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Lithium : de nouvelles perspectives thérapeutiques ?
G Model
AMEPSY-1804; No. of Pages 3 Annales Me´dico-Psychologiques xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Communication
Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Lithium: What about new therapeutical prospects? Adeline Gaillard Collectif de recherche et d’e´tude sur la de´pression, CHU Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx
Les sels de lithium repre´sentent depuis pre`s de soixante ans le gold standard du traitement du trouble bipolaire. Au cours de ces de´cennies, les effets du lithium ont e´te´ e´value´s dans de nombreuses indications : migraines, algie vasculaire de la face, douleurs neuropathiques, hyperthyroı¨die. . . L’efficacite´ du lithium, faute de preuve scientifique, n’a pas e´te´ valide´e dans l’une ou l’autre de ces pathologies. En revanche, la de´couverte re´cente des proprie´te´s neurotrophiques et neuroprotectrices du lithium ouvre de vastes perspectives d’innovation the´rapeutique dans le champ des maladies neurode´ge´ne´ratives. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Be´ne´fice the´rapeutique De´mence de type Alzheimer Fonction cognitive Maladie neurologique Pharmacodynamie Sel de lithium
A B S T R A C T
Keywords: Alzheimer disease Cognitive function Lithium citrate Nervous system diseases Pharmacology Therapeutic benefit
Lithium has been for nearly sixty years the gold standard in the treatment of bipolar disorder. During these decades, the effects of lithium were evaluated in various diseases: migraine, cluster headache, neuropathic pain, hyperthyroidism. . . Lithium indication has not been validated in clinical practice in neither of these diseases due to lack of evidence. However, the recent discovery of the neurotrophic and neuroprotective properties of lithium could open new insights within the field of neurodegenerative diseases. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Me´canismes d’action du lithium Avant d’aborder les diffe´rentes indications potentielles, il nous a semble´ utile de revenir brie`vement sur les connaissances actuelles concernant les effets cellulaires du lithium, afin de mieux comprendre l’inte´reˆt e´ventuel de cette mole´cule dans d’autres indications que les troubles de l’humeur. L’exploration du mode d’action du lithium a fait l’objet de nombreux travaux au cours des vingt dernie`res anne´es et des progre`s de´cisifs ont e´te´ accomplis dans la compre´hension des me´canismes biologiques intracellulaires qu’il influence. Le lithium est un ion qui entre en compe´tition avec l’ion magne´sium et inhibe l’activite´ enzymatique magne´sium-de´pendante (implique´e dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques et neurode´ge´ne´ratives). Plusieurs cibles d’actions pharmacologiques ont e´te´ identifie´es. Le lithium agirait au niveau re´ceptoriel et intracellulaire. Il modulerait ainsi l’activite´ des
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neurotransmetteurs en intervenant au niveau des syste`mes de seconds messagers et en modulant l’activite´ des facteurs de transcription [3,18]. L’un des me´canismes d’action fondamentaux du lithium est lie´ a` sa capacite´ a` inhiber la prote´ine GSK3b, a` la fois de fac¸on directe et indirecte (via la prote´ine Akt). GSK3b est au carrefour des voies de signalisation induisant l’apoptose (en effet, l’inhibition de GSK3b permet l’activation du facteur de transcription CREB et de HSF1 et l’inhibition de la prote´ine P53). GSK3b est e´galement implique´e dans l’hyperphophorylation aberrante des prote´ines Tau a` l’origine des de´poˆts neurofibrillaires et dans la constitution des plaques amyloı¨des, me´canismes centraux dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer [8,10]. Le lithium inhibe e´galement l’activite´ de l’inositol monophosphatase (IMP) et de la polyphosphate-1-phosphatase (1PP), ce qui entraıˆne une diminution de l’inositol triphosphate (IP3) implique´ notamment dans les me´canismes d’autophagie e´galement mis en cause dans les processus neurotoxiques [3]. Par ailleurs, le lithium stimule la production de facteurs neurotrophiques comme le BDNF ou le VEGF dont les effets ont e´te´
0003-4487/$ – see front matter ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
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Fig. 1. Hypothe`se de la cascade b12 amyloı¨de et des me´diateurs de neurotoxicite´. D’apre`s Diniz et al., 2013 [3].
Paralle`lement, le traitement prolonge´ par lithium est associe´ a` une re´duction de la formation des plaques se´niles de 51 % dans le cortex et de 45 % dans l’hippocampe par rapport aux controˆles. Cette diminution des plaques se´niles serait lie´e, d’une part, a` l’inhibition du clivage de la prote´ine APP, secondaire a` une diminution de l’activite´ de GSK3b et, d’autre part, a` une stimulation de l’autophagie [22]. Une autre e´tude [2] a montre´ l’effet be´ne´fique du lithium dans un mode`le animal de maladie d’Alzheimer mais uniquement lorsqu’il e´tait administre´ pre´cocement. De nombreux autres travaux mene´s chez l’animal mettent en e´vidence les effets neuroprotecteurs du lithium, notamment sur la stimulation de l’autophagie, ce qui prote´gerait des effets neurotoxiques de la prote´ine Tau et du peptide b-amyloı¨de [13,19,20]. Le lithium est e´galement associe´ a` une augmentation de la synthe`se de facteurs neurotrophiques comme le BDNF et le VEGF ; cette augmentation est elle-meˆme associe´e a` une ame´lioration des capacite´s mne´siques et a` un ralentissement du de´clin mne´sique [15]. Enfin, le lithium est associe´ a` une modulation de la re´ponse inflammatoire et, entre autres, a` une diminution de certaines interleukines pro-inflammatoires comme TNFa et IL-1b [1,14,16].
3. Donne´es cliniques 3.1. Lithium et troubles bipolaires : effets sur la cognition et proprie´te´s neuroprotectrices
Fig. 2. Cibles potentielles des effets neuroprotecteurs du Lithium. D’apre`s Diniz et al., 2013 [3].
implique´s dans diffe´rents troubles neurologiques et psychiatriques. Leur modulation par le lithium pourrait donc pre´senter des be´ne´fices the´rapeutiques lie´s a` leurs effets sur la plasticite´ ce´re´brale. Enfin, le lithium pourrait aussi interfe´rer via diffe´rentes voies sur les conse´quences neurotoxiques induites par le peptide b12 amyloı¨de implique´ dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer [8] (Fig. 1 et 2).
2. Donne´es pre´cliniques L’ANPA Committee on Research a re´cemment entrepris une vaste synthe`se des donne´es pre´cliniques et cliniques concernant les proprie´te´s neuroprotectrices des psychotropes [11]. Ce travail re´pond a` un double constat : la faible efficacite´ des mole´cules neuroprotectrices actuellement sur le marche´ et indique´es dans les maladies neurode´ge´ne´ratives et l’utilisation importante des psychotropes pour soulager les symptoˆmes psychiatriques de ces meˆmes maladies. De nombreux re´sultats sont passe´s en revue et en particulier les donne´es portant sur les e´tudes in vitro et les mode`les animaux de maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, Tau-pathies (de´mence fronto-temporale), scle´rose late´rale amyotrophique et maladie de Huntington. Le lithium sort « en teˆte » du classement avec une valence neuroprotectrice bien supe´rieure aux autres psychotropes, surtout dans les mode`les animaux de maladies d’Alzheimer et les Tau-pathies [21]. L’e´quipe de Zhang [22] a montre´ l’inte´reˆt du lithium dans un mode`le animal de maladie d’Alzheimer. Les souris transge´niques aˆge´es de dix mois (ce qui correspond a` un stade avance´ de la maladie) et traite´es par lithium pendant trois mois voient leurs performances ame´liore´es lors de tests comportementaux en me´moire spatiale (taux plasmatique moyen : 0,67 mEq/L).
Non seulement les donne´es cliniques actuelles battent en bre`che la vieille ide´e selon laquelle le lithium augmenterait le risque de ve´sanisation des patients bipolaires au long cours, mais surtout, elles sugge`rent l’effet rigoureusement inverse. Le caracte`re encore relativement pre´liminaire de ces donne´es doit inciter a` une certaine prudence quant a` l’interpre´tation et a` la ge´ne´ralisation des re´sultats. Ainsi, dans une cohorte danoise de 4856 sujets avec un diagnostic de trouble bipolaire ou d’e´pisode maniaque inclus entre 1995 et 2005 [9], la poursuite du traitement par lithium a e´te´ associe´e a` un taux re´duit de de´mence par rapport aux patients ayant pris un autre traitement (anticonvulsivants, antide´presseurs, antipsychotiques). Mais il n’est malheureusement pas possible d’exclure un biais de classement dans cette e´tude non randomise´e : les patients ayant de moins bonnes performances cognitives ont peut-eˆtre be´ne´ficie´ moins souvent de prescriptions de lithium par crainte d’une mauvaise observance des pre´cautions inhe´rentes au traitement chez ces patients. Ne´anmoins, ces donne´es sont e´taye´es par des e´tudes mene´es en neuroimagerie qui montrent l’impact d’un traitement prolonge´ par lithium. Germana´ et al. [6] ont ainsi compare´ chez 74 patients bipolaires stabilise´s les effets du lithium par rapport aux autres traitements (antipsychotiques, anticonvulsivants). Les re´sultats montrent une substance grise plus abondante chez les patients sous lithiothe´rapie, notamment au niveau du cortex cingulaire ante´rieur subge´nual a` droite, et du gyrus post-central, de l’hippocampe, de l’amygdale et de l’insula, a` gauche. Il y aurait donc des modifications ce´re´brales structurales chez les patients recevant du lithium au long cours par rapport a` ceux ayant un autre traitement, et en particulier au niveau des re´gions limbiques et paralimbiques sous-tendant la re´ponse e´motionnelle. 3.2. Re´sultats pre´liminaires dans la maladie d’Alzheimer Fort de ces constatations, cliniques et pre´cliniques, l’inte´reˆt de la communaute´ scientifique pour le lithium s’est accru ces dernie`res anne´es, notamment dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, tant d’un point de vue pre´ventif que curatif.
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
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Dans un essai the´rapeutique randomise´ en simple insu mene´ chez 71 patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec un MMSE compris entre 21 et 26 et comparant l’effet du lithium administre´ pendant dix semaines (lithie´mie comprise entre 0,5–0,8 mEq/L) a` un placebo, il n’a pas e´te´ possible de mettre en e´vidence une ame´lioration cognitive ou une diminution des marqueurs de la maladie (b amyloı¨de, P-tau) ou de l’activite´ GSK3b [7]. En revanche, Leyhe et al. [12] ont identifie´ un sous-groupe de patients traite´s par lithium qui a pre´sente´ une ame´lioration des performances cognitives (mesure´es par l’Alzheimer Disease Assessment Scale) et une augmentation des concentrations de BDNF. Des chercheurs ont tente´ d’e´valuer l’effet pre´ventif du lithium sur la maladie d’Alzheimer [4]. Dans un essai the´rapeutique [5] randomise´ en double insu mene´ chez 45 sujets souffrant d’un Mild Cognitive Impairment et suivis pendant 12 mois, le traitement par lithium (0,25 et 0,5 mEq/L) e´tait associe´ a` une diminution significative des concentrations intra-the´quales de peptide tau phosphoryle´ et une ame´lioration significative des performances cognitives mesure´es par l’ADAS et sur des taˆches attentionnelles. On a e´galement constate´, mais de fac¸on non significative, moins de conversion vers une maladie d’Alzheimer dans le groupe lithium (4/21) par rapport au groupe te´moin (7/20). La tole´rance du lithium e´tait globalement bonne avec une adhe´sion au traitement de 91 %. Enfin, comme le sugge`rent Nunes et al. [17], il se pourrait que des microdoses quotidiennes de lithium pre´sentent un inte´reˆt chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer. En effet, une ame´lioration des scores MMS a e´te´ observe´e de`s trois mois chez les patients traite´s pendant 15 mois par 300 mg/j de lithium versus placebo.
4. Conclusion Bien que ses me´canismes d’action soient encore mal identifie´s, les donne´es pre´cliniques mettent clairement en e´vidence les effets neuroprotecteurs du lithium. Ne´anmoins, les donne´es cliniques sont pre´liminaires et contradictoires et les re´sultats ne permettent pas de conclure sur l’existence d’une efficacite´ dans certaines de´mences de´ge´ne´ratives. Si les proprie´te´s neuroprotectrices pre´ventives du lithium chez les patients bipolaires traite´s au long cours sont vraisemblables, les preuves de son be´ne´fice chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer ou de Mild Cognitive Impairment sont encore insuffisantes. Des essais controˆle´s randomise´s sur de vastes cohortes suivies longitudinalement permettront d’apporter des donne´es cruciales. De surcroıˆt, les e´tudes re´alise´es dans la maladie d’Alzheimer montrent que l’aˆge avance´ ne constitue pas en soi un obstacle a` la mise sous lithium, vu le caracte`re e´prouve´ et aujourd’hui bien maıˆtrise´ de sa toxicite´. De plus, un des atouts du lithium re´side ˆ t. dans son faible cou Mais le lithium appartenant au domaine public depuis longtemps, la mise en œuvre de vastes essais cliniques est entrave´e par la difficulte´ a` obtenir les financements ne´cessaires, que seule l’industrie pharmaceutique est a` meˆme aujourd’hui de fournir. Ne´anmoins, compte tenu de l’enjeu absolument majeur en termes de sante´ publique, ceci ne devrait pas eˆtre conside´re´ comme un obstacle insurmontable.
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De´claration d’inte´reˆts L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Albayrak A, Halici Z, Polat B, Karakus E, Cadirci E, Bayir Y, et al. Protective effects of lithium: a new look at an old drug with potential antioxidative and anti-inflammatory effects in an animal model of sepsis. Int Immunopharmacol 2013;16:35–40. [2] De Cristo´bal J, Garcı´a-Garcı´a L, Delgado M, Pozo MA, Medina M. A longitudinal FDG-PET study of transgenic mice overexpressing GSK-3b in the brain. Curr Alzheimer Res 2013 [Epub ahead of print]. [3] Diniz BS, Machado-Vieira R, Forlenza OV. Lithium and neuroprotection: translational evidence and implications for the treatment of neuropsychiatric disorders. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:493–500. [4] Forlenza OV, de Paula VJ, Machado-Vieira R, Diniz BS, Gattaz WF. Does lithium prevent Alzheimer’s disease? Drugs Aging 2012;29:335–42. [5] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, Santos FS, Talib LL, Gattaz WF. Diseasemodifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomised controlled trial. Br J Psychiatry J Ment Sci 2011;198:351–6. [6] Germana´ C, Kempton MJ, Sarnicola A, Christodoulou T, Haldane M, Hadjulis M, et al. The effects of lithium and anticonvulsants on brain structure in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2010;122:481–7. [7] Hampel H, Ewers M, Bu¨rger K, Annas P, Mo¨rtberg A, Bogstedt A, et al. Lithium trial in Alzheimer’s disease: a randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter 10-week study. J Clin Psychiatry 2009;70:922–31. [8] Hernandez F, Lucas JJ, Avila J. GSK3 and tau: two convergence points in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis JAD 2013;33(Suppl. 1):S141–4. [9] Kessing LV, Sønderga˚rd L, Forman JL, Andersen PK. Lithium treatment and risk of dementia. Arch Gen Psychiatry 2008;65:1331–5. [10] King MK, Pardo M, Cheng Y, Downey K, Jope RS, Beurel E. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors: rescuers of cognitive impairments. Pharmacol Ther 2014;14:1–12. [11] Lauterbach EC, Mendez MF. Psychopharmacological neuroprotection in neurodegenerative diseases, part III: criteria-based assessment: a report of the ANPA committee on research. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011;23:242–60. [12] Leyhe T, Eschweiler GW, Stransky E, Gasser T, Annas P, Basun H, et al. Increase of BDNF serum concentration in lithium treated patients with early Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis JAD 2009;16:649–56. [13] Li Q, Li H, Roughton K, Wang X, Kroemer G, Blomgren K, et al. Lithium reduces apoptosis and autophagy after neonatal hypoxia-ischemia. Cell Death Dis 2010;1:e56. [14] Li H, Li Q, Du X, Sun Y, Wang X, Kroemer G, et al. Lithium-mediated long-term neuroprotection in neonatal rat hypoxia-ischemia is associated with antiinflammatory effects and enhanced proliferation and survival of neural stem/ progenitor cells. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab 2011;31:2106–15. [15] Nagahara AH, Merrill DA, Coppola G, Tsukada S, Schroeder BE, Shaked GM, et al. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer’s disease. Nat Med 2009;15:331–7. [16] Nahman S, Belmaker RH, Azab AN. Effects of lithium on lipopolysaccharideinduced inflammation in rat primary glia cells. Innate Immun 2012;18:447–58. [17] Nunes MA, Viel TA, Buck HS. Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2013;10:104–7. [18] Pasquali L, Busceti CL, Fulceri F, Paparelli A, Fornai F. Intracellular pathways underlying the effects of lithium. Behav Pharmacol 2010;21:473–92. [19] Sarkar S, Floto RA, Berger Z, Imarisio S, Cordenier A, Pasco M, et al. Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. J Cell Biol 2005;170:1101–11. [20] Shimada K, Motoi Y, Ishiguro K, Kambe T, Matsumoto SE, Itaya M, et al. Longterm oral lithium treatment attenuates motor disturbance in tauopathy model mice: Implications of autophagy promotion. Neurobiol Dis 2012;4:101–8. [21] Sudduth TL, Wilson JG, Everhart A, Colton CA, Wilcock DM. Lithium treatment of APPSwDI/NOS2-/- mice leads to reduced hyperphosphorylated tau, increased amyloid deposition and altered inflammatory phenotype. PLoS ONE 2012;7:e31993. [22] Zhang X, Heng X, Li T, Li L, Yang D, Zhang X, et al. Long-term treatment with lithium alleviates memory deficits and reduces amyloid-b production in an aged Alzheimer’s disease transgenic mouse model. J Alzheimers Dis JAD 2011;24:739–49.
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
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Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Lithium: What about new therapeutical prospects? Adeline Gaillard Collectif de recherche et d’e´tude sur la de´pression, CHU Sainte-Anne, 7, rue Cabanis, 75014 Paris, France
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Les sels de lithium repre´sentent depuis pre`s de soixante ans le gold standard du traitement du trouble bipolaire. Au cours de ces de´cennies, les effets du lithium ont e´te´ e´value´s dans de nombreuses indications : migraines, algie vasculaire de la face, douleurs neuropathiques, hyperthyroı¨die. . . L’efficacite´ du lithium, faute de preuve scientifique, n’a pas e´te´ valide´e dans l’une ou l’autre de ces pathologies. En revanche, la de´couverte re´cente des proprie´te´s neurotrophiques et neuroprotectrices du lithium ouvre de vastes perspectives d’innovation the´rapeutique dans le champ des maladies neurode´ge´ne´ratives. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Be´ne´fice the´rapeutique De´mence de type Alzheimer Fonction cognitive Maladie neurologique Pharmacodynamie Sel de lithium
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Keywords: Alzheimer disease Cognitive function Lithium citrate Nervous system diseases Pharmacology Therapeutic benefit
Lithium has been for nearly sixty years the gold standard in the treatment of bipolar disorder. During these decades, the effects of lithium were evaluated in various diseases: migraine, cluster headache, neuropathic pain, hyperthyroidism. . . Lithium indication has not been validated in clinical practice in neither of these diseases due to lack of evidence. However, the recent discovery of the neurotrophic and neuroprotective properties of lithium could open new insights within the field of neurodegenerative diseases. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Me´canismes d’action du lithium Avant d’aborder les diffe´rentes indications potentielles, il nous a semble´ utile de revenir brie`vement sur les connaissances actuelles concernant les effets cellulaires du lithium, afin de mieux comprendre l’inte´reˆt e´ventuel de cette mole´cule dans d’autres indications que les troubles de l’humeur. L’exploration du mode d’action du lithium a fait l’objet de nombreux travaux au cours des vingt dernie`res anne´es et des progre`s de´cisifs ont e´te´ accomplis dans la compre´hension des me´canismes biologiques intracellulaires qu’il influence. Le lithium est un ion qui entre en compe´tition avec l’ion magne´sium et inhibe l’activite´ enzymatique magne´sium-de´pendante (implique´e dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques et neurode´ge´ne´ratives). Plusieurs cibles d’actions pharmacologiques ont e´te´ identifie´es. Le lithium agirait au niveau re´ceptoriel et intracellulaire. Il modulerait ainsi l’activite´ des
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neurotransmetteurs en intervenant au niveau des syste`mes de seconds messagers et en modulant l’activite´ des facteurs de transcription [3,18]. L’un des me´canismes d’action fondamentaux du lithium est lie´ a` sa capacite´ a` inhiber la prote´ine GSK3b, a` la fois de fac¸on directe et indirecte (via la prote´ine Akt). GSK3b est au carrefour des voies de signalisation induisant l’apoptose (en effet, l’inhibition de GSK3b permet l’activation du facteur de transcription CREB et de HSF1 et l’inhibition de la prote´ine P53). GSK3b est e´galement implique´e dans l’hyperphophorylation aberrante des prote´ines Tau a` l’origine des de´poˆts neurofibrillaires et dans la constitution des plaques amyloı¨des, me´canismes centraux dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer [8,10]. Le lithium inhibe e´galement l’activite´ de l’inositol monophosphatase (IMP) et de la polyphosphate-1-phosphatase (1PP), ce qui entraıˆne une diminution de l’inositol triphosphate (IP3) implique´ notamment dans les me´canismes d’autophagie e´galement mis en cause dans les processus neurotoxiques [3]. Par ailleurs, le lithium stimule la production de facteurs neurotrophiques comme le BDNF ou le VEGF dont les effets ont e´te´
0003-4487/$ – see front matter ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
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Fig. 1. Hypothe`se de la cascade b12 amyloı¨de et des me´diateurs de neurotoxicite´. D’apre`s Diniz et al., 2013 [3].
Paralle`lement, le traitement prolonge´ par lithium est associe´ a` une re´duction de la formation des plaques se´niles de 51 % dans le cortex et de 45 % dans l’hippocampe par rapport aux controˆles. Cette diminution des plaques se´niles serait lie´e, d’une part, a` l’inhibition du clivage de la prote´ine APP, secondaire a` une diminution de l’activite´ de GSK3b et, d’autre part, a` une stimulation de l’autophagie [22]. Une autre e´tude [2] a montre´ l’effet be´ne´fique du lithium dans un mode`le animal de maladie d’Alzheimer mais uniquement lorsqu’il e´tait administre´ pre´cocement. De nombreux autres travaux mene´s chez l’animal mettent en e´vidence les effets neuroprotecteurs du lithium, notamment sur la stimulation de l’autophagie, ce qui prote´gerait des effets neurotoxiques de la prote´ine Tau et du peptide b-amyloı¨de [13,19,20]. Le lithium est e´galement associe´ a` une augmentation de la synthe`se de facteurs neurotrophiques comme le BDNF et le VEGF ; cette augmentation est elle-meˆme associe´e a` une ame´lioration des capacite´s mne´siques et a` un ralentissement du de´clin mne´sique [15]. Enfin, le lithium est associe´ a` une modulation de la re´ponse inflammatoire et, entre autres, a` une diminution de certaines interleukines pro-inflammatoires comme TNFa et IL-1b [1,14,16].
3. Donne´es cliniques 3.1. Lithium et troubles bipolaires : effets sur la cognition et proprie´te´s neuroprotectrices
Fig. 2. Cibles potentielles des effets neuroprotecteurs du Lithium. D’apre`s Diniz et al., 2013 [3].
implique´s dans diffe´rents troubles neurologiques et psychiatriques. Leur modulation par le lithium pourrait donc pre´senter des be´ne´fices the´rapeutiques lie´s a` leurs effets sur la plasticite´ ce´re´brale. Enfin, le lithium pourrait aussi interfe´rer via diffe´rentes voies sur les conse´quences neurotoxiques induites par le peptide b12 amyloı¨de implique´ dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer [8] (Fig. 1 et 2).
2. Donne´es pre´cliniques L’ANPA Committee on Research a re´cemment entrepris une vaste synthe`se des donne´es pre´cliniques et cliniques concernant les proprie´te´s neuroprotectrices des psychotropes [11]. Ce travail re´pond a` un double constat : la faible efficacite´ des mole´cules neuroprotectrices actuellement sur le marche´ et indique´es dans les maladies neurode´ge´ne´ratives et l’utilisation importante des psychotropes pour soulager les symptoˆmes psychiatriques de ces meˆmes maladies. De nombreux re´sultats sont passe´s en revue et en particulier les donne´es portant sur les e´tudes in vitro et les mode`les animaux de maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, Tau-pathies (de´mence fronto-temporale), scle´rose late´rale amyotrophique et maladie de Huntington. Le lithium sort « en teˆte » du classement avec une valence neuroprotectrice bien supe´rieure aux autres psychotropes, surtout dans les mode`les animaux de maladies d’Alzheimer et les Tau-pathies [21]. L’e´quipe de Zhang [22] a montre´ l’inte´reˆt du lithium dans un mode`le animal de maladie d’Alzheimer. Les souris transge´niques aˆge´es de dix mois (ce qui correspond a` un stade avance´ de la maladie) et traite´es par lithium pendant trois mois voient leurs performances ame´liore´es lors de tests comportementaux en me´moire spatiale (taux plasmatique moyen : 0,67 mEq/L).
Non seulement les donne´es cliniques actuelles battent en bre`che la vieille ide´e selon laquelle le lithium augmenterait le risque de ve´sanisation des patients bipolaires au long cours, mais surtout, elles sugge`rent l’effet rigoureusement inverse. Le caracte`re encore relativement pre´liminaire de ces donne´es doit inciter a` une certaine prudence quant a` l’interpre´tation et a` la ge´ne´ralisation des re´sultats. Ainsi, dans une cohorte danoise de 4856 sujets avec un diagnostic de trouble bipolaire ou d’e´pisode maniaque inclus entre 1995 et 2005 [9], la poursuite du traitement par lithium a e´te´ associe´e a` un taux re´duit de de´mence par rapport aux patients ayant pris un autre traitement (anticonvulsivants, antide´presseurs, antipsychotiques). Mais il n’est malheureusement pas possible d’exclure un biais de classement dans cette e´tude non randomise´e : les patients ayant de moins bonnes performances cognitives ont peut-eˆtre be´ne´ficie´ moins souvent de prescriptions de lithium par crainte d’une mauvaise observance des pre´cautions inhe´rentes au traitement chez ces patients. Ne´anmoins, ces donne´es sont e´taye´es par des e´tudes mene´es en neuroimagerie qui montrent l’impact d’un traitement prolonge´ par lithium. Germana´ et al. [6] ont ainsi compare´ chez 74 patients bipolaires stabilise´s les effets du lithium par rapport aux autres traitements (antipsychotiques, anticonvulsivants). Les re´sultats montrent une substance grise plus abondante chez les patients sous lithiothe´rapie, notamment au niveau du cortex cingulaire ante´rieur subge´nual a` droite, et du gyrus post-central, de l’hippocampe, de l’amygdale et de l’insula, a` gauche. Il y aurait donc des modifications ce´re´brales structurales chez les patients recevant du lithium au long cours par rapport a` ceux ayant un autre traitement, et en particulier au niveau des re´gions limbiques et paralimbiques sous-tendant la re´ponse e´motionnelle. 3.2. Re´sultats pre´liminaires dans la maladie d’Alzheimer Fort de ces constatations, cliniques et pre´cliniques, l’inte´reˆt de la communaute´ scientifique pour le lithium s’est accru ces dernie`res anne´es, notamment dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, tant d’un point de vue pre´ventif que curatif.
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003
G Model
AMEPSY-1804; No. of Pages 3 A. Gaillard / Annales Me´dico-Psychologiques xxx (2014) xxx–xxx
Dans un essai the´rapeutique randomise´ en simple insu mene´ chez 71 patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec un MMSE compris entre 21 et 26 et comparant l’effet du lithium administre´ pendant dix semaines (lithie´mie comprise entre 0,5–0,8 mEq/L) a` un placebo, il n’a pas e´te´ possible de mettre en e´vidence une ame´lioration cognitive ou une diminution des marqueurs de la maladie (b amyloı¨de, P-tau) ou de l’activite´ GSK3b [7]. En revanche, Leyhe et al. [12] ont identifie´ un sous-groupe de patients traite´s par lithium qui a pre´sente´ une ame´lioration des performances cognitives (mesure´es par l’Alzheimer Disease Assessment Scale) et une augmentation des concentrations de BDNF. Des chercheurs ont tente´ d’e´valuer l’effet pre´ventif du lithium sur la maladie d’Alzheimer [4]. Dans un essai the´rapeutique [5] randomise´ en double insu mene´ chez 45 sujets souffrant d’un Mild Cognitive Impairment et suivis pendant 12 mois, le traitement par lithium (0,25 et 0,5 mEq/L) e´tait associe´ a` une diminution significative des concentrations intra-the´quales de peptide tau phosphoryle´ et une ame´lioration significative des performances cognitives mesure´es par l’ADAS et sur des taˆches attentionnelles. On a e´galement constate´, mais de fac¸on non significative, moins de conversion vers une maladie d’Alzheimer dans le groupe lithium (4/21) par rapport au groupe te´moin (7/20). La tole´rance du lithium e´tait globalement bonne avec une adhe´sion au traitement de 91 %. Enfin, comme le sugge`rent Nunes et al. [17], il se pourrait que des microdoses quotidiennes de lithium pre´sentent un inte´reˆt chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer. En effet, une ame´lioration des scores MMS a e´te´ observe´e de`s trois mois chez les patients traite´s pendant 15 mois par 300 mg/j de lithium versus placebo.
4. Conclusion Bien que ses me´canismes d’action soient encore mal identifie´s, les donne´es pre´cliniques mettent clairement en e´vidence les effets neuroprotecteurs du lithium. Ne´anmoins, les donne´es cliniques sont pre´liminaires et contradictoires et les re´sultats ne permettent pas de conclure sur l’existence d’une efficacite´ dans certaines de´mences de´ge´ne´ratives. Si les proprie´te´s neuroprotectrices pre´ventives du lithium chez les patients bipolaires traite´s au long cours sont vraisemblables, les preuves de son be´ne´fice chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer ou de Mild Cognitive Impairment sont encore insuffisantes. Des essais controˆle´s randomise´s sur de vastes cohortes suivies longitudinalement permettront d’apporter des donne´es cruciales. De surcroıˆt, les e´tudes re´alise´es dans la maladie d’Alzheimer montrent que l’aˆge avance´ ne constitue pas en soi un obstacle a` la mise sous lithium, vu le caracte`re e´prouve´ et aujourd’hui bien maıˆtrise´ de sa toxicite´. De plus, un des atouts du lithium re´side ˆ t. dans son faible cou Mais le lithium appartenant au domaine public depuis longtemps, la mise en œuvre de vastes essais cliniques est entrave´e par la difficulte´ a` obtenir les financements ne´cessaires, que seule l’industrie pharmaceutique est a` meˆme aujourd’hui de fournir. Ne´anmoins, compte tenu de l’enjeu absolument majeur en termes de sante´ publique, ceci ne devrait pas eˆtre conside´re´ comme un obstacle insurmontable.
3
De´claration d’inte´reˆts L’auteur de´clare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Albayrak A, Halici Z, Polat B, Karakus E, Cadirci E, Bayir Y, et al. Protective effects of lithium: a new look at an old drug with potential antioxidative and anti-inflammatory effects in an animal model of sepsis. Int Immunopharmacol 2013;16:35–40. [2] De Cristo´bal J, Garcı´a-Garcı´a L, Delgado M, Pozo MA, Medina M. A longitudinal FDG-PET study of transgenic mice overexpressing GSK-3b in the brain. Curr Alzheimer Res 2013 [Epub ahead of print]. [3] Diniz BS, Machado-Vieira R, Forlenza OV. Lithium and neuroprotection: translational evidence and implications for the treatment of neuropsychiatric disorders. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:493–500. [4] Forlenza OV, de Paula VJ, Machado-Vieira R, Diniz BS, Gattaz WF. Does lithium prevent Alzheimer’s disease? Drugs Aging 2012;29:335–42. [5] Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, Santos FS, Talib LL, Gattaz WF. Diseasemodifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomised controlled trial. Br J Psychiatry J Ment Sci 2011;198:351–6. [6] Germana´ C, Kempton MJ, Sarnicola A, Christodoulou T, Haldane M, Hadjulis M, et al. The effects of lithium and anticonvulsants on brain structure in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2010;122:481–7. [7] Hampel H, Ewers M, Bu¨rger K, Annas P, Mo¨rtberg A, Bogstedt A, et al. Lithium trial in Alzheimer’s disease: a randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter 10-week study. J Clin Psychiatry 2009;70:922–31. [8] Hernandez F, Lucas JJ, Avila J. GSK3 and tau: two convergence points in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis JAD 2013;33(Suppl. 1):S141–4. [9] Kessing LV, Sønderga˚rd L, Forman JL, Andersen PK. Lithium treatment and risk of dementia. Arch Gen Psychiatry 2008;65:1331–5. [10] King MK, Pardo M, Cheng Y, Downey K, Jope RS, Beurel E. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors: rescuers of cognitive impairments. Pharmacol Ther 2014;14:1–12. [11] Lauterbach EC, Mendez MF. Psychopharmacological neuroprotection in neurodegenerative diseases, part III: criteria-based assessment: a report of the ANPA committee on research. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2011;23:242–60. [12] Leyhe T, Eschweiler GW, Stransky E, Gasser T, Annas P, Basun H, et al. Increase of BDNF serum concentration in lithium treated patients with early Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis JAD 2009;16:649–56. [13] Li Q, Li H, Roughton K, Wang X, Kroemer G, Blomgren K, et al. Lithium reduces apoptosis and autophagy after neonatal hypoxia-ischemia. Cell Death Dis 2010;1:e56. [14] Li H, Li Q, Du X, Sun Y, Wang X, Kroemer G, et al. Lithium-mediated long-term neuroprotection in neonatal rat hypoxia-ischemia is associated with antiinflammatory effects and enhanced proliferation and survival of neural stem/ progenitor cells. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab 2011;31:2106–15. [15] Nagahara AH, Merrill DA, Coppola G, Tsukada S, Schroeder BE, Shaked GM, et al. Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer’s disease. Nat Med 2009;15:331–7. [16] Nahman S, Belmaker RH, Azab AN. Effects of lithium on lipopolysaccharideinduced inflammation in rat primary glia cells. Innate Immun 2012;18:447–58. [17] Nunes MA, Viel TA, Buck HS. Microdose lithium treatment stabilized cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2013;10:104–7. [18] Pasquali L, Busceti CL, Fulceri F, Paparelli A, Fornai F. Intracellular pathways underlying the effects of lithium. Behav Pharmacol 2010;21:473–92. [19] Sarkar S, Floto RA, Berger Z, Imarisio S, Cordenier A, Pasco M, et al. Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. J Cell Biol 2005;170:1101–11. [20] Shimada K, Motoi Y, Ishiguro K, Kambe T, Matsumoto SE, Itaya M, et al. Longterm oral lithium treatment attenuates motor disturbance in tauopathy model mice: Implications of autophagy promotion. Neurobiol Dis 2012;4:101–8. [21] Sudduth TL, Wilson JG, Everhart A, Colton CA, Wilcock DM. Lithium treatment of APPSwDI/NOS2-/- mice leads to reduced hyperphosphorylated tau, increased amyloid deposition and altered inflammatory phenotype. PLoS ONE 2012;7:e31993. [22] Zhang X, Heng X, Li T, Li L, Yang D, Zhang X, et al. Long-term treatment with lithium alleviates memory deficits and reduces amyloid-b production in an aged Alzheimer’s disease transgenic mouse model. J Alzheimers Dis JAD 2011;24:739–49.
Pour citer cet article : Gaillard A. Lithium : de nouvelles perspectives the´rapeutiques ? Ann Med Psychol (Paris) (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.003