amélioration de la symptomatologie à l’arrêt du traitement. Si des neuropathies peuvent être observées au cours de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde, elles sont d’intensité souvent modérée, d’évolution chronique et surviennent, en général, lors d’une poussée de la maladie. Ces deux observations s’en distinguent, non seulement, par le caractère sévère de la neuropathie, son apparition en période stable de la maladie, mais surtout par sa régression clinique à l’arrêt de la thérapeutique. Au vu de ces éléments, le lien entre le léflunomide et la neuropathie dans les deux cas présentés semble fort. La physiopathologie de la survenue d’une neuropathie axonale sous léflunomide reste inconnue. Aucun élément anatomopathologique n’oriente l’argumentaire vers un processus pathologique particulier. La seule biopsie réalisée par Bonnel et Graham (2004) ne montrait qu’une perte axonale aspécifique sans signe de vasculite. Cependant, plusieurs éléments peuvent rendre compte de la toxicité du léflunomide vis-à-vis du nerf périphérique. Sur le plan biochimique, le léflunomide exerce une action inhibitrice sur la production de prostaglandines PGE2, d’interleukines (IL6 et IL1β), du TNFα, du NO et de la protéine matricielle de métalloprotéases de type MMP1 (Burger et al., 2003 ; Elkayam et al., 2003). Au plan moléculaire, le léflunomide est un inhibiteur puissant des pyrimidines par blocage de la dihydro-onotate-déshydrogénase (DHOD) (Bao et al., 2003). Si le léflunomide peut interférer significativement avec les mécanismes de synthèse protéique, il inhibe également les phospholipides et les glycolipides membranaires ainsi que l’AMP cyclique et joue un rôle dans la phosphorylation des thyrosines. Ainsi, en altérant la synthèse
Tableau II. – Examen électroneuromyographique de la patiente 2. Tableau II. – Electroneuromyographic examination in patient 2. Latence (ms)
Amplitude
Vitesse de conduction (m/s)
Onde F (ms)
Nerfs moteurs : – SPE droit
3,95
5,54
49,6
45
– SPI droit
4,85
8,4
47
45,3
– SPE gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
– SPI gauche
5,3
8,2
50,4
47,8
– sural droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– sural gauche
3,14
2
30,3
–
– musculo-cutané droit
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
– musculo-cutané gauche
Non obtenu
Non obtenu
Non obtenu
–
Nerfs sensitifs :
SPE : sciatique poplité externe ; SPI : sciatique poplité interne.
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Brève communication • Neuropathie axonale sévère et léflunomide
protéique, les membranes et le cytosquelette, le léflunomide pourrait induire une dégénérescence axonale, donc une atteinte de la myéline. Il est à noter que la voie d’inhibition des pyrimidines, voie principale d’action du léflunomide, n’est pas terminale. Il existe une voie dite de « sauvetage » via l’uridine. Ceci peut expliquer les variations interindividuelles et peut-être également la fréquence des paresthésies signalées par les patients traités, paresthésies qui bien souvent restent isolées. En conclusion, ces deux observations illustrent l’imputabilité du léflunomide dans les neuropathies axonales sensitives et motrices survenant dans les mois qui suivent le début du traitement. Ces neuropathies axonales sensitivomotrices sont sévères et touchent plus volontiers les sujets âgés de plus de 60 ans. La plupart du temps, elles régressent avec l’arrêt du traitement. L’intérêt de la cholestyramine est à évaluer.
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