Nouvelles perspectives thérapeutiques dans l’asthme

Asthme : actualités thérapeutiques

Nouvelles perspectives thérapeutiques dans l’asthme

C. Taillé1, F.-X. Blanc2

À quand les anti-cholinergiques dans le traitement de fond de l’asthme ?

Service de Pneumologie A, Hôpital BichatClaude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris. 2 Unité de Pneumologie, Service de Médecine Interne CHU Bicêtre, 78, rue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre. 1

Correspondance : [email protected] [email protected]

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Dans une conférence consacrée au remodelage dans l’asthme, R. Gosens (Winnipeg, Canada) a rappelé le rôle de l’acétylcholine comme hormone autocrine et paracrine impliquée dans le remodelage et l’inflammation bronchiques et a exposé quelques données récentes sur les effets tissulaires et anti-inflammatoires du tiotropium (Spiriva®). Brièvement (voir [1] pour une revue plus exhaustive), de nombreuses cellules de structure et des cellules immunomodulatrices synthétisent de l’acétylcholine (dite pour cette raison « non-neuronale ») et expriment des récepteurs muscariniques fonctionnels (cellules musculaires lisses bronchiques (CML), cellules épithéliales, cellules glandulaires, fibroblastes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages, mastocytes, lymphocytes B et T...). In vitro, l’acétylcholine augmente la prolifération des CML induites par le PDGF et la prolifération fibroblastique [2] ; elle induit la phosphorylation de la Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) impliquée dans la prolifération fibroblastique, et la synthèse d’IL-8, MMP-2 et 9 par les fibroblastes. Par ailleurs, elle augmente la sécrétion par les cellules épithéliales bronchiques de substances chimiotactiques pour les éosinophiles. L’atropine, comme la vagotomie, diminue l’afflux de PNN dans les voies aériennes après exposition à des particules diesel. Dans un modèle animal d’asthme allergique à l’ovalbumine, le tiotropium est capable de diminuer la prolifération des CML, l’expression de la myosine, l’hypertrophie des glandes muqueuses, l’expression de MUC5AC, le recrutement des PNE dans les voies aériennes [3]. Il faut noter cependant que cet effet est moins important que celui du budésonide. Ohta [4] présentait des résultats similaires dans un modèle de souris sensibilisée à l’ovalbumine pendant 56 jours. Compte tenu des effets anti-inflammatoires et antiprolifératifs, même si les essais cliniques précédents n’étaient pas encourageants [5], et que l’on manque encore de preuves

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directes pour impliquer l’acétylcholine « non-neuronale » dans la physiopathologie de l’asthme, il existe sans doute un rationnel à tester l’effet des anti-cholinergiques de longue durée d’action dans l’asthme, notamment chez les patients sévères ou mal contrôlés. De plus, quelques études rapportent une réduction du déclin du VEMS chez les patients avec BPCO [6, 7]. Suzuki [8] a rapporté 12 patients avec un asthme sévère chez qui on rajoutait du tiotropium (18 ␮g/j) en plus du traitement habituel : une augmentation du VEMS de 0,97 ± 0,37 l à 1,19 ± 0,38 l (p < 0,005) et de la CVF de 1,46 ± 0,49 à 1,78 ± 0,53 l (p < 0,005) était notée après un an de traitement, sans aucun effet secondaire. Aucune donnée concernant le contrôle de l’asthme n’était rapportée. Il ne reste qu’à attendre les résultats des essais en cours (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00365560;jsessionid=B8D6F84566A4E9E349341EDED6C35D1A?order=31).

Faut-il donner des antibiotiques aux asthmatiques en dehors des exacerbations ? Là encore, peu de données cliniques nouvelles, mais plutôt le rappel du rationnel pour l’utilisation des macrolides dans l’asthme, après la publication de l’étude TELICAST (télithromycine dans les exacerbations d’asthme) [9]. Dans une cession consacrée au traitement de l’asthme sévère, SL Johnston (Londres, Grande-Bretagne) a rappelé la relation entre infection à C. pneumoniae et/ou M. pneumoniae et l’asthme chronique stable : le taux d’IgA sériques (qui suggère une infection chronique) dirigées contre C. pneumoniae est corrélé au nombre d’exacerbations et à la sévérité de l’asthme et inversement corrélé au VEMS [10, 11]. D’autre part, des IgA anti C. pneumoniae sont plus souvent observées chez les asthmatiques que chez les sujets contrôles. Au cours des exacerbations d’asthme, le rôle de la co-infection rhinovirus + C. pneumoniae est largement suggéré par un grand nombre d’études [10, 11]. Les macrolides, outre leur effet contre les germes intracellulaires, ont également des propriétés anti-inflammatoires (réduction de la migration des neutrophiles, du burst oxydatif des phagocytes, de la production de TNF-α, Il-8, Il-6). Simpson [12] a testé l’effet de la clarithromycine (500 mg x 2/j pendant 8 semaines) contre placebo chez 50 asthmatiques sévères (dose moyenne de corticoïdes inhalés 2000 ␮g/j). Le traitement permet de diminuer significativement le taux d’IL-8 et de neutrophiles dans l’expectoration et d’améliorer la qualité de vie. Aucune donnée sur le contrôle de l’asthme ni sur la fonction respiratoire n’était fournie. Les résultats les plus probants étaient observés chez les patients ayant peu d’éosinophiles dans l’expectoration, considérés comme peu répondeurs à la corticothérapie. Les sérologies pour C. pneumoniae et M. pneumoniae n’étaient pas réalisées. Ces résultats sont comparables à l’effet de l’azithromycine chez 16 enfants asthmatiques publié récemment [13]. L’analyse Cochrane publiée en

2005 [14], malgré un faible nombre d’études, montrait un effet globalement positif des macrolides (sur les symptômes et les marqueurs d’inflammation) dans l’asthme, sans pouvoir cependant les recommander. Des études sur des effectifs plus importants apporteront sans doute davantage d’information, notamment chez les asthmatiques les plus sévères (http://clinicaltrials. gov/ct/show/NCT00318708?order=1).

Omalizumab, au-delà des normes, en dehors de toute recommandation... L’omalizumab (Xolair®) a été une avancée certaine pour certains patients ayant un asthme sévère. Sa prescription est actuellement limitée aux patients ayant des IgE sériques totales inférieures à 700 UI/ml et une sensibilisation démontrée à au moins un allergène per annuel. Malgré cette restriction, un certain nombre de patients ayant des IgE supérieures à ce taux ont été traités par Xolair®. Deux équipes rapportent ici leur expérience, sur de faibles effectifs. Gillissen [15] rapporte l’observation de 6 patients dont 4 enfants : tous ont été traités en moyenne 6 mois, avec des doses adaptées au poids, et se sont améliorés. Cependant, un garçon de 15 ans (IgE prétraitement > 5 000 UI/ml) a échappé au traitement au bout de 6 mois. Nassr [16] rapporte également 6 patients, traités durant 6 mois avec la dose maximale de Xolair® autorisée (375 mg/2 semaines). Tous les patients ont été améliorés, avec une réduction des doses de corticoïdes oraux ou inhalés et de la sévérité de l’asthme. Le VEMS est resté globalement identique. Il est intéressant de noter que 4/6 patients avaient des critères d’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (IgE totales 5 000, 7 600, 13 800 et 3 300 UI/ml) respectivement et qu’aucun n’a reçu de traitement antifungique ou de corticoïdes oraux. Traiter ces patients par Xolair® ne correspond évidemment pas aux recommandations actuelles. Cependant, si l’efficacité du Xolair® pouvait être démontrée de manière plus formelle chez les patients ayant des IgE très élevées, davantage de patients pourraient bénéficier du traitement (tableau I).

Les statines : un effet délétère sur l’asthme ? Les statines ont démontré leur effet anti-inflammatoire et immunomodulateur dans de nombreuses situations cliniques [17]. Dans les modèles animaux d’asthme [18, 19], elles ont un effet protecteur. Cependant, ce bénéfice n’a pas été actuellement confirmé dans les études cliniques [20]. Étudiant de façon rétrospective l’évolution et le contrôle de l’asthme durant deux ans après introduction des statines chez 24 patients asthmatiques, comparés à 26 sujets asthmatiques de gravité identique ne recevant pas de statines, Ostroukhova et coll. [21] montrent un effet délétère des statines sur l’asthme. En effet, 6 mois après introduction des statines, on observait chez 78 % © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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Tableau I.

Caractéristiques des patients asthmatiques traités par anti IgE malgré un taux d’IgE totales supérieur à 700 UI/ml [1]. Sexe, âge

Poids (kg)

IgE (kU/l)

Allergies

Doses

Évolution

Patient 1

M, 13 ans

46

729

Pollens, aliments, moisissures

300 mg/2 sem

 symptômes ◊ CSI

Patient 2

M, 43 ans

83

941

Pollens, animaux, acariens, herbacés

150 mg/4 sem

 consom. bêta-2+  qualitéde vie  exacerbations

Patient 3

M, 15 ans

72

> 5 000

Animaux, herbacés, acariens

300 mg/2 sem

 qualité de vie  VEMS

Patient 4

M, 59 ans

59

> 4 000

Aliments, animaux, herbacés

300 mg/2 sem

 qualité de vie  VEMS

Patient 5

M, 6 ans

20

1 475

Aliments, bétulacés, animaux, herbacés

300 mg/2 sem

 symptômes  activité physique  consom. bêta-2+

Patient 6

F, 10 ans

30

754

Aliments, herbacés, acariens, animaux

300 mg/2 sem

 CSI,  corticoïdes oraux,  activité physique

des patients une diminution significative du VEMS qui se maintenait au cours du temps (baisse de 9,3 % ± 3,4 à 12 mois 10,5 % ± 3,5 à 2 ans), une augmentation de la consommation de corticoïdes oraux, du recours aux soins d’urgence, une modification plus fréquente du traitement de fond, quand les patients sans statine restaient stables. L’hypothèse évoquée est la polarisation Th2 induite par les statines [22]. Il faut cependant noter que si les patients étaient globalement comparables, ceux prenant des statines étaient également plus souvent traités par des β-bloquants et de l’aspirine (16 % versus 4 %). Ce facteur confondant n’était pas discuté. Des études prospectives complémentaires sont sans doute nécessaires.

Thérapeutiques innovantes dans l’asthme Outre l’omalizumab, dont l’utilisation est maintenant bien connue dans les asthmes allergiques, plusieurs molécules innovantes font l’objet de travaux plus ou moins prometteurs en matière d’asthme. Ainsi, un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 9 (IL-9), encore dénommé MEDI-528, est en voie de développement et les premiers résultats de 2 essais de phase I ont été rapportés lors de ce congrès [23]. Ces essais ont visé à déterminer la tolérance et la sécurité d’emploi de ce nouvel anticorps humanisé IgG1 kappa chez des adultes volontaires sains recevant le produit par voie intraveineuse (étude MICP105, n = 24) ou sous-cutanée (étude MI-CP109, n = 29) à des doses de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ou 9 mg/kg. Des dosages sanguins répétés ont été pratiqués jusqu’au 84e jour suivant l’injection de manière à obtenir des données pharmacocinétiques et évaluer les éventuelles réactions immunes vis-à-vis du produit. Durant l’étude, 28 effets indésirables ont été 48

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recueillis après administration de MEDI-528 par voie intraveineuse, tandis que 84 effets indésirables ont été observés après injection sous-cutanée. Le détail de ces événements figure dans le tableau II. Aucun décès ni effet indésirable grave n’a été noté dans les 2 études. Pour l’injection intraveineuse, 92,9 % des événements ont pu être classés comme étant légers, tandis que 7,1 % ont été considérés comme modérés (augmentation de la lipase et diminution du taux de lymphocytes sanguins) et sont survenus dans le groupe ayant reçu une dose de 3 mg/kg. En ce qui concerne la voie sous-cutanée, 89,3 % des événements ont été classés comme légers, tandis que 10,7 % ont été modérés : dans le groupe 3 mg/kg, douleur dentaire, otite, sinusite, ménorragies, toux et blocage des sinus ; dans le groupe 9 mg/kg, douleurs des cartilages, arthralgies et douleur pharyngo-laryngée (n = 1 pour chacun). Aucun complexe immun n’a été mis en évidence. En termes de pharmacocinétique, la demi-vie d’élimination moyenne du produit après injection unique intraveineuse s’est située entre 25 et 28 jours quelle que soit la dose. Après injection sous-cutanée, les concentrations sériques maximales ont été observées vers le 4e-5e jour pour les 4 doses testées. Pour la plus forte dose (9 mg/kg), la Cmax a été de 83 ␮g/ml après injection sous-cutanée et de 234 ␮g/ml après injection intraveineuse. L’ensemble de ces premières données de phase I rendra certainement possible la poursuite de l’étude de cet anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 9 chez des asthmatiques volontaires dans les années à venir. Une équipe polonaise s’est intéressée à l’effet protecteur du Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)-α de synthèse chez 12 patients porteurs d’un asthme léger à modéré [24]. Dans cette étude randomisée en double aveugle avec cross-over, les patients recevaient via un nébuliseur 5 mg d’α-CGRP, 500 ␮g de salbutamol ou du placebo. Des tests de provocation à la

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métacholine ont été réalisés 20 minutes et 24 heures après l’inhalation des produits. La PC20 moyenne mesurée à 20 minutes s’est avérée 2 fois plus élevée dans le groupe CGRP [1,97 (1,04-3,72)] que dans le groupe placebo [0,95 (0,501,80)], mais seulement égale à 30 % de la valeur moyenne obtenue avec le salbutamol [6,40 (3,38-12,12)] (IC 95 %) (p < 0,0001). Ces différences ont disparu lors des mesures effectuées à la 24e heure. Il n’a pas été observé de différence significative sur les taux sanguins de sodium ou de potassium. Après inhalation de CGRP, 3 sujets ont signalé une tachycardie, 2 des Tableau II.

Résumé des événements indésirables survenus chez les sujets ayant reçu une injection intraveineuse ou sous-cutanée de MEDI-528 (adapté d’après la communication affichée de White B. et Robbie G. [23]). Dose de MEDI-528 Effet indésirable, n (%) 0,3 mg/kg 1 mg/kg Injection intraveineuse

3 mg/kg

9 mg/kg

6

6

6

6

1 (16,7)

2 (33,3)

5 (83,3)

1 (16,7)

0

1 (16,7)

0

2 (33,3)

Augmentation de la glycémie

1 (16,7)

0

2 (33,3)

0

Diminution des leucocytes sg

2 (33,3)

1 (16,7)

0

0

Injection sous-cutanée

6

6*

6

6

Douleur pharyngolaryngée

0

0

2 (33,3)

4 (66,7)

Augmentation du chlore sg

0

1 (16,7)

1 (16,7)

2 (33,3)

Adénopathie palpable

0

1 (16,7)

1 (16,7)

2 (33,3)

Protéinurie

3 (50,0)

0

1 (16,7)

0

Diminution des bicarbonates sg

2 (33,3)

0

1 (16,7)

0

Augmentation de la glycémie

1 (16,7)

0

0

2 (33,3)

Toux

0

0

2 (33,3)

1 (16,7)

Douleur de l’oreille

0

0

1 (16,7)

2 (33,3)

Maux de tête

0

1 (16,7)

0

2 (33,3)

Douleur au point d’injection

0

0

1 (16,7)

2 (33,3)

Ménorragies

0

0

3 (50,0)

0

Protéinurie Diminution des bicarbonates sg

Hématurie

1 (16,7)

0

2 (33,3)

0

Dysgueusie

0

0

0

2 (33,3)

Hématome au point d’injection

0

0

0

2 (33,3)

Rhinorrhée

0

1 (16,7)

1 (16,7)

0

Congestion des sinus

0

0

2 (33,3)

0

Maux de tête liés aux sinus

0

0

1 (16,7)

1 (16,7)

1 (16,7)

0

1 (16,7)

0

Augmentation des leucocytes sg

*Onze sujets ont reçu une injection à cette dose, mais aucune information liée à la sécurité n’a pu être obtenue chez cinq patients en raison de l’ouragan Katrina (sujets perdus de vue).

vertiges, 5 des céphalées modérées et 2 un flush modéré. La Cmax pour le CGRP a été de 129,28 pg/ml (Tmax 5 min). Ces données sont les premières à démontrer une prévention de la broncho-constriction par le CGRP. Toutefois, il n’est pas certain qu’elles encouragent la réalisation d’essais plus importants vu la fréquence des effets indésirables rapportés. À suivre... Des résultats mitigés ont également été présentés avec le pimecrolimus (ASM981), un inhibiteur d’une phosphatase dépendante du calcium, la calcineurine, inhibant sélectivement la transcription précoce de cytokines inflammatoires dans les cellules T [25]. Cette molécule a été testée contre placebo en double aveugle pendant 3 mois chez 231 patients porteurs d’un asthme sévère en dépit de fortes doses de corticostéroïdes inhalés (au moins 1 000 ␮g d’équivalent béclométasone) et de β-2-mimétiques de longue durée d’action. Les résultats de cette belle étude randomisée montrent que l’amélioration du VEMS à la 12e semaine n’était pas différente entre le pimecrolimus et le placebo (p = 0,66), mais que le taux de réponse (47 % vs 33 %, p = 0,02) et celui d’exacerbations (taux annualisés de 1,196 vs 0,674, p = 0,009) a été supérieur chez les patients ayant reçu du pimecrolimus. Par rapport au placebo, ASM981 a également permis de supprimer les éosinophiles sanguins (p < 0,01). D’ailleurs, une analyse post-hoc a montré que la moitié de patients qui avaient les taux d’éosinophiles circulants les plus élevés et qui avaient été traités par pimecrolimus ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire 2 fois plus élevée que l’autre moitié des patients traités ou que tous ceux ayant reçu du placebo. C’est donc cette population de patients asthmatiques sévères avec taux élevé d’éosinophiles circulants que devraient cibler à l’avenir les développeurs de cet inhibiteur de la calcineurine. Enfin, Clayton R.G. et coll. ont rapporté les résultats d’une étude de phase IB destinée à évaluer la tolérance et les paramètres de déposition pulmonaire d’un traitement nébulisé à base de peptide de synthèse KL4 contenu dans le surfactant et possédant une activité ressemblant à celle de la protéine B du surfactant (SP-B) [26]. Cette molécule s’appelle le lucinactant ou DSC-104. Elle a été inhalée par 6 volontaires sains et 9 patients adultes porteurs d’un asthme persistant léger. La tolérance a été bonne chez les deux types de sujets. Aucune modification significative du VEMS n’a été mise en évidence après inhalation de lucinactant (mesures réalisées 5 min, 30 min, 60 min et 120 min après la nébulisation). L’étude scintigraphique a montré que la déposition pulmonaire du produit s’effectuait surtout de manière centrale, surtout chez les asthmatiques. L’avenir de ce produit reste incertain au vu de ces résultats préliminaires.

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