- Email: [email protected]
Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Presse Med. 2015; //: ///
Mise au point
NEUROLOGIE
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux Marion Masingue 1, Sonia Alamowitch 1,2
1. Hôpital Saint-Antoine, service de neurologie et d'urgences neuro-vasculaires, 75012 Paris, France 2. Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris VI, 75005 Paris, France
Correspondance : Sonia Alamowitch, hôpital Saint-Antoine, service de neurologie et d'urgences neuro-vasculaires, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. [email protected]
Points essentiels La thrombolyse intraveineuse (IV) par recombinant tissulaire du plasminogène (rt-pa) a démontré son efficacité dans l'infarctus cérébral dans les 4h30 suivant l'installation des symptômes. Le nombre de patients avec infarctus cérébral traités par rt-pa IV reste faible, inférieur à 5 %. De nombreuses contre-indications existent dans l'autorisation de mise sur le marché du rt-pa dans l'infarctus cérébral, en raison de la crainte des complications hémorragiques. Ces contre-indications dérivent des premiers essais thérapeutiques datant de plus de 15 ans, mais elles ne reposent pas toutes sur des preuves scientifiques. Les nombreuses études de phase IV post-commercialisation issues de larges registres et les essais thérapeutiques récents ont montré un rapport bénéfice/risque favorable dans de nombreuses situations considérées comme des contre-indications. La population cible traitable par rt-pa pourrait atteindre 20 % des infarctus cérébraux en reconsidérant certaines contre-indications.
Key points An update on limitations of intravenous thrombolysis to treat acute ischemic stroke The benefit of intravenous thrombolysis with rt-pa has been demonstrated in acute ischemic stroke up to 4h30 after the first symptoms. The number of patients with stroke treated by rt-pa remains low at less than 5%. In the license of rt-pa in acute ischemic stroke, there are numerous contra-indications explained by the fear of cerebral hemorrhagic complications. These contra-indications are based on the first therapeutic trials published more than 15 years ago, but are not all evidence-based.
1
tome xx > n8x > mois année http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Disponible sur internet le :
LPM-2676
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Large post-marketing registers and new randomized trials have shown a favorable ratio benefit/ risk of rt-pa in acute ischemic strokes in some classical contra-indications. Reconsidering some of the official contra-indications would increase the target population with treatable acute ischemic stroke using rt-pa to 20%.
L
2
a thrombolyse par voie intraveineuse (IV) par l'alteplase (recombinant tissulaire du plasminogène : rt-pa) a profondément modifié la prise en charge diagnostique et thérapeutique des infarctus cérébraux (IC) en phase aiguë. C'est en 1995 que le premier grand essai thérapeutique randomisé (étude NINDS), comparant le rt-pa (agent fibrinolytique) à un placebo, a montré un bénéfice du traitement dans les 3 heures suivant l'installation du déficit [1]. L'autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne a été obtenue en 2002, et en 2008 le bénéfice du traitement était également démontré chez les patients jusqu'à 4h30 après les premiers symptômes [2]. La mise à disposition d'un traitement efficace de l'IC a bouleversé la prise en charge diagnostique des premières heures. Les patients suspects d'IC doivent être orientés directement en urgence, dès la phase préhospitalière, vers les unités neuro-vasculaires. L'objectif est l'administration le plus tôt possible de la thrombolyse IV, après réalisation immédiate de l'imagerie cérébrale. La décision de traiter repose sur l'avis d'un médecin ayant une compétence en neurologie vasculaire [3]. L'administration précoce intraveineuse du rt-pa permet, en levant l'occlusion artérielle, de revasculariser et de reperfuser le parenchyme cérébral et d'éviter ainsi son évolution vers la nécrose. Le risque majeur de ce traitement est hémorragique, le taux de complication à type d'hémorragie cérébrale étant autour de 5 %. Malgré ce risque, l'efficacité de la thrombolyse est incontestable, permettant la récupération sans séquelle majeure chez près de 50 % des patients. L'évaluation de la balance entre les bénéfices attendus et les risques hémorragiques du rt-pa est cruciale. La difficulté de la prise en charge est encore majorée par l'importance du facteur temps dans l'efficacité de la thrombolyse. En effet, la fenêtre horaire étroite impose des décisions rapides, de plus, l'efficacité du traitement est intimement liée au délai d'administration du traitement au sein de cette fenêtre étroite [4]. Il est fondamental que les indications et les contre-indications de la thrombolyse dans les IC soient parfaitement connues pour une prise de décision rapide. Le nombre de patients ayant un AVC traité par rt-pa reste très limité, entre 2 et 5 % en Europe [5]. Ces chiffres faibles s'expliquent par les difficultés d'accès direct à une expertise spécialisée mais aussi par les nombreuses contre-indications. Un des enjeux majeurs pour améliorer la prise en charge thérapeutique des IC est d'augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier de la thrombolyse IV. Ceci a conduit, à travers plusieurs
études, à s'interroger sur la pertinence des nombreuses contreindications du rt-pa dans l'IC pour évaluer si le champ des limites usuelles de la thrombolyse IV pouvait être redéfini. Les contreindications ont été établies, il y a plusieurs années maintenant, sur la base des essais randomisés princeps. Ces restrictions au rtpa, pour certaines d'entre elles, ont été retenues par « principes de précaution », par crainte d'un excès de risque hémorragique. Les contre-indications étaient d'autant plus nombreuses que l'outil diagnostique utilisé dans ces études était le scanner cérébral sans injection, dont la sensibilité est faible dans les premières heures de l'IC. Les premières études post-commercialisation du rt-pa avaient montré un risque accru de complications hémorragiques cérébrales en cas de violation des critères définis dans l'étude NINDS [6]. Depuis, de grands registres, nationaux et internationaux, et de nouveaux essais thérapeutiques permettent d'envisager la révision de certaines de ces contre-indications sans exposer les patients à un sur-risque de complications [7–11]. Dans l'étude SMART, il a été montré que la reconsidération de certaines contre-indications permettrait d'augmenter la population cible avec IC traitée par rt-pa à 20 % [12]. Dans cette mise au point, après avoir fait un rappel sur le rationnel de la thrombolyse dans l'IC et les contre-indications, nous discuterons des limites de la thrombolyse qui méritent d'être réévaluées.
Thrombolyse intraveineuse par RT-PA Rationnel Les accidents ischémiques cérébraux sont causés dans presque tous les cas par une occlusion artérielle qui entraîne une hypoperfusion cérébrale dans le territoire d'aval. Au sein de la zone hypoperfusée, apparaissent très rapidement des lésions de nécrose (zone infarcie : « core »). La nécrose du parenchyme cérébral est le processus irréversible à l'origine des séquelles cliniques. Elle est responsable en elle-même d'un risque hémorragique du fait de la destruction du tissu cérébral et des lésions de la barrière hémato-encéphalique. Dans le territoire de l'artère occluse, d'autres zones hypoperfusées moins sévèrement, souvent plus périphériques, se trouvent, en raison des carences énergétiques durant quelques heures, dans un état de pénombre ischémique. Le parenchyme cérébral est alors encore viable, mais en état de sidération fonctionnelle qui peut être réversible. La pénombre ischémique pourra évoluer en fonction de la persistance ou pas de l'occlusion artérielle soit vers la
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Mise au point
NEUROLOGIE
Figure 1 Imagerie cérébrale et mismatch en phase hyperaiguë (à 4 h) d'un infarctus cérébral A. DWI (diffusion) : hypersignal du territoire sylvien gauche correspondant à l'infarctus cérébral déjà constitué. B. Séquence de perfusion, montrant un défaut de vascularisation dans l'ensemble du territoire dépendant de l'artère carotidienne gauche (y compris la cérébrale postérieure gauche naissant de la carotide interne : variante physiologique). C. Séquence TOF, permettant de visualiser les vaisseaux intracrâniens. Ici l'artère carotidienne gauche est occluse dans sa totalité et l'artère sylvienne gauche est moins visible que la droite. La zone cérébrale hypoperfusée du fait de l'occlusion artérielle est plus étendue que la zone déjà nécrosé et témoigne d'une zone de pénombre ischémique.
des essais thérapeutiques randomisés princeps [1,2]. Ces contre-indications sont celles générales du rt-pa, auxquelles s'ajoutent des restrictions supplémentaires, générales ou spécifiques (neurologiques), dans l'indication IC. Ces restrictions englobent des situations diverses : lésion encéphalique ou vasculaire, ancienne ou récente, hémorragique ou à potentialité hémorragique ; IC considéré comme trop mineur pour initier un traitement à risque ; situation de doute diagnostique (hypoglycémie, crise d'épilepsie associée) ; suspicion d'IC de grande taille évalué sur le NIHSS (tableau I) et/ou l'imagerie, à risque élevé de transformation hémorragique. Les contre-indications ne sont pas similaires dans les AMM et les recommandations de sociétés savantes (American Heart Association [AHA] pour les États-Unis, et European Stroke Organisation [ESO] pour l'Europe). De plus, elles varient d'un pays à l'autre [11]. Ainsi, les contre-indications américaines diffèrent des européennes sur les points suivants : contre-indications si traitement par antivitamine K (AVK) uniquement si INR > 1,7 ; l'IC sévère constitue une contre-indication uniquement s'il fait plus d'un tiers de l'hémisphère cérébral ; le caractère récent d'un saignement est défini par inférieur à 21 jours, 7 jours pour une ponction d'un gros vaisseau, et 14 jours pour une chirurgie récente ; il n'y pas de contre-indication en cas de glycémie > 22,2 mmol/L ou d'antécédent de diabète et d'AVC ; un infarctus du myocarde de moins de 3 mois est une contreindication.
Thrombolyse et limites liées au terrain
Contre-indications dans l'infarctus cérébral
Patients de plus de 80 ans
Les contre-indications de l'AMM européenne sont présentées dans l'encadré 1. Elles ont été inspirées des critères d'exclusion
Les patients âgés sont les plus exposés au risque d'IC. De plus, ils ont souvent, par rapport aux patients plus jeunes, un score
tome xx > n8x > mois année
3
nécrose, processus irréversible, soit vers la restitution ad integrum [13]. C'est la taille finale de l'IC qui constitue le déterminant principal de l'importance des séquelles fonctionnelles. L'enjeu thérapeutique est donc d'intervenir le plus tôt possible pour lever l'occlusion artérielle et ainsi reperfuser de façon précoce la zone de pénombre ischémique. L'évolution de cette zone est influencée par différents facteurs : durée de l'occlusion artérielle, site de l'occlusion artérielle, circulation collatérale, tolérance à l'ischémie selon le tissu considéré (substance blanche versus substance grise), facteurs systémiques (glycémie. . .), variabilité individuelle et facteurs génétiques. . . Un scanner cérébral sans injection apporte des informations réduites dans les premières heures d'un IC, l'hypodensité de l'IC n'étant visible qu'à 24–48 h. Il élimine une hémorragie intraparenchymateuse et permet parfois d'évoquer un infarctus massif s'il existe des signes précoces d'IC étendus. L'IRM cérébrale permet de voir précocement l'IC en cours de constitution avec des anomalies dans la première heure suivant l'accident [13]. La séquence de diffusion (DWI) montre un hypersignal qui correspond grossièrement à la zone de nécrose (figure 1). La séquence de perfusion (PWI) permet de visualiser la zone hypoperfusée. La soustraction de ces deux volumes permet d'identifier le parenchyme encore viable (mismatch), mais à risque de nécrose (estimation de la zone de pénombre). La visualisation de l'occlusion artérielle en angio-RM (ARM) ou en angioscanner apporte des informations diagnostiques et pronostiques importantes.
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
4
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Encadre 1 Contre-indications européennes au rt-pa dans l'infarctus cérébral (2013) Contre-indications générales : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ; trouble hémorragique significatif actuel ou < 6 mois ; diathèse hémorragique connue ; hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente ; massage cardiaque externe traumatique récent (< 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (ex. : ponction veine sous-clavière ou jugulaire) ; intervention chirurgicale ou traumatismes importants < 3 mois ; hypertension artérielle sévère non contrôlée ; traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine) ; plaquettes < 100 000/mm3 ; administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un TCA > normale ; endocardite bactérienne, péricardite ; pancréatite aiguë ; ulcères gastro-intestinaux documentés < 3 mois ; anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses ; néoplasie majorant le risque hémorragique ; hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, varices œsophagiennes, hypertension portale et hépatite évolutive ; âge : traitement non indiqué si < 18 ans et si > 80 ans. Contre-indications neurologiques : symptômes d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique > 4h30 avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait potentiellement être > 4h30 ; déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement ; AVC jugé sévère cliniquement (par exemple, NIHSS > 25) et/ou par imagerie ; crise convulsive au début de l'AVC ; signes d'hémorragie intracrânienne au scanner ; suspicion ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme, y compris si symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner ; antécédent d'AVC < 3 mois ; antécédents de lésion sévère du système nerveux central (ex. : néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne). Contre-indications générales complémentaires dans l'AVC ischémique à la phase aiguë : patient diabétique ayant des antécédents d'AVC. glycémie < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL. pression artérielle systolique > 185 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg, ou traitement d'attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.
NIHSS plus élevé, un pronostic vital et fonctionnel plus péjoratif, et un risque hémorragique plus important en raison, notamment, des lésions microvasculaires fréquentes sur ce terrain [14,15]. Les patients de plus de 80 ans ont été exclus des essais randomisés princeps sur la thrombolyse IV. Plusieurs études de cohorte ont montré que la thrombolyse, chez les patients de plus de 80 ans, était associée, en comparaison de ceux de moins 80 ans, à un taux de mortalité plus important, un pronostic fonctionnel moins favorable, et un risque d'hémorragie intracrânienne plus élevé [15,16]. Cependant, dans un grand registre de patients issus de divers essais thérapeutiques en phase aiguë comparant le devenir des sujets de plus de 80 ans thrombolysés à ceux non thrombolysés (n = 1110), les patients étaient significativement plus indépendants après thrombolyse IV que sans [14]. L'étude IST-3, publiée en 2012, est le seul essai randomisé sur la thrombolyse IV à avoir inclut largement des patients de plus de 80 ans ; les patients pouvaient être traités jusqu'à 6 h après les premiers symptômes. Chez les 1617 patients de plus de 80 ans, sur le critère de jugement « patient vivant et indépendant », la thrombolyse dans les 6 h avait tendance à faire mieux que le placebo mais sans atteindre la significativité statistique (OR = 1,35 ; 95 % IC : 0,97–1,88) [8]. Dans la méta-analyse incluant les patients d'IST-3 de plus de 80 ans et les quelques patients > 80 ans randomisés dans les essais plus anciens, le rtpa réduisait la mortalité et la dépendance si la thrombolyse était réalisée dans les 3 h suivant l'installation des symptômes (29 % versus 19 % ; OR = 1,68 ; 95 % IC : 1,20–2,34), mais pas dans la fenêtre de 3 à 6 h (OR = 0,97 ; 95 % IC : 0,73–1,30) [17]. Dans les dernières recommandations (2013) de l'American Heart Association, les patients de plus de 80 ans ne constituent plus une contre-indication au rt-pa dans les 3 premières heures de l'IC. Entre 3 et 4h30, un âge > 80 ans est considéré uniquement comme une contre-indication relative [18]. En pratique, il paraît essentiel de prendre en compte sur ce terrain l'état clinique pré rt-pa, le degré d'autonomie antérieure et les comorbidités. L'outil IRM est de plus particulièrement utile pour évaluer précisément le rapport bénéfice/risque du rt-pa IV en fonction : du tandem parenchyme/vaisseau : lésions d'infarctus déjà constituées/occlusion artérielle persistante ou pas ; de la présence ou pas de lésions microvasculaires cérébrales associées à une augmentation du risque hémorragique. Aux âges extrêmes de la vie (au-delà de 90 ans), les données sont trop rares pour pouvoir fixer une conduite à tenir.
Enfants Bien que rares, les IC peuvent survenir chez les enfants. Aucun des essais randomisés sur la thrombolyse n'a inclus de patients de moins de 18 ans. Les IC de l'enfant ont des particularités qui les distinguent de ceux de l'adulte : présentation clinique plus complexe, délais diagnostiques souvent longs, et contexte
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
TABLEAU I National Institute of Health Stroke Score (NIHSS). Score clinique, coté de 0 à 42, rapide, simple, et reproductible, permettant d'évaluer la sévérité neurologique de l'infarctus cérébral
Questions : mois et âge du patient (0–2) 0. Deux réponses exactes 1. Une seule bonne réponse 2. Aucune bonne réponse Ordre : fermer les yeux, serrer la main (0–2) 0. Deux ordres bien exécutés 1. Un seul ordre exécuté 2. Aucun ordre exécuté Oculomotricité (0–2) 0. Normale 1. Paralysie partielle 2. Paralysie complète ou déviation forcée Champ visuel (0–3) 0. Normal 1. Hémianopsie partielle 2. Hémianopsie complète 3. Hémianopsie double ou cécité corticale Paralysie faciale (0–3) 0. Absente 1. Paralysie mineure 2. Paralysie partielle 3. Paralysie complète d'un ou des deux cotés
étiologique. Il existe très peu de données dans la littérature sur la thrombolyse chez l'enfant : des cas uniques avec une évolution souvent favorable, une étude rétrospective de 15 cas avec des résultats plus péjoratifs [19]. Les données sont trop hétérogènes pour aboutir à des recommandations sur le sujet. Les décisions chez l'enfant doivent être prises au cas par cas et le traitement thrombolytique envisagé si la fenêtre horaire est respectée. Chez l'adolescent, les décisions de thrombolyse IV se rapprochent de celles de l'adulte.
Femmes enceintes Les réserves sur l'administration IV de rt-pa chez la femme enceinte sont liées aux craintes sur le risque tératogène, et au risque d'hémorragie intra-utérine avec mise en danger de la mère et conséquences obstétricales (fausses couches, mort in utero). Concernant le risque tératogène, les données sont rassurantes car l'alteplase a un gros poids moléculaire et ne traverse pas la barrière placentaire. De plus, les études animales n'ont pas mis en évidence de tératogénicité. Les complications hémorragiques maternelles en lien avec le rt-pa IV
tome xx > n8x > mois année
Motricité des membres (0–16) (Test Membre supérieur : 10 sec et Membre inférieur : 5 sec) 0 : normal, pas de chute ; 1 : chute avant limite temps ; 2 : résiste à la pesanteur ; 3 : aucun effort contre la pesanteur 4 : aucun mouvement 5a. Membre supérieur gauche (0–4) 5b. Membre supérieur droit (0–4) 6a. Membre inférieur gauche (0–4) 6b. Membre inférieur droit (0–4) Ataxie des membres (0–2) en l'absence d'hémiplégie 0. Absente 1. Pour 1 membre 2. Pour 2 membres ou plus Sensibilité (0–2) 0. Normal 1. Hypoesthésie 2. Anesthésie Aphasie (0–3) 0. Langage normal 1. Aphasie minime à modérée 2. Aphasie sévère 3. Aphasie globale, mutisme Dysarthrie (0–2) y compris chez les aphasiques. 0. Normal 1. Minime à modérée, compréhensible 2. Sévère, incompréhensible Extinction, négligence, hémi-inattention (0–2) 0. Absente 1. Extinction à une seule modalité 2. Négligence sévère ou extinction pluri-modale
dans différentes situations thrombo-emboliques ont été rapportées dans 8 % des cas. Ce taux de complications n'est pas très différent de celui de la population générale [20]. Cependant, il n'existe dans la littérature qu'une dizaine de cas de femmes enceintes avec IC traitées par rt-pa IV. Certaines étaient traitées au premier trimestre de la grossesse, donc probablement moins exposées à un risque d'hémorragie intra-utérine. En pratique, il faut prendre en considération, pour apprécier la balance bénéfice/risque dans ce contexte, la gravité potentielle de l'IC et le risque de handicap invalidant en l'absence de traitement thrombolytique (NIHSS initial, existence ou pas d'une occlusion artérielle et sa nature, mismatch en IRM). En cas de risque de pronostic fonctionnel péjoratif, le recours au rtpa IV paraît licite avec un suivi multidisciplinaire incluant une prise en charge obstétricale. Un traitement de désocclusion artérielle endovasculaire expose à moins de complications hémorragiques systémiques et constitue une alternative thérapeutique à envisager si le plateau technique le permet en urgence [21].
5
Vigilance (0–3) 0. Normale 1. Trouble léger, obnubilé, répond aux stimulations verbales 2. Coma, réponse adaptée aux stimulations nociceptives 3. Coma grave, réponse stéréotypée ou aucune réponse motrice
Mise au point
NEUROLOGIE
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Anévrismes intracrâniens Un anévrisme intracrânien non rompu, qu'il soit connu ou de découverte fortuite à l'imagerie, est une contre-indication au rtpa IV par crainte des complications hémorragiques suite à sa rupture post-thrombolyse. Dans une série de 236 patients traités par rt-pa IV pour IC, chez 22 patients porteurs d'un anévrisme intracrânien asymptomatique, il n'y avait pas d'augmentation du taux d'hémorragie intra-parenchymateuse ou méningée. Il s'agissait d'anévrismes de petite taille (< 5 mm) pour la majorité d'entre eux. Cette étude indique que l'administration de rt-pa IV n'augmente pas le risque de rupture d'un anévrisme cérébral asymptomatique et de petite taille [22]. Un IC peut exceptionnellement être lié à un embol distal dans le territoire d'un anévrisme intracrânien thrombosé, ce qui peut annoncer sa rupture imminente. Cette situation doit être évoquée si l'IC survient dans le territoire de l'anévrisme et contre-indique alors la thrombolyse IV [23].
Infarctus du myocarde Dans le mois suivant un infarctus du myocarde, le risque d'AVC ischémique est estimé à 2 % des cas. Un infarctus du myocarde récent (< 3 mois) est une contre-indication, dans les recommandations américaines, à la thrombolyse IV (mais pas dans l'AMM européenne). Le risque est celui de rupture cardiaque, d'hémopéricarde et de tamponnade. Dans les études sur la fibrinolyse dans les infarctus du myocarde, un hémopéricarde survenait dans 1 à 8 % des cas, surtout dans la première semaine suivant l'infarctus du myocarde, chez des patients âgés, et avec accident transmural. D'après les données histopathologiques, la fragilité pariétale exposant à l'hémopéricarde et à une rupture cardiaque est surtout importante dans les 7 premières semaines [24]. Avec plus de 10 ans de recul après la commercialisation du rt-pa dans l'IC, uniquement 5 cas de patientes âgées avec IC, infarctus du myocarde récent et hémopéricarde post-rt-pa ont été rapportés. Dans les dernières recommandations de l'AHA, la présence d'un infarctus du myocarde n'est considérée que comme un critère d'exclusion relatif [19]. En pratique, une évaluation cardiaque (ECG et troponine) est nécessaire en phase aiguë d'un IC, mais elle ne doit pas retarder l'administration du rt-pa en dehors d'un contexte de forte suspicion clinique d'IDM.
Diabète et hyperglycémie
6
Chez les patients ayant un IC traité par thrombolyse IV, le diabète et l'hyperglycémie constituent des facteurs de gravité associés à une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale, à un taux de recanalisation artérielle moins bon, et à un plus mauvais pronostic fonctionnel et vital [25]. Ces évolutions péjoratives pourraient être liées sur le plan physiopathologique à des modifications de l'activité fibrinolytique, des lésions de la barrière hémato-encéphalique, et des atteintes microvasculaires associées au diabète et/ou à une hyperglycémie majeure. Un diabète avec antécédent d'AVC est une contre-indication au rt-pa dans l'AMM européenne. Dans une large étude regroupant
des patients avec IC issus de registres et d'essais thérapeutiques [26], les patients (n = 1141) avec antécédent de diabète et d'AVC avaient tendance à avoir un meilleur pronostic fonctionnel avec rt-pa que sans (OR = 1,23 ; 95 % IC : 0,99–1,52). Dans les dernières recommandations de l'AHA, la présence d'un diabète avec antécédent d'AVC est une contre-indication relative uniquement entre 3 et 4h30 [18]. Plus incertaine est la situation des IC associés à une hyperglycémie majeure (> 22,2 mmol/L). L'impact de la maîtrise de la glycémie sur les risques hémorragiques associés à la thrombolyse IV est en cours d'évaluation dans un essai thérapeutique (Stroke Hyperlycemia Insulin Network Effort : SHINE). En attendant ces données, la décision doit reposer sur le bénéfice attendu de la thrombolyse IV en fonction des caractéristiques de l'IC en cours de constitution.
Bilan de la coagulation pré-thérapeutique La présence d'une coagulopathie constitue une contre-indication à la thrombolyse IV. Ainsi, il était d'usage, avant de débuter le rtpa, de vérifier le taux de plaquettes, le TP, l'INR et le TCA. En pratique, les délais d'obtention des résultats entraînent souvent un retard à l'initiation du traitement. Dans une cohorte de 470 patients avec IC de moins de 3 h [27], les tests biologiques ont révélé une coagulopathie non suspectée chez uniquement 0,4 % des patients (n = 2 ; 1 patient alcoolique, et 1 avec syndrome myélodysplasique non connu). En pratique, la plupart des équipes, tout comme dans les recommandations américaines, considèrent qu'il n'est pas utile d'attendre les résultats biologiques pour débuter le traitement sauf si antécédent connu de coagulopathie, traitement par anticoagulant (ou absence d'information sur les traitements), ou terrain alcoolique.
Patients sous anticoagulants oraux Un traitement par AVK constitue une contre-indication en Europe quel que soit le niveau d'INR et en cas d'INR > 1,7 aux ÉtatsUnis. En 2012 et 2013, deux études de registre, un américain et un européen, se sont intéressées aux patients avec IC traités par rt-pa IV et INR 1,7 (respectivement, n = 1802/23 437 et n = 768/45 074). Les patients sous AVK étaient plus âgés, avaient plus de comorbidités et des IC plus sévères, mais pas d'excès d'hémorragie intracérébrale après ajustement sur les facteurs de confusion [28,29]. Ainsi, chez les patients sous AVK, si l'INR est 1,7, un traitement par rt-pa IV est licite. Pour les patients sous nouveaux anticoagulants oraux, les données sont issues de cas uniques à partir desquels il est difficile d'établir une conduite à tenir précise avec un niveau de preuve suffisant, même si des consensus d'experts commencent à se dessiner [30].
Patients atteints de cancer Une néoplasie associée à une augmentation du risque hémorragique est une contre-indication au rt-pa. La question qui se pose plus largement est celle concernant la thrombolyse IV chez
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Patients avec handicap pré-existant Un handicap pré-existant à l'IC ne constitue pas une contreindication au rt-pa IV. Cependant, le bénéfice attendu portant sur la récupération fonctionnelle, la pertinence du traitement en cas d'handicap pré-existant se pose. Dans une série issue du registre européen de thrombolyse IV pour IC (n = 7250), 18 % des patients avaient un handicap pré-existant avec un Rankin modifié 1 (encadré 2) [31]. Dans ce sous-groupe, le risque d'hémorragie intracrânienne après ajustement des facteurs de confusion n'était pas augmenté. La mortalité était augmentée et un moins bon pronostic fonctionnel était observé, mais un tiers des patients retrouvaient le Rankin pré-IC. Ces résultats incitent à considérer ces patients comme candidats au rt-pa IV.
Patients avec trouble cognitif Environ 10 % des patients ayant un AVC ont une démence. La présence de troubles cognitifs ne constitue pas une contreindication à la thrombolyse IV. Néanmoins, la fréquence des lésions microvasculaires chez les patients avec démence suscite
Encadre 2 Échelle de Rankin modifiée Score évaluant la sévérité du handicap neurologique. 0. Aucun symptôme 1. Pas d'incapacité en dehors des symptômes : activités et autonomie conservées 2. Handicap faible : incapable d'assurer les activités habituelles mais autonomie 3. Handicap modéré : besoin d'aide mais marche possible sans assistance 4. Handicap modérément sévère : marche et gestes quotidiens impossibles sans aide 5. Handicap majeur : alitement permanent, incontinence et soins de nursing permanent
tome xx > n8x > mois année
des réserves pour les traiter par thrombolyse IV. Ces patients sont souvent porteurs d'une angiopathie amyloïde ou d'une maladie des perforantes associée à l'HTA qui peuvent les exposer à un sur-risque d'hémorragie cérébrale. Deux études de registre chez des patients déments avec IC suggèrent qu'ils tirent bénéfice du rt-pa IV [33,34]. Par contre, dans un autre large registre, la démence était associée à un pronostic plus péjoratif chez les patients de plus de 80 ans traités par thrombolyse [35]. Une étude portant sur 62 patients ayant des troubles cognitifs mineurs et traités par rt-pa IV, montrait une évolution identique à celle des patients sans trouble cognitif, après ajustement des facteurs de confusion [36]. En pratique, la thrombolyse IV est recommandée chez les patients avec trouble cognitif léger. Le bénéfice est probable chez les patients déments de moins de 80 ans, mais plus incertain après 80 ans.
Thrombolyse et limites liées à une incertitude diagnostique Le traitement par rt-pa est destiné aux patients avec IC en cours de constitution. Hors, un certain nombre de situations cliniques peuvent causer un déficit neurologique d'installation brutale d'origine non vasculaire (pseudo-AVC), ceci s'observe pour 10 à 20 % des patients adressés pour une alerte thrombolyse [37,38]. Si l'outil diagnostique utilisé est un scanner cérébral sans injection, il est alors souvent impossible de distinguer un IC des diagnostics différentiels. Plusieurs études ont évalué ces situations cliniques.
Crises d'épilepsie La survenue d'une crise d'épilepsie lors de la constitution de l'AVC est une contre-indication à la thrombolyse dans l'AMM européenne. Cette présentation clinique est rare, mais pas exceptionnelle, estimée entre 1 et 7 % des cas. Le problème est alors celui de l'incertitude diagnostique entre un déficit postcritique (« paralysie de Todd ») et un IC en cours de constitution si l'imagerie est limitée à un scanner cérébral (imagerie des études princeps). En l'absence d'IRM-ARM cérébrale qui permet de rectifier le diagnostic, un scanner avec injection permet de visualiser l'occlusion artérielle et ainsi d'affirmer le mécanisme ischémique du déficit neurologique. Il n'y a pas alors de sur-risque lié à la thrombolyse [39]. Ainsi, la survenue d'une crise d'épilepsie au moment de l'IC ne constitue plus, selon les dernières recommandations de l'ESO, une contre-indication au rt-pa si l'imagerie peut confirmer le mécanisme ischémique.
Pseudo-AVC Plusieurs études ont évalué la balance bénéfice/risque chez des patients thrombolysés pour suspicion d'IC et qui se sont révélés avoir un autre diagnostic final (crises d'épilepsie, migraine, trouble conversif. . .) [37,38]. Toutes les études montraient
7
les patients atteints de cancer. Il s'agit une situation relativement fréquente (16 % des IC) car les cancers augmentent le risque thrombogène (hypercoagulabilité induite, embolie tumorale, traitements carcinologiques, charge de facteurs de risque. . .) [31]. Dans une étude rétrospective, la mortalité, le retour à domicile et le risque d'hémorragies cérébrales n'étaient pas différents chez les patients thrombolysés avec cancer (n = 807) et chez ceux sans cancer, après ajustement sur les facteurs de confusion [32]. Seul le risque de thrombose veineuse était accru (OR 1,73 ; IC 95 1,26–2,37). Les hémopathies et surtout les cancers métastatiques exposaient à une plus grande mortalité que les tumeurs solides. Cette étude suggère une bonne tolérance de la thrombolyse en cas de cancer ; la décision finale doit néanmoins tenir compte du pronostic général et du type de cancer.
Mise au point
NEUROLOGIE
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
une absence de risque hémorragique, assez logique compte tenu de l'absence de lésion ischémique sous-jacente, et un bon devenir fonctionnel. Ces études doivent rassurer le clinicien amené à prendre une décision de thrombolyse en cas de doute avec un diagnostic différentiel devant une imagerie normale (déficit neurologique avec scanner cérébral normal).
Thrombolyse et limites liées aux caractéristiques de l'AVC Infarctus mineur ou déficit en cours d'amélioration Ces patients, considérés comme too good to treat, constituent un sous-groupe exclu du traitement par rt-pa selon l'AMM. En effet, l'objectif du traitement est la guérison sans séquelle et, en théorie, les IC associés à ce type de déficit devraient ne pas avoir de conséquences handicapantes. De plus, l'évolution spontanément favorable d'un déficit neurologique pourrait témoigner d'une recanalisation spontanée, rendant la thrombolyse inutile. Plusieurs études ont montré qu'un tiers des patients avec déficit mineur ou s'améliorant précocement gardent un handicap avec un score de Rankin 2. Deux raisons expliquent ces évolutions péjoratives : certains déficits « mineurs » avec faible score de NIHSS, comme une hémianopsie ou une aphasie, peuvent laisser un handicap [40] ; si l'occlusion artérielle persiste à l'imagerie malgré une amélioration clinique initiale (20 % des cas), 50 % des patients se dégradent ultérieurement et ont un Rankin > 2 à la sortie de l'hôpital [41]. Le traitement par rt-pa IV dans les études de registre sur cette population est bien toléré. Ainsi, il est licite de traiter ces patients en cas d'occlusion artérielle détectée sur l'imagerie, quel que soit le NIHSS [42]. En l'absence d'occlusion artérielle, une évaluation analytique d'un score faible de NIHSS est utile pour prédire le pronostic, et décider d'un éventuel traitement.
Infarctus du réveil ou d'âge indéterminé
8
La thrombolyse IV par rt-pa a montré son efficacité dans l'IC uniquement dans les 4h30 suivant l'installation des premiers symptômes, l'heure de début est la dernière heure à laquelle le patient a été vu sans déficit. Or, dans un nombre important de cas, l'heure du début est incertaine. C'est le cas des AVC survenant au réveil (15 % des AVC) ou quand le patient ne peut donner l'heure de début (aphasie, anosognosie. . .) et qu'il n'y a pas eu de témoin. Dans cette situation clinique, l'IRM cérébrale pourrait être utile pour « horodater » l'IC en cours de constitution en s'appuyant sur le décalage d'apparition de l'IC sur les séquences en diffusion (quasi immédiat) et sur les séquences FLAIR (décalée de quelques heures). Plusieurs études ont montré qu'un profil diffusion anormale/FLAIR normal permettait d'identifier, avec une relative bonne valeur prédictive positive
Figure 2 Infarctus sylvien total en IRM diffusion Il s'agit d'un infarctus étendu contre-indiquant la thrombolyse par rt-pa IV car expose le patient à un risque de complication hémorragique cérébrale.
(83 %), les IC de moins de 4H30 pour les infarctus sylviens non lacunaires et en l'absence de leucoariose associée [43]. Utiliser l'IRM cérébrale paraît donc une option intéressante pour sélectionner les IC du réveil pouvant être traités par rt-pa. Plusieurs essais thérapeutiques évaluant cette attitude sont en cours (Wake-Up, EXTEND. . .).
Infarctus cérébral étendu Dans ces IC, la thrombolyse IV est peu ou pas efficace et associée à un risque d'hémorragie cérébrale élevé compte tenu de l'étendue du tissu déjà nécrosé (figures 2 et 3). La question que pose cette situation clinique est celle de la définition ce type d'IC. Il est, d'un point de vue physiopathologique, plus pertinent de s'appuyer sur l'imagerie cérébrale que sur le seul critère NIHSS. Les études ont montré que chez les patient avec IC étendu en imagerie, défini au scanner par un score ASPECT bas ou en IRM (volume diffusion > 80–100 mL, volume de perfusion avec Tmax de plus de 8 sec > 80 mL), la thrombolyse IV est considérée comme « futile » et n'est pas indiquée [44]. En cas de score NIHSS élevé, les études post-hoc des essais randomisés ont montré qu'un bénéfice du rt-pa était possible [45]. En pratique, si le NIHSS est au-delà de 25, il est indispensable de s'assurer de l'absence des critères d'imagerie péjoratifs ci-dessus pour obtenir une balance bénéfice/risque favorable de la thrombolyse IV.
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Mise au point
NEUROLOGIE
Figure 3 Cas de transformation hémorragique post-rt-pa chez un autre patient
Thrombolyse et limites liées à l'état du
Marqueurs de maladie des petites artères cérébrales
parenchyme cérébral
Les microsaignements (ou microbleeds) et la leucopathie sont des marqueurs de microangiopathie cérébrale, dont les causes les plus fréquentes sont l'artériolosclérose des artères cérébrales et l'angiopathie amyloïde. Ils apparaissent en IRM respectivement en hyposignal sur les séquences T2* et en hypersignal sur les séquences FLAIR. Quelques études ont montré que ces marqueurs, à un stade avancé, étaient associés à une augmentation du risque d'hémorragie intracérébrale [47]. Ils ne constituent pas des contre-indications au rt-pa IV mais sont à prendre en considération dans l'appréciation de la balance bénéfice/ risque du traitement.
Un antécédent d'AVC de moins de 3 mois constitue une contreindication au rt-pa, par crainte d'hémorragie au sein du tissu cérébral déjà nécrosé. Dans une étude portant sur 115 patients candidats à la thrombolyse [46], un IC silencieux semi-récent, visible en diffusion et FLAIR, était détecté à l'IRM chez 18 % des patients, en général de petit volume (6,5 mL en moyenne). Dans cette étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque d'hémorragie parenchymateuse. En pratique, il est raisonnable de considérer que la découverte d'un IC semi-récent à l'IRM, de taille modeste, ne contre-indique pas la thrombolyse IV.
Encadre 3 Principales contre-indications au rt-pa IV révisables dans l'infarctus cérébral : situations ou la thrombolyse intraveineuse est possible en prenant en considération la balance bénéfice/risque
Patient > 80 ans et < 18 ans Femme enceinte Crise d'épilepsie au début de l'accident vaculaire cérébral (AVC) Déficit sévère (NIHSS > 25) sans infarctus étendu sur l'IRM cérébrale Déficit mineur ou en cours d'amélioration avec occlusion artérielle à l'imagerie Diabète et antécédent d'AVC Infarctus cérébral semi-récent de petite taille Anévrisme intracrânien asymptomatique de petite taille Traitement antivitamine K et INR < 1,7 Infarctus cérébral du réveil après horodatage de l'infarctus en IRM
tome xx > n8x > mois année
Conclusions « Primum non nocere » est un principe louable dans notre pratique médicale. Le rt-pa IV est le seul traitement médicamenteux efficace à la phase hyperaiguë pour les IC, affection aux conséquences souvent lourdement handicapantes. Près de 20 ans après le premier essai ayant montré l'efficacité du rt-pa IV dans l'IC et, au vu des données de la littérature, il est temps de s'émanciper de certaines de ses conditions trop restrictives d'administration. Beaucoup de contre-indications ont évolué, pas encore dans l'AMM, mais dans les recommandations internationales, passant dans une zone grise de contre-indications relatives (encadré 3). Il est important alors pour évaluer la balance bénéfice/risque à l'échelon individuel d'intégrer l'ensemble des paramètres cliniques et une imagerie multimodale, parenchymateuse et vasculaire [48]. Déclaration d'intérêts : Sonia Alamowitch : comité de rédaction de La Revue Neurologique, intervention orale pour Bohringer Ingelheim et Bayer ; Marion Masingue déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
9
Infarctus semi-récent
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
10
[13]
The National Institute of Neurological Disorders, Stroke, tr-PA Stroke Study Group (NINDS). Tissu plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581–7. Hacke W, Kaste M, Bluhmi E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–29. Dalloz MA, Bottin L, Muresan IP, Favrole P, Foulon S, Levy P, et al. Thrombolysis rate and impact of a stroke code: a French hospital experience and a systematic review. J Neurol Sci 2012;314:120–5. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695–703. Eriksson M, Jonsson F, Appelros P, Asberg KH, Norrving B, Stegmayr B, et al. Dissemination of thrombolysis for acute ischemic stroke across a nation: experiences from the Swedish Stroke register, 2003–2008. Stroke 2010;41:1115–22. Tanne D, Bates VE, Verro P, Kasner SE, Binder JR, Patel SC, et al. Initial experience with IV tissue plaminogen activator for acute ischemic stroke: a multicenter survey. The t-PA Stroke Survey Group. Neurology 1999;53:424–7. Rubiera M, Ribo M, Santamarina E, Maisterra O, Delgado-Mederos R, Delgado P. Is it time to reassess the SITS-MOST criteria for thrombolysis? A comparison of patients with and without SITS-MOST exclusion criteria. Stroke 2009;40:2568–71. IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352–63. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, Atula S, Artto V, Sami Curtze S, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke 2010;41:1450–8. Guillan M, Alonso-Canovas A, Garcia-Caldentey J, Sanchez-Gonzalez V, HernandezMedrano I, Defelipe-Mimbrera A, et al. Off-label intravenous thrombolysis in acute stroke. Eur J Neurol 2012;19:390–4. De Keyser J, Gdovinová Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke 2007;38:2612–8. Tong D. Are all IV thrombolysis exclusion criteria necessary? Being SMART about evidencebased medicine. Neurology 2011;76:1780–1. Muir KW, Buchan A, von Kummer R, Rother J, Baron JC. Imaging of acute stroke. Lancet Neurol 2006;5:755–68.
[14] Mishra NK, Lyden P, Grotta JC, Lees KR, VISTA collaborators. Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke, a controlled comparison from the Virtual International Stroke Trial Archiv1. Stroke 2010;41:2840–8. [15] Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in stroke patients of 80 versus < 80 years of age – A systematic review across cohort studies. Age Ageing 2006;35:572–80. [16] Alshekhlee A, Mohammadi A, Mehta S, Edgell RS, Vora N, Feen E, et al. Is thrombolysis safe in the elderly? Analysis of a national database. Stroke 2010;41:2259–64. [17] Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:2364–72. [18] Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk B, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. Stroke 2013;44:870– 947. [19] Amlie-Lefond C, deVeber G, Chan AK, Benedict S, Bernard T, Carpenter J, et al. Use of alteplase in childhood arterial ischemic stroke: a multicentre, observational, cohort study. Lancet Neurol 2009;8:530–6. [20] Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Throb Thrombolysis 2006;21:271–6. [21] Demchuk AM. Yes, intravenous thrombolysis should be administered in pregnancy when other clinical and imaging factors are favorable. Stroke 2013;44:864–5. [22] Edwards NJ, Kamel H, Josephson SA. The safety of intravenous thrombolysis for ischemic stroke in patients with pre-existing cerebral aneurysms: a case series and review of the literature. Stroke 2012;43:412–6. [23] Guillon B, Daumas-Duport B, Delaroche O, Warin-Fresse K, Sevin M, Hérisson F, et al. Cerebral ischemia complicating intracranial aneurysm: a warning sign of imminent rupture. AJNR 2011;32:1862–5. [24] De Silva DA, Manzano JJF, Chang HM, Wong MC. Reconsidering recent myocardial infarction as a contraindication for IV stroke thrombolysis. Neurology 2011;76:1838–40. [25] Desiles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G, Gonzales-Valcarcel J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis. A registry and systematic review. Stroke 2013;44:1915–23. [26] Mishra NK, Ahmed N, Davalos A, Iversen HK, Melo T, Soinne L, et al. Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus. Neurology 2011;77:1866–72. [27] Rost NS, Masrur S, Pervez MA, Viswanathan A, Schwamm LH. Unsuspected coagulopathy rarely prevents IV thrombolysis in acute ischemic stroke. Neurology 2009;73:1957–62.
[28] Xian Y, Liang L, Smith EE, Schwamm LH, Reeves MJ, Olson DM, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA 2012;307:2600–8. [29] Mazya MV, Lees KR, Markus R, Roine RO, Seet RC, Wahlgren N, et al. Safety of intravenous thrombolysis for ischemic stroke in patients treated with warfarin. Ann Neurol 2013;74:266–74. [30] Steiner T, Böhm M, Dichgans M, Diener HC, Ell C, Endres M, et al. Recommendations for the emrgency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol 2013;102:399– 412. [31] Karlinski M, Kobayashi A, Czlonkowska A, Mikulik R, Vaclavik D, Brozman M. Role of preexisting disability in patients treated with intravenous thrombolysis for ischemic stroke. Stroke 2014;45:770–5. [32] Santosh BM, Siddharth K, Sheryansh S, Aditi S, Chethan P, Venkatasubba. et al. Thrombolysis for acute ischemic stroke in patients with cancer. Stroke 2013;44:3573–6. [33] Alshekhlee A, Li CC, Chuang SY, Vora N, Edgell RC, Kitchener JM, et al. Does dementia increase risk of thrombolysis? A case control study. Neurology 2011;76:1575–80. [34] Saposnik G, Kapral MK, Cote R, Rochon PA, Wang J, Raptis S, et al. Is pre-existing dementia an independent predictor of outcome after stroke? A propensity score-matched analysis. J Neurol 2012;259:2366–75. [35] Busl KM, Nogueira RG, Yoo AJ, Hirsch JA, Schwamm LH, Rots NS. Prestroke dementia is associated with poor outcomes after reperfusion therapy among elderly stroke patients. J Stroke Cerebrovas Dis 2013;22:718–24. [36] Murao K, Leys D, Jacquin A, Kitazonon T, Bordet R, Bejot Y, et al. Thrombolytic therapy for strokes in patients with preexisting cognitive impairment. Neurology 2014;82:1–7. [37] Chernyshev Oy, Martin-Schild S, Albright KC, Barreto A, Misra V, et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology 2010;74:1340–5. [38] Tsivgoulis G, Alexandrov AV, Chang J, Sharma VK, Hoover SL, Lao AY, et al. Safety and outcomes of intravenous thrombolysis in stroke mimics: a 6-year, single care center study and a pooled analysis of reported series. Stroke 2011;42:1771–4. [39] Sylaja PN, Dzialowski I, Krol A, Roy J, Federico P, Demchuck AM. Role of CT angiography in thrombolysis decision-making for patients with presumed seizure at stroke onset. Stroke 2006;37:915–7. [40] Leira EC, Ludwig BR, Gurol ME, Torner JC, Adams HP. The types of neurological deficits might not justify withholding treatment in patients with low total National Institutes of
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
tome xx > n8x > mois année
(PRE-FLAIR): a multicenter observational study. Lancet Neurol 2011;10:978–86. [44] Mlynash M, Lansberg MG, De Silva DA, Lee J, Christensen S, Straka M, et al. Refining the definition of the malignant profile. Insights from the DEFUSE-EPITHET Pooled Data Set. Stroke 2011;42:1270–5. [45] Kwiatkowski T, Libman R, Tilley BC, Lewandowski C, Grotta JC, Lyden P, et al. The impact of imbalances in baseline stroke severity on outcome in the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study. Ann Emerg Med 2005;45:377–84.
[46] Tisserand M, Le Guennec L, Touzé E, Hess A, Charbonnier C, Devauchelle AD, et al. Prevalence of MRI-defined recent silent ischemia and associated bleeding risk with thrombolysis. Neurology 2011;15:1288–95. [47] Pantoni L, Fierini F, Poggesi A. Thrombolysis in acute stroke patients with cerebral small vessel disease. Cerebrovasc Dis 2014;37: 5–13. [48] Balami JS, Hadley G, Sutherland BA, Karbalai H, Buchan AM. The exact science of stroke thrombolysis and the quiet art of patient selection. Brain 2013;136:3528–53.
11
Health Stroke Scales Score. Stroke 2012;43: 782–6. [41] Rajajee V, Kidwell C, Starkman S, Ovblagele B, Alger JR, Villablanca P, et al. Early MRI and outcomes of untreated patients with mild or improving ischemic stroke. Neurology 2006;67:980–4. [42] Tong TC. Avoiding thrombolysis in patients with mild stroke: is it SMART? Stroke 2012;43:625–6. [43] Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, Hao Q, Tourdias Wu O, et al. DWI6FLAIR mismatch for the identification of patients with acute iscaemic stroke within 4.5 h symptom onset
Mise au point
NEUROLOGIE
Mise au point
NEUROLOGIE
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux Marion Masingue 1, Sonia Alamowitch 1,2
1. Hôpital Saint-Antoine, service de neurologie et d'urgences neuro-vasculaires, 75012 Paris, France 2. Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris VI, 75005 Paris, France
Correspondance : Sonia Alamowitch, hôpital Saint-Antoine, service de neurologie et d'urgences neuro-vasculaires, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. [email protected]
Points essentiels La thrombolyse intraveineuse (IV) par recombinant tissulaire du plasminogène (rt-pa) a démontré son efficacité dans l'infarctus cérébral dans les 4h30 suivant l'installation des symptômes. Le nombre de patients avec infarctus cérébral traités par rt-pa IV reste faible, inférieur à 5 %. De nombreuses contre-indications existent dans l'autorisation de mise sur le marché du rt-pa dans l'infarctus cérébral, en raison de la crainte des complications hémorragiques. Ces contre-indications dérivent des premiers essais thérapeutiques datant de plus de 15 ans, mais elles ne reposent pas toutes sur des preuves scientifiques. Les nombreuses études de phase IV post-commercialisation issues de larges registres et les essais thérapeutiques récents ont montré un rapport bénéfice/risque favorable dans de nombreuses situations considérées comme des contre-indications. La population cible traitable par rt-pa pourrait atteindre 20 % des infarctus cérébraux en reconsidérant certaines contre-indications.
Key points An update on limitations of intravenous thrombolysis to treat acute ischemic stroke The benefit of intravenous thrombolysis with rt-pa has been demonstrated in acute ischemic stroke up to 4h30 after the first symptoms. The number of patients with stroke treated by rt-pa remains low at less than 5%. In the license of rt-pa in acute ischemic stroke, there are numerous contra-indications explained by the fear of cerebral hemorrhagic complications. These contra-indications are based on the first therapeutic trials published more than 15 years ago, but are not all evidence-based.
1
tome xx > n8x > mois année http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Disponible sur internet le :
LPM-2676
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Large post-marketing registers and new randomized trials have shown a favorable ratio benefit/ risk of rt-pa in acute ischemic strokes in some classical contra-indications. Reconsidering some of the official contra-indications would increase the target population with treatable acute ischemic stroke using rt-pa to 20%.
L
2
a thrombolyse par voie intraveineuse (IV) par l'alteplase (recombinant tissulaire du plasminogène : rt-pa) a profondément modifié la prise en charge diagnostique et thérapeutique des infarctus cérébraux (IC) en phase aiguë. C'est en 1995 que le premier grand essai thérapeutique randomisé (étude NINDS), comparant le rt-pa (agent fibrinolytique) à un placebo, a montré un bénéfice du traitement dans les 3 heures suivant l'installation du déficit [1]. L'autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne a été obtenue en 2002, et en 2008 le bénéfice du traitement était également démontré chez les patients jusqu'à 4h30 après les premiers symptômes [2]. La mise à disposition d'un traitement efficace de l'IC a bouleversé la prise en charge diagnostique des premières heures. Les patients suspects d'IC doivent être orientés directement en urgence, dès la phase préhospitalière, vers les unités neuro-vasculaires. L'objectif est l'administration le plus tôt possible de la thrombolyse IV, après réalisation immédiate de l'imagerie cérébrale. La décision de traiter repose sur l'avis d'un médecin ayant une compétence en neurologie vasculaire [3]. L'administration précoce intraveineuse du rt-pa permet, en levant l'occlusion artérielle, de revasculariser et de reperfuser le parenchyme cérébral et d'éviter ainsi son évolution vers la nécrose. Le risque majeur de ce traitement est hémorragique, le taux de complication à type d'hémorragie cérébrale étant autour de 5 %. Malgré ce risque, l'efficacité de la thrombolyse est incontestable, permettant la récupération sans séquelle majeure chez près de 50 % des patients. L'évaluation de la balance entre les bénéfices attendus et les risques hémorragiques du rt-pa est cruciale. La difficulté de la prise en charge est encore majorée par l'importance du facteur temps dans l'efficacité de la thrombolyse. En effet, la fenêtre horaire étroite impose des décisions rapides, de plus, l'efficacité du traitement est intimement liée au délai d'administration du traitement au sein de cette fenêtre étroite [4]. Il est fondamental que les indications et les contre-indications de la thrombolyse dans les IC soient parfaitement connues pour une prise de décision rapide. Le nombre de patients ayant un AVC traité par rt-pa reste très limité, entre 2 et 5 % en Europe [5]. Ces chiffres faibles s'expliquent par les difficultés d'accès direct à une expertise spécialisée mais aussi par les nombreuses contre-indications. Un des enjeux majeurs pour améliorer la prise en charge thérapeutique des IC est d'augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier de la thrombolyse IV. Ceci a conduit, à travers plusieurs
études, à s'interroger sur la pertinence des nombreuses contreindications du rt-pa dans l'IC pour évaluer si le champ des limites usuelles de la thrombolyse IV pouvait être redéfini. Les contreindications ont été établies, il y a plusieurs années maintenant, sur la base des essais randomisés princeps. Ces restrictions au rtpa, pour certaines d'entre elles, ont été retenues par « principes de précaution », par crainte d'un excès de risque hémorragique. Les contre-indications étaient d'autant plus nombreuses que l'outil diagnostique utilisé dans ces études était le scanner cérébral sans injection, dont la sensibilité est faible dans les premières heures de l'IC. Les premières études post-commercialisation du rt-pa avaient montré un risque accru de complications hémorragiques cérébrales en cas de violation des critères définis dans l'étude NINDS [6]. Depuis, de grands registres, nationaux et internationaux, et de nouveaux essais thérapeutiques permettent d'envisager la révision de certaines de ces contre-indications sans exposer les patients à un sur-risque de complications [7–11]. Dans l'étude SMART, il a été montré que la reconsidération de certaines contre-indications permettrait d'augmenter la population cible avec IC traitée par rt-pa à 20 % [12]. Dans cette mise au point, après avoir fait un rappel sur le rationnel de la thrombolyse dans l'IC et les contre-indications, nous discuterons des limites de la thrombolyse qui méritent d'être réévaluées.
Thrombolyse intraveineuse par RT-PA Rationnel Les accidents ischémiques cérébraux sont causés dans presque tous les cas par une occlusion artérielle qui entraîne une hypoperfusion cérébrale dans le territoire d'aval. Au sein de la zone hypoperfusée, apparaissent très rapidement des lésions de nécrose (zone infarcie : « core »). La nécrose du parenchyme cérébral est le processus irréversible à l'origine des séquelles cliniques. Elle est responsable en elle-même d'un risque hémorragique du fait de la destruction du tissu cérébral et des lésions de la barrière hémato-encéphalique. Dans le territoire de l'artère occluse, d'autres zones hypoperfusées moins sévèrement, souvent plus périphériques, se trouvent, en raison des carences énergétiques durant quelques heures, dans un état de pénombre ischémique. Le parenchyme cérébral est alors encore viable, mais en état de sidération fonctionnelle qui peut être réversible. La pénombre ischémique pourra évoluer en fonction de la persistance ou pas de l'occlusion artérielle soit vers la
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Mise au point
NEUROLOGIE
Figure 1 Imagerie cérébrale et mismatch en phase hyperaiguë (à 4 h) d'un infarctus cérébral A. DWI (diffusion) : hypersignal du territoire sylvien gauche correspondant à l'infarctus cérébral déjà constitué. B. Séquence de perfusion, montrant un défaut de vascularisation dans l'ensemble du territoire dépendant de l'artère carotidienne gauche (y compris la cérébrale postérieure gauche naissant de la carotide interne : variante physiologique). C. Séquence TOF, permettant de visualiser les vaisseaux intracrâniens. Ici l'artère carotidienne gauche est occluse dans sa totalité et l'artère sylvienne gauche est moins visible que la droite. La zone cérébrale hypoperfusée du fait de l'occlusion artérielle est plus étendue que la zone déjà nécrosé et témoigne d'une zone de pénombre ischémique.
des essais thérapeutiques randomisés princeps [1,2]. Ces contre-indications sont celles générales du rt-pa, auxquelles s'ajoutent des restrictions supplémentaires, générales ou spécifiques (neurologiques), dans l'indication IC. Ces restrictions englobent des situations diverses : lésion encéphalique ou vasculaire, ancienne ou récente, hémorragique ou à potentialité hémorragique ; IC considéré comme trop mineur pour initier un traitement à risque ; situation de doute diagnostique (hypoglycémie, crise d'épilepsie associée) ; suspicion d'IC de grande taille évalué sur le NIHSS (tableau I) et/ou l'imagerie, à risque élevé de transformation hémorragique. Les contre-indications ne sont pas similaires dans les AMM et les recommandations de sociétés savantes (American Heart Association [AHA] pour les États-Unis, et European Stroke Organisation [ESO] pour l'Europe). De plus, elles varient d'un pays à l'autre [11]. Ainsi, les contre-indications américaines diffèrent des européennes sur les points suivants : contre-indications si traitement par antivitamine K (AVK) uniquement si INR > 1,7 ; l'IC sévère constitue une contre-indication uniquement s'il fait plus d'un tiers de l'hémisphère cérébral ; le caractère récent d'un saignement est défini par inférieur à 21 jours, 7 jours pour une ponction d'un gros vaisseau, et 14 jours pour une chirurgie récente ; il n'y pas de contre-indication en cas de glycémie > 22,2 mmol/L ou d'antécédent de diabète et d'AVC ; un infarctus du myocarde de moins de 3 mois est une contreindication.
Thrombolyse et limites liées au terrain
Contre-indications dans l'infarctus cérébral
Patients de plus de 80 ans
Les contre-indications de l'AMM européenne sont présentées dans l'encadré 1. Elles ont été inspirées des critères d'exclusion
Les patients âgés sont les plus exposés au risque d'IC. De plus, ils ont souvent, par rapport aux patients plus jeunes, un score
tome xx > n8x > mois année
3
nécrose, processus irréversible, soit vers la restitution ad integrum [13]. C'est la taille finale de l'IC qui constitue le déterminant principal de l'importance des séquelles fonctionnelles. L'enjeu thérapeutique est donc d'intervenir le plus tôt possible pour lever l'occlusion artérielle et ainsi reperfuser de façon précoce la zone de pénombre ischémique. L'évolution de cette zone est influencée par différents facteurs : durée de l'occlusion artérielle, site de l'occlusion artérielle, circulation collatérale, tolérance à l'ischémie selon le tissu considéré (substance blanche versus substance grise), facteurs systémiques (glycémie. . .), variabilité individuelle et facteurs génétiques. . . Un scanner cérébral sans injection apporte des informations réduites dans les premières heures d'un IC, l'hypodensité de l'IC n'étant visible qu'à 24–48 h. Il élimine une hémorragie intraparenchymateuse et permet parfois d'évoquer un infarctus massif s'il existe des signes précoces d'IC étendus. L'IRM cérébrale permet de voir précocement l'IC en cours de constitution avec des anomalies dans la première heure suivant l'accident [13]. La séquence de diffusion (DWI) montre un hypersignal qui correspond grossièrement à la zone de nécrose (figure 1). La séquence de perfusion (PWI) permet de visualiser la zone hypoperfusée. La soustraction de ces deux volumes permet d'identifier le parenchyme encore viable (mismatch), mais à risque de nécrose (estimation de la zone de pénombre). La visualisation de l'occlusion artérielle en angio-RM (ARM) ou en angioscanner apporte des informations diagnostiques et pronostiques importantes.
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
4
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Encadre 1 Contre-indications européennes au rt-pa dans l'infarctus cérébral (2013) Contre-indications générales : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ; trouble hémorragique significatif actuel ou < 6 mois ; diathèse hémorragique connue ; hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente ; massage cardiaque externe traumatique récent (< 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (ex. : ponction veine sous-clavière ou jugulaire) ; intervention chirurgicale ou traumatismes importants < 3 mois ; hypertension artérielle sévère non contrôlée ; traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine) ; plaquettes < 100 000/mm3 ; administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un TCA > normale ; endocardite bactérienne, péricardite ; pancréatite aiguë ; ulcères gastro-intestinaux documentés < 3 mois ; anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses ; néoplasie majorant le risque hémorragique ; hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, varices œsophagiennes, hypertension portale et hépatite évolutive ; âge : traitement non indiqué si < 18 ans et si > 80 ans. Contre-indications neurologiques : symptômes d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique > 4h30 avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait potentiellement être > 4h30 ; déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement ; AVC jugé sévère cliniquement (par exemple, NIHSS > 25) et/ou par imagerie ; crise convulsive au début de l'AVC ; signes d'hémorragie intracrânienne au scanner ; suspicion ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme, y compris si symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner ; antécédent d'AVC < 3 mois ; antécédents de lésion sévère du système nerveux central (ex. : néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne). Contre-indications générales complémentaires dans l'AVC ischémique à la phase aiguë : patient diabétique ayant des antécédents d'AVC. glycémie < 50 mg/dL ou > 400 mg/dL. pression artérielle systolique > 185 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg, ou traitement d'attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.
NIHSS plus élevé, un pronostic vital et fonctionnel plus péjoratif, et un risque hémorragique plus important en raison, notamment, des lésions microvasculaires fréquentes sur ce terrain [14,15]. Les patients de plus de 80 ans ont été exclus des essais randomisés princeps sur la thrombolyse IV. Plusieurs études de cohorte ont montré que la thrombolyse, chez les patients de plus de 80 ans, était associée, en comparaison de ceux de moins 80 ans, à un taux de mortalité plus important, un pronostic fonctionnel moins favorable, et un risque d'hémorragie intracrânienne plus élevé [15,16]. Cependant, dans un grand registre de patients issus de divers essais thérapeutiques en phase aiguë comparant le devenir des sujets de plus de 80 ans thrombolysés à ceux non thrombolysés (n = 1110), les patients étaient significativement plus indépendants après thrombolyse IV que sans [14]. L'étude IST-3, publiée en 2012, est le seul essai randomisé sur la thrombolyse IV à avoir inclut largement des patients de plus de 80 ans ; les patients pouvaient être traités jusqu'à 6 h après les premiers symptômes. Chez les 1617 patients de plus de 80 ans, sur le critère de jugement « patient vivant et indépendant », la thrombolyse dans les 6 h avait tendance à faire mieux que le placebo mais sans atteindre la significativité statistique (OR = 1,35 ; 95 % IC : 0,97–1,88) [8]. Dans la méta-analyse incluant les patients d'IST-3 de plus de 80 ans et les quelques patients > 80 ans randomisés dans les essais plus anciens, le rtpa réduisait la mortalité et la dépendance si la thrombolyse était réalisée dans les 3 h suivant l'installation des symptômes (29 % versus 19 % ; OR = 1,68 ; 95 % IC : 1,20–2,34), mais pas dans la fenêtre de 3 à 6 h (OR = 0,97 ; 95 % IC : 0,73–1,30) [17]. Dans les dernières recommandations (2013) de l'American Heart Association, les patients de plus de 80 ans ne constituent plus une contre-indication au rt-pa dans les 3 premières heures de l'IC. Entre 3 et 4h30, un âge > 80 ans est considéré uniquement comme une contre-indication relative [18]. En pratique, il paraît essentiel de prendre en compte sur ce terrain l'état clinique pré rt-pa, le degré d'autonomie antérieure et les comorbidités. L'outil IRM est de plus particulièrement utile pour évaluer précisément le rapport bénéfice/risque du rt-pa IV en fonction : du tandem parenchyme/vaisseau : lésions d'infarctus déjà constituées/occlusion artérielle persistante ou pas ; de la présence ou pas de lésions microvasculaires cérébrales associées à une augmentation du risque hémorragique. Aux âges extrêmes de la vie (au-delà de 90 ans), les données sont trop rares pour pouvoir fixer une conduite à tenir.
Enfants Bien que rares, les IC peuvent survenir chez les enfants. Aucun des essais randomisés sur la thrombolyse n'a inclus de patients de moins de 18 ans. Les IC de l'enfant ont des particularités qui les distinguent de ceux de l'adulte : présentation clinique plus complexe, délais diagnostiques souvent longs, et contexte
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
TABLEAU I National Institute of Health Stroke Score (NIHSS). Score clinique, coté de 0 à 42, rapide, simple, et reproductible, permettant d'évaluer la sévérité neurologique de l'infarctus cérébral
Questions : mois et âge du patient (0–2) 0. Deux réponses exactes 1. Une seule bonne réponse 2. Aucune bonne réponse Ordre : fermer les yeux, serrer la main (0–2) 0. Deux ordres bien exécutés 1. Un seul ordre exécuté 2. Aucun ordre exécuté Oculomotricité (0–2) 0. Normale 1. Paralysie partielle 2. Paralysie complète ou déviation forcée Champ visuel (0–3) 0. Normal 1. Hémianopsie partielle 2. Hémianopsie complète 3. Hémianopsie double ou cécité corticale Paralysie faciale (0–3) 0. Absente 1. Paralysie mineure 2. Paralysie partielle 3. Paralysie complète d'un ou des deux cotés
étiologique. Il existe très peu de données dans la littérature sur la thrombolyse chez l'enfant : des cas uniques avec une évolution souvent favorable, une étude rétrospective de 15 cas avec des résultats plus péjoratifs [19]. Les données sont trop hétérogènes pour aboutir à des recommandations sur le sujet. Les décisions chez l'enfant doivent être prises au cas par cas et le traitement thrombolytique envisagé si la fenêtre horaire est respectée. Chez l'adolescent, les décisions de thrombolyse IV se rapprochent de celles de l'adulte.
Femmes enceintes Les réserves sur l'administration IV de rt-pa chez la femme enceinte sont liées aux craintes sur le risque tératogène, et au risque d'hémorragie intra-utérine avec mise en danger de la mère et conséquences obstétricales (fausses couches, mort in utero). Concernant le risque tératogène, les données sont rassurantes car l'alteplase a un gros poids moléculaire et ne traverse pas la barrière placentaire. De plus, les études animales n'ont pas mis en évidence de tératogénicité. Les complications hémorragiques maternelles en lien avec le rt-pa IV
tome xx > n8x > mois année
Motricité des membres (0–16) (Test Membre supérieur : 10 sec et Membre inférieur : 5 sec) 0 : normal, pas de chute ; 1 : chute avant limite temps ; 2 : résiste à la pesanteur ; 3 : aucun effort contre la pesanteur 4 : aucun mouvement 5a. Membre supérieur gauche (0–4) 5b. Membre supérieur droit (0–4) 6a. Membre inférieur gauche (0–4) 6b. Membre inférieur droit (0–4) Ataxie des membres (0–2) en l'absence d'hémiplégie 0. Absente 1. Pour 1 membre 2. Pour 2 membres ou plus Sensibilité (0–2) 0. Normal 1. Hypoesthésie 2. Anesthésie Aphasie (0–3) 0. Langage normal 1. Aphasie minime à modérée 2. Aphasie sévère 3. Aphasie globale, mutisme Dysarthrie (0–2) y compris chez les aphasiques. 0. Normal 1. Minime à modérée, compréhensible 2. Sévère, incompréhensible Extinction, négligence, hémi-inattention (0–2) 0. Absente 1. Extinction à une seule modalité 2. Négligence sévère ou extinction pluri-modale
dans différentes situations thrombo-emboliques ont été rapportées dans 8 % des cas. Ce taux de complications n'est pas très différent de celui de la population générale [20]. Cependant, il n'existe dans la littérature qu'une dizaine de cas de femmes enceintes avec IC traitées par rt-pa IV. Certaines étaient traitées au premier trimestre de la grossesse, donc probablement moins exposées à un risque d'hémorragie intra-utérine. En pratique, il faut prendre en considération, pour apprécier la balance bénéfice/risque dans ce contexte, la gravité potentielle de l'IC et le risque de handicap invalidant en l'absence de traitement thrombolytique (NIHSS initial, existence ou pas d'une occlusion artérielle et sa nature, mismatch en IRM). En cas de risque de pronostic fonctionnel péjoratif, le recours au rtpa IV paraît licite avec un suivi multidisciplinaire incluant une prise en charge obstétricale. Un traitement de désocclusion artérielle endovasculaire expose à moins de complications hémorragiques systémiques et constitue une alternative thérapeutique à envisager si le plateau technique le permet en urgence [21].
5
Vigilance (0–3) 0. Normale 1. Trouble léger, obnubilé, répond aux stimulations verbales 2. Coma, réponse adaptée aux stimulations nociceptives 3. Coma grave, réponse stéréotypée ou aucune réponse motrice
Mise au point
NEUROLOGIE
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Anévrismes intracrâniens Un anévrisme intracrânien non rompu, qu'il soit connu ou de découverte fortuite à l'imagerie, est une contre-indication au rtpa IV par crainte des complications hémorragiques suite à sa rupture post-thrombolyse. Dans une série de 236 patients traités par rt-pa IV pour IC, chez 22 patients porteurs d'un anévrisme intracrânien asymptomatique, il n'y avait pas d'augmentation du taux d'hémorragie intra-parenchymateuse ou méningée. Il s'agissait d'anévrismes de petite taille (< 5 mm) pour la majorité d'entre eux. Cette étude indique que l'administration de rt-pa IV n'augmente pas le risque de rupture d'un anévrisme cérébral asymptomatique et de petite taille [22]. Un IC peut exceptionnellement être lié à un embol distal dans le territoire d'un anévrisme intracrânien thrombosé, ce qui peut annoncer sa rupture imminente. Cette situation doit être évoquée si l'IC survient dans le territoire de l'anévrisme et contre-indique alors la thrombolyse IV [23].
Infarctus du myocarde Dans le mois suivant un infarctus du myocarde, le risque d'AVC ischémique est estimé à 2 % des cas. Un infarctus du myocarde récent (< 3 mois) est une contre-indication, dans les recommandations américaines, à la thrombolyse IV (mais pas dans l'AMM européenne). Le risque est celui de rupture cardiaque, d'hémopéricarde et de tamponnade. Dans les études sur la fibrinolyse dans les infarctus du myocarde, un hémopéricarde survenait dans 1 à 8 % des cas, surtout dans la première semaine suivant l'infarctus du myocarde, chez des patients âgés, et avec accident transmural. D'après les données histopathologiques, la fragilité pariétale exposant à l'hémopéricarde et à une rupture cardiaque est surtout importante dans les 7 premières semaines [24]. Avec plus de 10 ans de recul après la commercialisation du rt-pa dans l'IC, uniquement 5 cas de patientes âgées avec IC, infarctus du myocarde récent et hémopéricarde post-rt-pa ont été rapportés. Dans les dernières recommandations de l'AHA, la présence d'un infarctus du myocarde n'est considérée que comme un critère d'exclusion relatif [19]. En pratique, une évaluation cardiaque (ECG et troponine) est nécessaire en phase aiguë d'un IC, mais elle ne doit pas retarder l'administration du rt-pa en dehors d'un contexte de forte suspicion clinique d'IDM.
Diabète et hyperglycémie
6
Chez les patients ayant un IC traité par thrombolyse IV, le diabète et l'hyperglycémie constituent des facteurs de gravité associés à une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale, à un taux de recanalisation artérielle moins bon, et à un plus mauvais pronostic fonctionnel et vital [25]. Ces évolutions péjoratives pourraient être liées sur le plan physiopathologique à des modifications de l'activité fibrinolytique, des lésions de la barrière hémato-encéphalique, et des atteintes microvasculaires associées au diabète et/ou à une hyperglycémie majeure. Un diabète avec antécédent d'AVC est une contre-indication au rt-pa dans l'AMM européenne. Dans une large étude regroupant
des patients avec IC issus de registres et d'essais thérapeutiques [26], les patients (n = 1141) avec antécédent de diabète et d'AVC avaient tendance à avoir un meilleur pronostic fonctionnel avec rt-pa que sans (OR = 1,23 ; 95 % IC : 0,99–1,52). Dans les dernières recommandations de l'AHA, la présence d'un diabète avec antécédent d'AVC est une contre-indication relative uniquement entre 3 et 4h30 [18]. Plus incertaine est la situation des IC associés à une hyperglycémie majeure (> 22,2 mmol/L). L'impact de la maîtrise de la glycémie sur les risques hémorragiques associés à la thrombolyse IV est en cours d'évaluation dans un essai thérapeutique (Stroke Hyperlycemia Insulin Network Effort : SHINE). En attendant ces données, la décision doit reposer sur le bénéfice attendu de la thrombolyse IV en fonction des caractéristiques de l'IC en cours de constitution.
Bilan de la coagulation pré-thérapeutique La présence d'une coagulopathie constitue une contre-indication à la thrombolyse IV. Ainsi, il était d'usage, avant de débuter le rtpa, de vérifier le taux de plaquettes, le TP, l'INR et le TCA. En pratique, les délais d'obtention des résultats entraînent souvent un retard à l'initiation du traitement. Dans une cohorte de 470 patients avec IC de moins de 3 h [27], les tests biologiques ont révélé une coagulopathie non suspectée chez uniquement 0,4 % des patients (n = 2 ; 1 patient alcoolique, et 1 avec syndrome myélodysplasique non connu). En pratique, la plupart des équipes, tout comme dans les recommandations américaines, considèrent qu'il n'est pas utile d'attendre les résultats biologiques pour débuter le traitement sauf si antécédent connu de coagulopathie, traitement par anticoagulant (ou absence d'information sur les traitements), ou terrain alcoolique.
Patients sous anticoagulants oraux Un traitement par AVK constitue une contre-indication en Europe quel que soit le niveau d'INR et en cas d'INR > 1,7 aux ÉtatsUnis. En 2012 et 2013, deux études de registre, un américain et un européen, se sont intéressées aux patients avec IC traités par rt-pa IV et INR 1,7 (respectivement, n = 1802/23 437 et n = 768/45 074). Les patients sous AVK étaient plus âgés, avaient plus de comorbidités et des IC plus sévères, mais pas d'excès d'hémorragie intracérébrale après ajustement sur les facteurs de confusion [28,29]. Ainsi, chez les patients sous AVK, si l'INR est 1,7, un traitement par rt-pa IV est licite. Pour les patients sous nouveaux anticoagulants oraux, les données sont issues de cas uniques à partir desquels il est difficile d'établir une conduite à tenir précise avec un niveau de preuve suffisant, même si des consensus d'experts commencent à se dessiner [30].
Patients atteints de cancer Une néoplasie associée à une augmentation du risque hémorragique est une contre-indication au rt-pa. La question qui se pose plus largement est celle concernant la thrombolyse IV chez
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Patients avec handicap pré-existant Un handicap pré-existant à l'IC ne constitue pas une contreindication au rt-pa IV. Cependant, le bénéfice attendu portant sur la récupération fonctionnelle, la pertinence du traitement en cas d'handicap pré-existant se pose. Dans une série issue du registre européen de thrombolyse IV pour IC (n = 7250), 18 % des patients avaient un handicap pré-existant avec un Rankin modifié 1 (encadré 2) [31]. Dans ce sous-groupe, le risque d'hémorragie intracrânienne après ajustement des facteurs de confusion n'était pas augmenté. La mortalité était augmentée et un moins bon pronostic fonctionnel était observé, mais un tiers des patients retrouvaient le Rankin pré-IC. Ces résultats incitent à considérer ces patients comme candidats au rt-pa IV.
Patients avec trouble cognitif Environ 10 % des patients ayant un AVC ont une démence. La présence de troubles cognitifs ne constitue pas une contreindication à la thrombolyse IV. Néanmoins, la fréquence des lésions microvasculaires chez les patients avec démence suscite
Encadre 2 Échelle de Rankin modifiée Score évaluant la sévérité du handicap neurologique. 0. Aucun symptôme 1. Pas d'incapacité en dehors des symptômes : activités et autonomie conservées 2. Handicap faible : incapable d'assurer les activités habituelles mais autonomie 3. Handicap modéré : besoin d'aide mais marche possible sans assistance 4. Handicap modérément sévère : marche et gestes quotidiens impossibles sans aide 5. Handicap majeur : alitement permanent, incontinence et soins de nursing permanent
tome xx > n8x > mois année
des réserves pour les traiter par thrombolyse IV. Ces patients sont souvent porteurs d'une angiopathie amyloïde ou d'une maladie des perforantes associée à l'HTA qui peuvent les exposer à un sur-risque d'hémorragie cérébrale. Deux études de registre chez des patients déments avec IC suggèrent qu'ils tirent bénéfice du rt-pa IV [33,34]. Par contre, dans un autre large registre, la démence était associée à un pronostic plus péjoratif chez les patients de plus de 80 ans traités par thrombolyse [35]. Une étude portant sur 62 patients ayant des troubles cognitifs mineurs et traités par rt-pa IV, montrait une évolution identique à celle des patients sans trouble cognitif, après ajustement des facteurs de confusion [36]. En pratique, la thrombolyse IV est recommandée chez les patients avec trouble cognitif léger. Le bénéfice est probable chez les patients déments de moins de 80 ans, mais plus incertain après 80 ans.
Thrombolyse et limites liées à une incertitude diagnostique Le traitement par rt-pa est destiné aux patients avec IC en cours de constitution. Hors, un certain nombre de situations cliniques peuvent causer un déficit neurologique d'installation brutale d'origine non vasculaire (pseudo-AVC), ceci s'observe pour 10 à 20 % des patients adressés pour une alerte thrombolyse [37,38]. Si l'outil diagnostique utilisé est un scanner cérébral sans injection, il est alors souvent impossible de distinguer un IC des diagnostics différentiels. Plusieurs études ont évalué ces situations cliniques.
Crises d'épilepsie La survenue d'une crise d'épilepsie lors de la constitution de l'AVC est une contre-indication à la thrombolyse dans l'AMM européenne. Cette présentation clinique est rare, mais pas exceptionnelle, estimée entre 1 et 7 % des cas. Le problème est alors celui de l'incertitude diagnostique entre un déficit postcritique (« paralysie de Todd ») et un IC en cours de constitution si l'imagerie est limitée à un scanner cérébral (imagerie des études princeps). En l'absence d'IRM-ARM cérébrale qui permet de rectifier le diagnostic, un scanner avec injection permet de visualiser l'occlusion artérielle et ainsi d'affirmer le mécanisme ischémique du déficit neurologique. Il n'y a pas alors de sur-risque lié à la thrombolyse [39]. Ainsi, la survenue d'une crise d'épilepsie au moment de l'IC ne constitue plus, selon les dernières recommandations de l'ESO, une contre-indication au rt-pa si l'imagerie peut confirmer le mécanisme ischémique.
Pseudo-AVC Plusieurs études ont évalué la balance bénéfice/risque chez des patients thrombolysés pour suspicion d'IC et qui se sont révélés avoir un autre diagnostic final (crises d'épilepsie, migraine, trouble conversif. . .) [37,38]. Toutes les études montraient
7
les patients atteints de cancer. Il s'agit une situation relativement fréquente (16 % des IC) car les cancers augmentent le risque thrombogène (hypercoagulabilité induite, embolie tumorale, traitements carcinologiques, charge de facteurs de risque. . .) [31]. Dans une étude rétrospective, la mortalité, le retour à domicile et le risque d'hémorragies cérébrales n'étaient pas différents chez les patients thrombolysés avec cancer (n = 807) et chez ceux sans cancer, après ajustement sur les facteurs de confusion [32]. Seul le risque de thrombose veineuse était accru (OR 1,73 ; IC 95 1,26–2,37). Les hémopathies et surtout les cancers métastatiques exposaient à une plus grande mortalité que les tumeurs solides. Cette étude suggère une bonne tolérance de la thrombolyse en cas de cancer ; la décision finale doit néanmoins tenir compte du pronostic général et du type de cancer.
Mise au point
NEUROLOGIE
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
une absence de risque hémorragique, assez logique compte tenu de l'absence de lésion ischémique sous-jacente, et un bon devenir fonctionnel. Ces études doivent rassurer le clinicien amené à prendre une décision de thrombolyse en cas de doute avec un diagnostic différentiel devant une imagerie normale (déficit neurologique avec scanner cérébral normal).
Thrombolyse et limites liées aux caractéristiques de l'AVC Infarctus mineur ou déficit en cours d'amélioration Ces patients, considérés comme too good to treat, constituent un sous-groupe exclu du traitement par rt-pa selon l'AMM. En effet, l'objectif du traitement est la guérison sans séquelle et, en théorie, les IC associés à ce type de déficit devraient ne pas avoir de conséquences handicapantes. De plus, l'évolution spontanément favorable d'un déficit neurologique pourrait témoigner d'une recanalisation spontanée, rendant la thrombolyse inutile. Plusieurs études ont montré qu'un tiers des patients avec déficit mineur ou s'améliorant précocement gardent un handicap avec un score de Rankin 2. Deux raisons expliquent ces évolutions péjoratives : certains déficits « mineurs » avec faible score de NIHSS, comme une hémianopsie ou une aphasie, peuvent laisser un handicap [40] ; si l'occlusion artérielle persiste à l'imagerie malgré une amélioration clinique initiale (20 % des cas), 50 % des patients se dégradent ultérieurement et ont un Rankin > 2 à la sortie de l'hôpital [41]. Le traitement par rt-pa IV dans les études de registre sur cette population est bien toléré. Ainsi, il est licite de traiter ces patients en cas d'occlusion artérielle détectée sur l'imagerie, quel que soit le NIHSS [42]. En l'absence d'occlusion artérielle, une évaluation analytique d'un score faible de NIHSS est utile pour prédire le pronostic, et décider d'un éventuel traitement.
Infarctus du réveil ou d'âge indéterminé
8
La thrombolyse IV par rt-pa a montré son efficacité dans l'IC uniquement dans les 4h30 suivant l'installation des premiers symptômes, l'heure de début est la dernière heure à laquelle le patient a été vu sans déficit. Or, dans un nombre important de cas, l'heure du début est incertaine. C'est le cas des AVC survenant au réveil (15 % des AVC) ou quand le patient ne peut donner l'heure de début (aphasie, anosognosie. . .) et qu'il n'y a pas eu de témoin. Dans cette situation clinique, l'IRM cérébrale pourrait être utile pour « horodater » l'IC en cours de constitution en s'appuyant sur le décalage d'apparition de l'IC sur les séquences en diffusion (quasi immédiat) et sur les séquences FLAIR (décalée de quelques heures). Plusieurs études ont montré qu'un profil diffusion anormale/FLAIR normal permettait d'identifier, avec une relative bonne valeur prédictive positive
Figure 2 Infarctus sylvien total en IRM diffusion Il s'agit d'un infarctus étendu contre-indiquant la thrombolyse par rt-pa IV car expose le patient à un risque de complication hémorragique cérébrale.
(83 %), les IC de moins de 4H30 pour les infarctus sylviens non lacunaires et en l'absence de leucoariose associée [43]. Utiliser l'IRM cérébrale paraît donc une option intéressante pour sélectionner les IC du réveil pouvant être traités par rt-pa. Plusieurs essais thérapeutiques évaluant cette attitude sont en cours (Wake-Up, EXTEND. . .).
Infarctus cérébral étendu Dans ces IC, la thrombolyse IV est peu ou pas efficace et associée à un risque d'hémorragie cérébrale élevé compte tenu de l'étendue du tissu déjà nécrosé (figures 2 et 3). La question que pose cette situation clinique est celle de la définition ce type d'IC. Il est, d'un point de vue physiopathologique, plus pertinent de s'appuyer sur l'imagerie cérébrale que sur le seul critère NIHSS. Les études ont montré que chez les patient avec IC étendu en imagerie, défini au scanner par un score ASPECT bas ou en IRM (volume diffusion > 80–100 mL, volume de perfusion avec Tmax de plus de 8 sec > 80 mL), la thrombolyse IV est considérée comme « futile » et n'est pas indiquée [44]. En cas de score NIHSS élevé, les études post-hoc des essais randomisés ont montré qu'un bénéfice du rt-pa était possible [45]. En pratique, si le NIHSS est au-delà de 25, il est indispensable de s'assurer de l'absence des critères d'imagerie péjoratifs ci-dessus pour obtenir une balance bénéfice/risque favorable de la thrombolyse IV.
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
Mise au point
NEUROLOGIE
Figure 3 Cas de transformation hémorragique post-rt-pa chez un autre patient
Thrombolyse et limites liées à l'état du
Marqueurs de maladie des petites artères cérébrales
parenchyme cérébral
Les microsaignements (ou microbleeds) et la leucopathie sont des marqueurs de microangiopathie cérébrale, dont les causes les plus fréquentes sont l'artériolosclérose des artères cérébrales et l'angiopathie amyloïde. Ils apparaissent en IRM respectivement en hyposignal sur les séquences T2* et en hypersignal sur les séquences FLAIR. Quelques études ont montré que ces marqueurs, à un stade avancé, étaient associés à une augmentation du risque d'hémorragie intracérébrale [47]. Ils ne constituent pas des contre-indications au rt-pa IV mais sont à prendre en considération dans l'appréciation de la balance bénéfice/ risque du traitement.
Un antécédent d'AVC de moins de 3 mois constitue une contreindication au rt-pa, par crainte d'hémorragie au sein du tissu cérébral déjà nécrosé. Dans une étude portant sur 115 patients candidats à la thrombolyse [46], un IC silencieux semi-récent, visible en diffusion et FLAIR, était détecté à l'IRM chez 18 % des patients, en général de petit volume (6,5 mL en moyenne). Dans cette étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque d'hémorragie parenchymateuse. En pratique, il est raisonnable de considérer que la découverte d'un IC semi-récent à l'IRM, de taille modeste, ne contre-indique pas la thrombolyse IV.
Encadre 3 Principales contre-indications au rt-pa IV révisables dans l'infarctus cérébral : situations ou la thrombolyse intraveineuse est possible en prenant en considération la balance bénéfice/risque
Patient > 80 ans et < 18 ans Femme enceinte Crise d'épilepsie au début de l'accident vaculaire cérébral (AVC) Déficit sévère (NIHSS > 25) sans infarctus étendu sur l'IRM cérébrale Déficit mineur ou en cours d'amélioration avec occlusion artérielle à l'imagerie Diabète et antécédent d'AVC Infarctus cérébral semi-récent de petite taille Anévrisme intracrânien asymptomatique de petite taille Traitement antivitamine K et INR < 1,7 Infarctus cérébral du réveil après horodatage de l'infarctus en IRM
tome xx > n8x > mois année
Conclusions « Primum non nocere » est un principe louable dans notre pratique médicale. Le rt-pa IV est le seul traitement médicamenteux efficace à la phase hyperaiguë pour les IC, affection aux conséquences souvent lourdement handicapantes. Près de 20 ans après le premier essai ayant montré l'efficacité du rt-pa IV dans l'IC et, au vu des données de la littérature, il est temps de s'émanciper de certaines de ses conditions trop restrictives d'administration. Beaucoup de contre-indications ont évolué, pas encore dans l'AMM, mais dans les recommandations internationales, passant dans une zone grise de contre-indications relatives (encadré 3). Il est important alors pour évaluer la balance bénéfice/risque à l'échelon individuel d'intégrer l'ensemble des paramètres cliniques et une imagerie multimodale, parenchymateuse et vasculaire [48]. Déclaration d'intérêts : Sonia Alamowitch : comité de rédaction de La Revue Neurologique, intervention orale pour Bohringer Ingelheim et Bayer ; Marion Masingue déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
9
Infarctus semi-récent
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027
Mise au point
M. Masingue, S. Alamowitch
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
10
[13]
The National Institute of Neurological Disorders, Stroke, tr-PA Stroke Study Group (NINDS). Tissu plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;333:1581–7. Hacke W, Kaste M, Bluhmi E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, et al. Thombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–29. Dalloz MA, Bottin L, Muresan IP, Favrole P, Foulon S, Levy P, et al. Thrombolysis rate and impact of a stroke code: a French hospital experience and a systematic review. J Neurol Sci 2012;314:120–5. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010;375:1695–703. Eriksson M, Jonsson F, Appelros P, Asberg KH, Norrving B, Stegmayr B, et al. Dissemination of thrombolysis for acute ischemic stroke across a nation: experiences from the Swedish Stroke register, 2003–2008. Stroke 2010;41:1115–22. Tanne D, Bates VE, Verro P, Kasner SE, Binder JR, Patel SC, et al. Initial experience with IV tissue plaminogen activator for acute ischemic stroke: a multicenter survey. The t-PA Stroke Survey Group. Neurology 1999;53:424–7. Rubiera M, Ribo M, Santamarina E, Maisterra O, Delgado-Mederos R, Delgado P. Is it time to reassess the SITS-MOST criteria for thrombolysis? A comparison of patients with and without SITS-MOST exclusion criteria. Stroke 2009;40:2568–71. IST-3 collaborative group, Sandercock P, Wardlaw JM, Lindley RI, Dennis M, Cohen G, et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352–63. Meretoja A, Putaala J, Tatlisumak T, Atula S, Artto V, Sami Curtze S, et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke 2010;41:1450–8. Guillan M, Alonso-Canovas A, Garcia-Caldentey J, Sanchez-Gonzalez V, HernandezMedrano I, Defelipe-Mimbrera A, et al. Off-label intravenous thrombolysis in acute stroke. Eur J Neurol 2012;19:390–4. De Keyser J, Gdovinová Z, Uyttenboogaart M, Vroomen PC, Luijckx GJ. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke 2007;38:2612–8. Tong D. Are all IV thrombolysis exclusion criteria necessary? Being SMART about evidencebased medicine. Neurology 2011;76:1780–1. Muir KW, Buchan A, von Kummer R, Rother J, Baron JC. Imaging of acute stroke. Lancet Neurol 2006;5:755–68.
[14] Mishra NK, Lyden P, Grotta JC, Lees KR, VISTA collaborators. Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke, a controlled comparison from the Virtual International Stroke Trial Archiv1. Stroke 2010;41:2840–8. [15] Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in stroke patients of 80 versus < 80 years of age – A systematic review across cohort studies. Age Ageing 2006;35:572–80. [16] Alshekhlee A, Mohammadi A, Mehta S, Edgell RS, Vora N, Feen E, et al. Is thrombolysis safe in the elderly? Analysis of a national database. Stroke 2010;41:2259–64. [17] Wardlaw JM, Murray V, Berge E, del Zoppo G, Sandercock P, Lindley RL, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379:2364–72. [18] Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk B, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. Stroke 2013;44:870– 947. [19] Amlie-Lefond C, deVeber G, Chan AK, Benedict S, Bernard T, Carpenter J, et al. Use of alteplase in childhood arterial ischemic stroke: a multicentre, observational, cohort study. Lancet Neurol 2009;8:530–6. [20] Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Throb Thrombolysis 2006;21:271–6. [21] Demchuk AM. Yes, intravenous thrombolysis should be administered in pregnancy when other clinical and imaging factors are favorable. Stroke 2013;44:864–5. [22] Edwards NJ, Kamel H, Josephson SA. The safety of intravenous thrombolysis for ischemic stroke in patients with pre-existing cerebral aneurysms: a case series and review of the literature. Stroke 2012;43:412–6. [23] Guillon B, Daumas-Duport B, Delaroche O, Warin-Fresse K, Sevin M, Hérisson F, et al. Cerebral ischemia complicating intracranial aneurysm: a warning sign of imminent rupture. AJNR 2011;32:1862–5. [24] De Silva DA, Manzano JJF, Chang HM, Wong MC. Reconsidering recent myocardial infarction as a contraindication for IV stroke thrombolysis. Neurology 2011;76:1838–40. [25] Desiles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G, Gonzales-Valcarcel J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis. A registry and systematic review. Stroke 2013;44:1915–23. [26] Mishra NK, Ahmed N, Davalos A, Iversen HK, Melo T, Soinne L, et al. Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus. Neurology 2011;77:1866–72. [27] Rost NS, Masrur S, Pervez MA, Viswanathan A, Schwamm LH. Unsuspected coagulopathy rarely prevents IV thrombolysis in acute ischemic stroke. Neurology 2009;73:1957–62.
[28] Xian Y, Liang L, Smith EE, Schwamm LH, Reeves MJ, Olson DM, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA 2012;307:2600–8. [29] Mazya MV, Lees KR, Markus R, Roine RO, Seet RC, Wahlgren N, et al. Safety of intravenous thrombolysis for ischemic stroke in patients treated with warfarin. Ann Neurol 2013;74:266–74. [30] Steiner T, Böhm M, Dichgans M, Diener HC, Ell C, Endres M, et al. Recommendations for the emrgency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol 2013;102:399– 412. [31] Karlinski M, Kobayashi A, Czlonkowska A, Mikulik R, Vaclavik D, Brozman M. Role of preexisting disability in patients treated with intravenous thrombolysis for ischemic stroke. Stroke 2014;45:770–5. [32] Santosh BM, Siddharth K, Sheryansh S, Aditi S, Chethan P, Venkatasubba. et al. Thrombolysis for acute ischemic stroke in patients with cancer. Stroke 2013;44:3573–6. [33] Alshekhlee A, Li CC, Chuang SY, Vora N, Edgell RC, Kitchener JM, et al. Does dementia increase risk of thrombolysis? A case control study. Neurology 2011;76:1575–80. [34] Saposnik G, Kapral MK, Cote R, Rochon PA, Wang J, Raptis S, et al. Is pre-existing dementia an independent predictor of outcome after stroke? A propensity score-matched analysis. J Neurol 2012;259:2366–75. [35] Busl KM, Nogueira RG, Yoo AJ, Hirsch JA, Schwamm LH, Rots NS. Prestroke dementia is associated with poor outcomes after reperfusion therapy among elderly stroke patients. J Stroke Cerebrovas Dis 2013;22:718–24. [36] Murao K, Leys D, Jacquin A, Kitazonon T, Bordet R, Bejot Y, et al. Thrombolytic therapy for strokes in patients with preexisting cognitive impairment. Neurology 2014;82:1–7. [37] Chernyshev Oy, Martin-Schild S, Albright KC, Barreto A, Misra V, et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology 2010;74:1340–5. [38] Tsivgoulis G, Alexandrov AV, Chang J, Sharma VK, Hoover SL, Lao AY, et al. Safety and outcomes of intravenous thrombolysis in stroke mimics: a 6-year, single care center study and a pooled analysis of reported series. Stroke 2011;42:1771–4. [39] Sylaja PN, Dzialowski I, Krol A, Roy J, Federico P, Demchuck AM. Role of CT angiography in thrombolysis decision-making for patients with presumed seizure at stroke onset. Stroke 2006;37:915–7. [40] Leira EC, Ludwig BR, Gurol ME, Torner JC, Adams HP. The types of neurological deficits might not justify withholding treatment in patients with low total National Institutes of
tome xx > n8x > mois année
Pour citer cet article : Masingue M, Alamowitch S. Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.027 Nouvelles limites de la thrombolyse intraveineuse dans le traitement des infarctus cérébraux
tome xx > n8x > mois année
(PRE-FLAIR): a multicenter observational study. Lancet Neurol 2011;10:978–86. [44] Mlynash M, Lansberg MG, De Silva DA, Lee J, Christensen S, Straka M, et al. Refining the definition of the malignant profile. Insights from the DEFUSE-EPITHET Pooled Data Set. Stroke 2011;42:1270–5. [45] Kwiatkowski T, Libman R, Tilley BC, Lewandowski C, Grotta JC, Lyden P, et al. The impact of imbalances in baseline stroke severity on outcome in the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study. Ann Emerg Med 2005;45:377–84.
[46] Tisserand M, Le Guennec L, Touzé E, Hess A, Charbonnier C, Devauchelle AD, et al. Prevalence of MRI-defined recent silent ischemia and associated bleeding risk with thrombolysis. Neurology 2011;15:1288–95. [47] Pantoni L, Fierini F, Poggesi A. Thrombolysis in acute stroke patients with cerebral small vessel disease. Cerebrovasc Dis 2014;37: 5–13. [48] Balami JS, Hadley G, Sutherland BA, Karbalai H, Buchan AM. The exact science of stroke thrombolysis and the quiet art of patient selection. Brain 2013;136:3528–53.
11
Health Stroke Scales Score. Stroke 2012;43: 782–6. [41] Rajajee V, Kidwell C, Starkman S, Ovblagele B, Alger JR, Villablanca P, et al. Early MRI and outcomes of untreated patients with mild or improving ischemic stroke. Neurology 2006;67:980–4. [42] Tong TC. Avoiding thrombolysis in patients with mild stroke: is it SMART? Stroke 2012;43:625–6. [43] Thomalla G, Cheng B, Ebinger M, Hao Q, Tourdias Wu O, et al. DWI6FLAIR mismatch for the identification of patients with acute iscaemic stroke within 4.5 h symptom onset
Mise au point
NEUROLOGIE