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O37 L’insuline dégludec comparée à l’insuline glargine diminue le nombre d’épisodes d’hypoglycémie nocturne: résultats à 1 an des essais randomisés en basal-bolus chez des diabétiques de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2)
Diabète – Nice 2012
à la déficience de la néoglucogenèse intestinale A. Penhoat1, M. Amigo-Correig1, S. Casteras1, A. Gautier-Stein1, C. Magnan2, A. Stefanutti1, I. Houberdon1, F. Rajas1, G. Mithieux1
métabolique. Nos résultats montrent que l’état parodontal peut représenter un nouvel axe de traitement des maladies métaboliques.
O36 Étude des mécanismes de l’inflammation du muscle squelettique en relation avec l’insulino-résistance
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INSERM U855, Lyon ; 2 CNRS EAC 4413, Paris.
Introduction : Il a été fortement suggéré que la néoglucogenèse intestinale aurait des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique et énergétique, par l’intermédiaire d’un signal glucose portal contrôlant la sensibilité à l’insuline de la production hépatique de glucose. La souris n’exprimant plus la glucose-6 phosphatase, l’enzyme clé de la néoglucogenèse, au niveau intestinal (I-g6pc–/–), développe ainsi rapidement une intolérance au glucose et une insulinorésistance (IR). Matériels et méthodes : Nous avons étudié les mécanismes de cette IR en mettant en jeu des approches physiologiques (clamp euglycémique hyperinsulinique, dosages hormonaux) et moléculaires (expression de gènes). Résultats : Les souris I-g6pc–/– présentaient une légère hyperinsulinémie à 6 h de jeûne (1,1 ± 0,1 vs 0,8 ± 0,1 ng insuline/mL chez les témoins, moyennes ± SEM, n = 9, p < 0,05). Le clamp euglycémique-hyperinsulinémique a révélé que la production endogène de glucose (PEG) était résistante à l’action de l’insuline, mais pas l’utilisation périphérique de glucose. Les activités enzymatiques à la Vmax de la glucose-6 phosphatase et de la phosphoenolpyruvate carboxykinase-c étaient paradoxalement diminuées (de 20 et 40 %, respectivement) dans le foie des souris I-g6pc–/– par rapport aux témoins. Ceci était toutefois en accord avec l’hyperinsulinémie et l’hyperphosphorylation basale d’Akt (Ser473) des souris I-g6pc–/–. Les stocks de glycogène hépatique étaient épuisés à la fin du clamp chez les souris I-g6pc–/–, mais pas chez les témoins, suggérant une glycogénolyse accrue comme cause de l’IR de ces souris. En accord avec l’état d’IR, la phosphorylation d’Akt stimulée par l’insuline était déficiente chez les souris I-g6pc–/–. L’activité de l’acétylcholinestérase hépatique était augmentée de 30 % chez les souris I-g6pc–/– par rapport aux souris témoins. De plus, l’adrénaline plasmatique des souris I-g6pc–/– était 7 fois supérieure à celle des souris témoins, tandis que la noradrénaline plasmatique n’était pas différente. Conclusion : Ces résultats suggèrent que l’IR des souris I-g6pc–/– pourrait être due à la dérégulation de la balance sympathique/parasympathique, se traduisant au niveau hépatique par une glycogénolyse accélérée.
O35 La flore bactérienne associée à la Maladie Parodontale facteur de risque du diabète de type 2 chez la souris V. Blasco-Baque1, P. Kémoun2, P. Loubières1, M. Roumieux1, A. Waget1, M. Sérino1, C. Heymes1, M. Sixou2, R. Burcelin1
D. Patsouris, J.J. Cao, A. Durand, M.A. Chauvin, M.C. Michalski, H. Vidal, J Rieusset Unité 1060 INSERM CarMeN, Univ. Lyon 1, Oullins.
Introduction : Le diabète type 2 (DT2) est associé à une inflammation à bas bruit et une accumulation de macrophages pro-inflammatoires principalement dans le tissu adipeux. Cette inflammation participerait au développement de l’insulino-résistance (IR), puisque les cytokines pro-inflammatoires inhibent la signalisation de l’insuline. Le muscle squelettique est le principal tissu utilisateur de glucose en réponse à l’insuline, et une cible privilégiée des altérations en situation d’IR. Néanmoins, il existe très peu d’informations sur le statut inflammatoire du muscle dans le cadre du DT2. L’objectif de notre étude a été d’étudier l’infiltration de macrophages dans le muscle squelettique de différents modèles de souris diabétiques et le rôle des lipides dans l’attraction des macrophages. Matériels et méthodes : Nous avons mesuré l’infiltration de macrophages (immunohistochimie) et l’expression de cytokines pro- et anti-inflammatoires (PCR en temps réel) dans le muscle gastrocnemius de souris ob/ob et de souris soumises soit à une diète riche en lipides (HFD 45 %) soit à des diètes enrichies en différents types d’acide gras (tournesol, colza, beurre ou palme, 20 %). L’effet bénéfique d’un traitement antidiabétique (Rosiglitazone) a également été étudié chez les souris HFD. L’implication des lipides dans l’attraction des macrophages a été étudié in vitro en exposant des macrophages Raw264.7 à des milieux conditionnés (MC) de C2C12 incubés ou pas en présence de palmitate (700 μm). Résultats : Nous observons une infiltration de macrophages dans le muscle gastrocnemius des différents modèles de souris diabétiques, qui est positivement corrélée à l’expression des cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL1b) et à IR. Le recrutement des macrophages semble faire intervenir la sécrétion de chémokines (MCP1) par les cellules musculaires, puisque l’exposition des Raw264.7 à des MC de C2C12 exposés au palmitate augmente leur migration (p < 0,05). Conclusion : Nos résultats démontrent que le DT2 s’accompagne d’une infiltration de macrophages pro-inflammatoires dans le muscle squelettique, qui pourrait participer à l’installation de l’IR.
O37 L’insuline dégludec comparée à l’insuline glargine diminue le nombre d’épisodes d’hypoglycémie nocturne : résultats à 1 an des essais randomisés en basal-bolus chez des diabétiques de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2)
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Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paul Sabatier (UPS), Unité Mixte de Recherche (UMR) 1048, Institut de Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Toulouse ; 2 Parodontites et maladies générales L.U. 46 Faculté de chirurgie dentaire, Toulouse.
Introduction : La maladie parodontale (MP) est définie comme une maladie infectieuse bactérienne bucco-dentaire multifactorielle à manifestation inflammatoire locale à bas bruit. Or, une des principales causes de l’insulinorésistance chez les diabétiques est la réaction inflammatoire métabolique. Des données récentes de la littérature démontrent le rôle causal de la flore intestinale dans l’induction de l’inflammation métabolique. Ainsi, nous suggérons que l’infection buccale caractérisant la MP puisse être considérée comme un facteur de risque initiant ou aggravant l’inflammation et ainsi l’insulinorésistance et le développement du diabète de type 2. Matériels et méthodes : Nous avons identifié par RT-PCR qu’un régime gras induisait un changement de flore buccale qui correspondait à une augmentation de la proportion de Prevotella intermedia et Fusobacterium nucleatum dans le microbiote parodontal. Pour évaluer l’impact de ces bactéries parodonto-pathogènes en tant que facteur de risque du diabète, des souris ont initialement été colonisées par cette microflore sous-gingivale pathogène puis après un mois nourries avec un régime normal (NCD) ou riche en lipides diabétogène (HFD) et affiliées dans quatre groupes : NCD (n = 6), NCD + MP (n = 6), HFD (n = 19) et HFD + MP (n = 17). Le phénotype diabétique a été évalué en effectuant un test de tolérance oral au glucose et un clamp hyperinsulinémique euglycémique. La lyse osseuse alvéolaire mandibulaire a été évaluée par tomodensitométrie et les cytokines inflammatoires du foie, du tissu adipeux, du muscle et du tissu parodontal ont été quantifiées par RT-PCR. La pression artérielle fut mesurée à la queue à l’aide du système CODA®. Résultats : La colonisation bactérienne a induit une lyse osseuse mandibulaire (p < 0, 0001) ce qui caractérise l’induction d’une MP. La MP amplifie la pression systolique chez les souris diabétiques (p = 0,021). La résistance à l’insuline induite par le régime gras était majorée par l’infection du tissu parodontal. Cette observation suggérait que la MP représentait un facteur de risque du développement du diabète car la résorption osseuse alvéolaire est corrélée avec la tolérance au glucose, la sensibilité à l’insuline (p = 0, 037), et l’hypertension artérielle, par rapport aux souris témoins. Conclusion : Ainsi, la modification du microbiote parodontal associée à l’inflammation du parodonte peut être considérée comme un facteur de risque de déséquilibre de l’homéostasie du glucose et plus largement du syndrome
SFD
O34 Mécanismes de l’insulinorésistance consécutive
D. Gouet1, E. Renard2, A. Garber3, S. Heller4, P. Hollander5, A. King6, D. Russell-Jones7, H. Pei8, AM. Franscisco9, L. Endahl9, M. Marre10 1
Centre hospitalier de La Rochelle, La Rochelle ; Hôpital Lapeyronie, Montpellier ; Baylor College of Medicine, Houston, TX, États-Unis ; 4 University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom ; 5 Baylor Endocrinology Center, Dallas, États-Unis ; 6 Diabetes Care Center, Salinas, CA, États-Unis ; 7 Royal Surrey County Hospital, Guilford, United Kingdom ; 8 Novo Nordisk Inc, Princeton, États-Unis ; 9 Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark ; 10 Groupe Hospitalier Bichat Claude Bernard, Paris. 2 3
Introduction : L’insuline dégludec (IDeg) de longue durée d’action (demi-vie vs insuline glargine (IGlar) : 25,4 vs 12,5 h.) forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée. Matériels et méthodes : Efficacité/tolérance de IDeg et IGlar X1/jour sont comparées dans deux essais contrôlés/ouverts/groupes parallèles chez des DT1 et DT2 en basal-bolus (insuline asparte prandiale) randomisés (3:1) entre IDeg et IGlar. Critère principal : changement d’HbA1c à un an. Objectif de titration IDeg et IGlar : glycémie à jeun < 90 mg/dl. Résultats : Étude DT 1 : 629 adultes (âge moyen 43 ± 13,5 ans, diabétiques depuis 18 ± 11,8 ans, HbA1c 7,7 ± 0,95 %), insulinés depuis au moins un an sont répartis entre IDeg n = 472 et IGlar n = 157. Étude DT2 : 992 adultes sous insuline ± antidiabétiques oraux (âge moyen 58,5 ± 9,5 ans, durée du diabète 13,5 ± 7,1 ans, HbA1c 8,3 ± 0,85 %), sont répartis entre IDeg n = 744 et IGlar n = 248 HbA1c à 1 an : DT1 : IDeg : – 0,4 ± 0,06 %, IGlar : – 0,4 ± 0,08 % (IDeg-IGlar : – 0,01 % [95 %CI : – 0,14 ; 0,11]. DT2 : IDeg : – 1,2 ± 0,06 %, IGlar : – 1,3 ± 0,08 % (IDeg-IGlar : – 0,08 % [95 %CI : – 0,05 ; 0,21]. Le taux d’hypoglycémie nocturne (épisodes/année/patient) est plus bas avec IDeg vs IGlar : 4,4 vs 5,9 (DT1), 1,4 vs 1,8 (DT2)); – 25 % (DT1 & DT2, p < 0,05). Le nombre total d’hypoglycémie est similaire avec IDeg vs IGlar pour les DT1 (42,5 vs 40,2, p = NS), plus bas avec IDeg vs IGlar pour les DT2 : 11,1 vs 13,6 (– 18 %, p < 0,05). Bonne tolérance de IDeg au site d’injection dans les études. Diabetes Metab 2012, 38, A1-A21
A9
SFD
Conclusion : Chez les DT1 & DT2 traités en basal-bolus, IDeg contrôle l’HbA1c de façon comparable à IGlar avec un risque significativement plus faible d’hypoglycémies nocturnes. Le risque global d’hypoglycémies est plus faible dans le DT2 seulement
permet une perte de poids non négligeable, une amélioration modeste de l’HbA1C et une réduction des doses globales d’insuline.
O40 Évolution de la perception de l’activité physique des patients diabétiques de type 2, dans un programme éducatif centré sur l’activité physique adapté (DIAfit)
O38 Metaanalyse de « données individuelles de 2552 patients » issues de 6 essais randomisés sur l’efficacité de l’ASG chez le patient diabétique de type 2 non insulino-traité B. Guerci 1, R. Perera 2, A. Ward 2, C. Heneghan 2, J. Oke 2, A. Barnett 3, M Davidson 4, M. O’kane 5, U. Schwedes 6, S. O’malley 7, A. Farmer 2 1
CHU & University of Nancy, CIC Inserm, Nancy ; University of Oxford, Department of Primary Health Care, Oxford, United Kingdom – University of Birmingham and Heart of England National Health Service Foundation Trust, Department of Medicine, Birmingham, United Kingdom ; 4 Charles Drew University, Clinical Center for Research Excellence, Los Angeles, ÉtatsUnis ; 5 Western Health and Social Care Trust, Londonderry, United Kingdom ; 6 Diabetes Zentrum Hamburg City, Hamburg, Allemagne ; 7 Royal Berkshire NHS Foundation Trust, Reading, United Kingdom. 2 3
Introduction : Les essais randomisés sur l’autosurveillance glycémique (ASG) chez le patient DT2 non insulino-traité fournissent différentes estimations de son bénéfice. Les études individuelles sont réalisées sur des effectifs trop faibles pour démontrer d’éventuelles différences en fonction des caractéristiques des patients. Notre travail est une métaanalyse sur données individuelles évaluant l’efficacité de l’ASG chez le DT2, et explorant les résultats en sous-groupes de patients Patients et méthodes : Les données individuelles issues de 6 essais internationaux publiés depuis 2000, ont un suivi minimum de 6 mois. L’évaluation porte sur l’HbA1c comme critère de jugement principal, l’âge, le sexe, le poids, la durée du diabète, la glycémie plasmatique, le cholestérol total et la pression artérielle. L’analyse en intention de traiter sur les cas complets a utilisé un modèle à effets mixtes pour comparer l’usage de l’ASG à une prise en charge médicale sans ASG. Les analyses de sensibilité ont porté sur les données reconstituées par imputation et des analyses en sous-groupes ont été réalisées (Farmer A, Primary Care Diabetes 2009). Les données sont présentées en moyennes ajustées sur l’âge, le sexe, la durée du diabète (intervalle de confiance à 95 %) Résultats : Sur 2552 patients, une réduction d’HbA1c de 0,25 % (IC : 0,140,35 % ; p < 0,0001) est observée à 6 mois chez les patients utilisant l’ASG comparés à ceux ne l’utilisant pas. Une réduction de 0,19 % est observée dès le 3ème mois (IC : 0,08-0,29 %) et confirmée à 0,23 % à 12 mois (IC : 0,09-0,38 %). La baisse d’HbA1c est constante quelque soit l’âge, le sexe, l’HbA1c à l’inclusion et la durée du diabète. Le nombre de sujets âgés (>75 ans) et jeunes ( < 45 ans), et ceux avec une HbA1c>10 % est insuffisant pour une interprétation valide. Aucune modification de la pression artérielle ni du cholestérol n’est observée Conclusion : Ces résultats confirment un bénéfice global mais faible de l’ASG quelque soient les populations étudiées et leurs caractéristiques démographiques et cliniques
O39 Analogues du GLP-1 et insuline chez le patient diabétique de type 2 obèse : Association ou switch ? Impacts pondéral et métabolique
2
Centre hospitalier universitaire voudois CHUV, Lausanne, Suisse ; Clinique La Lignière, Gland, Suisse.
Objectif : Évaluer la concordance entre l’évolution de la perception des patients diabétiques type 2 et l’évolution de mesures quantifiables, dans le contexte d’un programme d’activité physique adapté. Ce programme se base sur l’accompagnement interdisciplinaire dans un concept éducatif et motivationnel (36 séances d’activité physique et 6-8 h d’atelier). Matériels et méthodes : Évaluation de la perception des patients portant sur : activité physique, condition physique, contrôle métabolique, gestion des corrections hypo/hyperglycémie, autonomisation et bien-être. Nous avons utilisé une cible d’auto-évaluation, composée d’échelles de Likert de 1 à 10 (1 = mauvais 10 = excellent). Concernant la condition physique nous avons mesuré : endurance, vitesse de marche, force, équilibre et souplesse. En fin de programme un questionnaire de satisfaction comprenant 5 items a été distribué. Résultats : Analyse des données de 40 patients, âge 59 ± 10 ans, 60 % femmes. Avant programme, 60 % des patients s’estiment insuffisants (moyenne < 5/10) face à la pratique de l’activité, la condition physique et le contrôle métabolique. Le bien-être se situe en moyenne à 5,4/10. Après programme, 75 % des patients montrent une progression dans tous les domaines (moyenne 7,4/10). Une corrélation positive apparaît entre l’amélioration de la condition physique et le bienêtre. Tous les paramètres physiques mesurés se sont aussi améliorés. L’amélioration de la condition physique perçue est corrélée avec celle de la force (p = 0,006). Le travail interdisciplinaire réalisé a été perçu positivement par 87,9 % des patients. La communication était de bonne qualité pour 78,1 % ainsi que le climat d’apprentissage (82,4 %). La majorité des patients (64,7 %) est très satisfaite du programme. Conclusion : Ce programme est prometteur, il montre l’amélioration de la perception et de la condition physique avec une concordance entre les deux. Cette amélioration laisse imaginer que les plus confiants sur leur capacité à agir puissent s’impliquer d’avantage dans la gestion quotidienne et dans la poursuite d’un projet d’activité physique.
O41 Modalités d’utilisation du liraglutide par des endocrinologues de l’île de France dans le traitement du diabète de type 2 et résultats à 6 et 12 mois O. Dupuy1, JP. Beressi2, J. Cheikel3, M. Levy4, I. Lopez3, B. Lormeau5, M Popelier6, L. Bordier1, H. Mayaudon1 1
Service de Diabétologie-Endocrinologie-Nutrition Hôpital Robert Debré CHU Reims, Reims
HIA Bégin, Saint-Mandé ; CH Versailles, Versailles ; GHI du Vexin, Aincourt ; 4 CH Nanterre, Nanterre ; 5 CHU Jean Verdier, Bondy ; 6 CH Rambouillet, Rambouillet.
Introduction : Les analogues du GLP-1, via leurs actions sur la satiété et la sécrétion de glucagon, pourraient être intéressants chez les patients diabétiques de type 2 évolués au stade de l’insulinothérapie surtout quand ils présentent une obésité difficile à maîtriser. Objectif : Évaluer, chez ces patients, l’impact pondéral et glycémique de l’introduction d’un analogue du GLP-1 en comparant deux modalités thérapeutiques : association à l’insuline ou switch (en accord avec l’AMM). Patients et méthodes : Étude rétrospective, réalisée sur 148 patients au CHU de Reims, entre 2008 et 2010. Résultats : 101 patients ont bénéficié de l’association (gpe 1) ; 47 patients du switch (gpe 2). Les 2 groupes sont comparables : âge moyen : 59,3 vs 57,8 ans ; IMC : 38,9 vs 39,3 kg/m2 ; ancienneté diabète : 19,2 vs 16,3 ans ; insuliné après 10 ans d’évolution ; HBA1c : 8,6 %. Seules les doses d’insuline sont significativement inférieures dans le groupe 2 (0,97 vs 0,66 U/j). L’association de l’analogue du GLP-1 à l’insuline fait baisser l’HbA1c de – 0,84 % à 6 mois et de – 0,34 % après un an, en permettant une perte de 5 Kg, une baisse de 9 % de la dose d’insuline lente et un arrêt de l’insuline rapide dans 30 % des cas. Le switch apporte un bénéfice pondéral plus important (p = 0,007) mais aucun bénéfice sur l’équilibre glycémique avec un échappement glycémique chez 45 % (21/47) des patients. L’absence de résultat après 6 mois de traitement est corrélée avec une absence de résultat à long terme et doit conduire à l’arrêt du traitement. Conclusion : Le maintien de l’insuline lors de l’introduction d’un analogue du GLP-1 chez ces patients, semble être la stratégie la plus sûre. Cette association
Objectif : Analyser l’utilisation du liraglutide par des spécialistes au cours de la première année suivant sa commercialisation. Patients et méthodes : Sept centres de diabétologie situés en Ile de France ont colligé les données de patients mis sous traitement par liraglutide et l’évolution du poids et de l’HbA1c à 6 et 12 mois. Résultats : 250 patients ont été inclus. L’âge moyen à l’initiation du liraglutide est de 56,4+10 ans, le poids est de 99,7+18,5 kg pour 166,4+12,5 cm (IMC 36 kg/m2). L’HbA1c initiale est de 8,5+1,5 % et l’ancienneté du diabète estimée à 9,2+7 ans. Dans cette population 26 % des malades étaient déjà traités par insuline, 14 % par de l’exenatide dont 4 % avec de l’insuline. À 6 mois, 18 % ont interrompu le traitement, 10 % pour des troubles digestifs initiaux les 8 % restant pour inefficacité. La baisse pondérale est en moyenne de 3 kg (96,7+18,3) et la diminution de l’HbA1c est en moyenne de : 0,6 %. La mauvaise réponse au traitement a nécessité le recours à l’insuline chez 8 % des malades. Les malades non répondeurs étaient significativement plus âgés et plus minces que le reste de la population. Dans le groupe qui a poursuivi le traitement l’amélioration persiste après 1 an de suivi avec une diminution moyenne de l’HbA1c de 0,8 %. Discussion : Les résultats observés, moins favorables que dans les études LEAD, s’expliquent par l’utilisation du liraglutide chez des patients dont l’obésité est plus sévère et dont le diabète est plus difficile à équilibrer (25 % de patients déjà sous insuline). La tolérance est conforme aux études de phase 3 et la simplicité d’utilisation du liraglutide explique le nombre de switch d’analogues du GLP1
F. Bertoin, A. Paoli, B. Decoudier, M. Francois, C. Lukas-Croisier, E. Bertin, M Crouzet, P. Moysset, AC. Hecart, D. Malgrange, B. Delemer
A10
O. Giet1, D. Sofra1, H. Delgado2, J. Puder1 1
© 2012. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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à la déficience de la néoglucogenèse intestinale A. Penhoat1, M. Amigo-Correig1, S. Casteras1, A. Gautier-Stein1, C. Magnan2, A. Stefanutti1, I. Houberdon1, F. Rajas1, G. Mithieux1
métabolique. Nos résultats montrent que l’état parodontal peut représenter un nouvel axe de traitement des maladies métaboliques.
O36 Étude des mécanismes de l’inflammation du muscle squelettique en relation avec l’insulino-résistance
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INSERM U855, Lyon ; 2 CNRS EAC 4413, Paris.
Introduction : Il a été fortement suggéré que la néoglucogenèse intestinale aurait des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique et énergétique, par l’intermédiaire d’un signal glucose portal contrôlant la sensibilité à l’insuline de la production hépatique de glucose. La souris n’exprimant plus la glucose-6 phosphatase, l’enzyme clé de la néoglucogenèse, au niveau intestinal (I-g6pc–/–), développe ainsi rapidement une intolérance au glucose et une insulinorésistance (IR). Matériels et méthodes : Nous avons étudié les mécanismes de cette IR en mettant en jeu des approches physiologiques (clamp euglycémique hyperinsulinique, dosages hormonaux) et moléculaires (expression de gènes). Résultats : Les souris I-g6pc–/– présentaient une légère hyperinsulinémie à 6 h de jeûne (1,1 ± 0,1 vs 0,8 ± 0,1 ng insuline/mL chez les témoins, moyennes ± SEM, n = 9, p < 0,05). Le clamp euglycémique-hyperinsulinémique a révélé que la production endogène de glucose (PEG) était résistante à l’action de l’insuline, mais pas l’utilisation périphérique de glucose. Les activités enzymatiques à la Vmax de la glucose-6 phosphatase et de la phosphoenolpyruvate carboxykinase-c étaient paradoxalement diminuées (de 20 et 40 %, respectivement) dans le foie des souris I-g6pc–/– par rapport aux témoins. Ceci était toutefois en accord avec l’hyperinsulinémie et l’hyperphosphorylation basale d’Akt (Ser473) des souris I-g6pc–/–. Les stocks de glycogène hépatique étaient épuisés à la fin du clamp chez les souris I-g6pc–/–, mais pas chez les témoins, suggérant une glycogénolyse accrue comme cause de l’IR de ces souris. En accord avec l’état d’IR, la phosphorylation d’Akt stimulée par l’insuline était déficiente chez les souris I-g6pc–/–. L’activité de l’acétylcholinestérase hépatique était augmentée de 30 % chez les souris I-g6pc–/– par rapport aux souris témoins. De plus, l’adrénaline plasmatique des souris I-g6pc–/– était 7 fois supérieure à celle des souris témoins, tandis que la noradrénaline plasmatique n’était pas différente. Conclusion : Ces résultats suggèrent que l’IR des souris I-g6pc–/– pourrait être due à la dérégulation de la balance sympathique/parasympathique, se traduisant au niveau hépatique par une glycogénolyse accélérée.
O35 La flore bactérienne associée à la Maladie Parodontale facteur de risque du diabète de type 2 chez la souris V. Blasco-Baque1, P. Kémoun2, P. Loubières1, M. Roumieux1, A. Waget1, M. Sérino1, C. Heymes1, M. Sixou2, R. Burcelin1
D. Patsouris, J.J. Cao, A. Durand, M.A. Chauvin, M.C. Michalski, H. Vidal, J Rieusset Unité 1060 INSERM CarMeN, Univ. Lyon 1, Oullins.
Introduction : Le diabète type 2 (DT2) est associé à une inflammation à bas bruit et une accumulation de macrophages pro-inflammatoires principalement dans le tissu adipeux. Cette inflammation participerait au développement de l’insulino-résistance (IR), puisque les cytokines pro-inflammatoires inhibent la signalisation de l’insuline. Le muscle squelettique est le principal tissu utilisateur de glucose en réponse à l’insuline, et une cible privilégiée des altérations en situation d’IR. Néanmoins, il existe très peu d’informations sur le statut inflammatoire du muscle dans le cadre du DT2. L’objectif de notre étude a été d’étudier l’infiltration de macrophages dans le muscle squelettique de différents modèles de souris diabétiques et le rôle des lipides dans l’attraction des macrophages. Matériels et méthodes : Nous avons mesuré l’infiltration de macrophages (immunohistochimie) et l’expression de cytokines pro- et anti-inflammatoires (PCR en temps réel) dans le muscle gastrocnemius de souris ob/ob et de souris soumises soit à une diète riche en lipides (HFD 45 %) soit à des diètes enrichies en différents types d’acide gras (tournesol, colza, beurre ou palme, 20 %). L’effet bénéfique d’un traitement antidiabétique (Rosiglitazone) a également été étudié chez les souris HFD. L’implication des lipides dans l’attraction des macrophages a été étudié in vitro en exposant des macrophages Raw264.7 à des milieux conditionnés (MC) de C2C12 incubés ou pas en présence de palmitate (700 μm). Résultats : Nous observons une infiltration de macrophages dans le muscle gastrocnemius des différents modèles de souris diabétiques, qui est positivement corrélée à l’expression des cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL1b) et à IR. Le recrutement des macrophages semble faire intervenir la sécrétion de chémokines (MCP1) par les cellules musculaires, puisque l’exposition des Raw264.7 à des MC de C2C12 exposés au palmitate augmente leur migration (p < 0,05). Conclusion : Nos résultats démontrent que le DT2 s’accompagne d’une infiltration de macrophages pro-inflammatoires dans le muscle squelettique, qui pourrait participer à l’installation de l’IR.
O37 L’insuline dégludec comparée à l’insuline glargine diminue le nombre d’épisodes d’hypoglycémie nocturne : résultats à 1 an des essais randomisés en basal-bolus chez des diabétiques de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2)
1
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paul Sabatier (UPS), Unité Mixte de Recherche (UMR) 1048, Institut de Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Toulouse ; 2 Parodontites et maladies générales L.U. 46 Faculté de chirurgie dentaire, Toulouse.
Introduction : La maladie parodontale (MP) est définie comme une maladie infectieuse bactérienne bucco-dentaire multifactorielle à manifestation inflammatoire locale à bas bruit. Or, une des principales causes de l’insulinorésistance chez les diabétiques est la réaction inflammatoire métabolique. Des données récentes de la littérature démontrent le rôle causal de la flore intestinale dans l’induction de l’inflammation métabolique. Ainsi, nous suggérons que l’infection buccale caractérisant la MP puisse être considérée comme un facteur de risque initiant ou aggravant l’inflammation et ainsi l’insulinorésistance et le développement du diabète de type 2. Matériels et méthodes : Nous avons identifié par RT-PCR qu’un régime gras induisait un changement de flore buccale qui correspondait à une augmentation de la proportion de Prevotella intermedia et Fusobacterium nucleatum dans le microbiote parodontal. Pour évaluer l’impact de ces bactéries parodonto-pathogènes en tant que facteur de risque du diabète, des souris ont initialement été colonisées par cette microflore sous-gingivale pathogène puis après un mois nourries avec un régime normal (NCD) ou riche en lipides diabétogène (HFD) et affiliées dans quatre groupes : NCD (n = 6), NCD + MP (n = 6), HFD (n = 19) et HFD + MP (n = 17). Le phénotype diabétique a été évalué en effectuant un test de tolérance oral au glucose et un clamp hyperinsulinémique euglycémique. La lyse osseuse alvéolaire mandibulaire a été évaluée par tomodensitométrie et les cytokines inflammatoires du foie, du tissu adipeux, du muscle et du tissu parodontal ont été quantifiées par RT-PCR. La pression artérielle fut mesurée à la queue à l’aide du système CODA®. Résultats : La colonisation bactérienne a induit une lyse osseuse mandibulaire (p < 0, 0001) ce qui caractérise l’induction d’une MP. La MP amplifie la pression systolique chez les souris diabétiques (p = 0,021). La résistance à l’insuline induite par le régime gras était majorée par l’infection du tissu parodontal. Cette observation suggérait que la MP représentait un facteur de risque du développement du diabète car la résorption osseuse alvéolaire est corrélée avec la tolérance au glucose, la sensibilité à l’insuline (p = 0, 037), et l’hypertension artérielle, par rapport aux souris témoins. Conclusion : Ainsi, la modification du microbiote parodontal associée à l’inflammation du parodonte peut être considérée comme un facteur de risque de déséquilibre de l’homéostasie du glucose et plus largement du syndrome
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O34 Mécanismes de l’insulinorésistance consécutive
D. Gouet1, E. Renard2, A. Garber3, S. Heller4, P. Hollander5, A. King6, D. Russell-Jones7, H. Pei8, AM. Franscisco9, L. Endahl9, M. Marre10 1
Centre hospitalier de La Rochelle, La Rochelle ; Hôpital Lapeyronie, Montpellier ; Baylor College of Medicine, Houston, TX, États-Unis ; 4 University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom ; 5 Baylor Endocrinology Center, Dallas, États-Unis ; 6 Diabetes Care Center, Salinas, CA, États-Unis ; 7 Royal Surrey County Hospital, Guilford, United Kingdom ; 8 Novo Nordisk Inc, Princeton, États-Unis ; 9 Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark ; 10 Groupe Hospitalier Bichat Claude Bernard, Paris. 2 3
Introduction : L’insuline dégludec (IDeg) de longue durée d’action (demi-vie vs insuline glargine (IGlar) : 25,4 vs 12,5 h.) forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée. Matériels et méthodes : Efficacité/tolérance de IDeg et IGlar X1/jour sont comparées dans deux essais contrôlés/ouverts/groupes parallèles chez des DT1 et DT2 en basal-bolus (insuline asparte prandiale) randomisés (3:1) entre IDeg et IGlar. Critère principal : changement d’HbA1c à un an. Objectif de titration IDeg et IGlar : glycémie à jeun < 90 mg/dl. Résultats : Étude DT 1 : 629 adultes (âge moyen 43 ± 13,5 ans, diabétiques depuis 18 ± 11,8 ans, HbA1c 7,7 ± 0,95 %), insulinés depuis au moins un an sont répartis entre IDeg n = 472 et IGlar n = 157. Étude DT2 : 992 adultes sous insuline ± antidiabétiques oraux (âge moyen 58,5 ± 9,5 ans, durée du diabète 13,5 ± 7,1 ans, HbA1c 8,3 ± 0,85 %), sont répartis entre IDeg n = 744 et IGlar n = 248 HbA1c à 1 an : DT1 : IDeg : – 0,4 ± 0,06 %, IGlar : – 0,4 ± 0,08 % (IDeg-IGlar : – 0,01 % [95 %CI : – 0,14 ; 0,11]. DT2 : IDeg : – 1,2 ± 0,06 %, IGlar : – 1,3 ± 0,08 % (IDeg-IGlar : – 0,08 % [95 %CI : – 0,05 ; 0,21]. Le taux d’hypoglycémie nocturne (épisodes/année/patient) est plus bas avec IDeg vs IGlar : 4,4 vs 5,9 (DT1), 1,4 vs 1,8 (DT2)); – 25 % (DT1 & DT2, p < 0,05). Le nombre total d’hypoglycémie est similaire avec IDeg vs IGlar pour les DT1 (42,5 vs 40,2, p = NS), plus bas avec IDeg vs IGlar pour les DT2 : 11,1 vs 13,6 (– 18 %, p < 0,05). Bonne tolérance de IDeg au site d’injection dans les études. Diabetes Metab 2012, 38, A1-A21
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Conclusion : Chez les DT1 & DT2 traités en basal-bolus, IDeg contrôle l’HbA1c de façon comparable à IGlar avec un risque significativement plus faible d’hypoglycémies nocturnes. Le risque global d’hypoglycémies est plus faible dans le DT2 seulement
permet une perte de poids non négligeable, une amélioration modeste de l’HbA1C et une réduction des doses globales d’insuline.
O40 Évolution de la perception de l’activité physique des patients diabétiques de type 2, dans un programme éducatif centré sur l’activité physique adapté (DIAfit)
O38 Metaanalyse de « données individuelles de 2552 patients » issues de 6 essais randomisés sur l’efficacité de l’ASG chez le patient diabétique de type 2 non insulino-traité B. Guerci 1, R. Perera 2, A. Ward 2, C. Heneghan 2, J. Oke 2, A. Barnett 3, M Davidson 4, M. O’kane 5, U. Schwedes 6, S. O’malley 7, A. Farmer 2 1
CHU & University of Nancy, CIC Inserm, Nancy ; University of Oxford, Department of Primary Health Care, Oxford, United Kingdom – University of Birmingham and Heart of England National Health Service Foundation Trust, Department of Medicine, Birmingham, United Kingdom ; 4 Charles Drew University, Clinical Center for Research Excellence, Los Angeles, ÉtatsUnis ; 5 Western Health and Social Care Trust, Londonderry, United Kingdom ; 6 Diabetes Zentrum Hamburg City, Hamburg, Allemagne ; 7 Royal Berkshire NHS Foundation Trust, Reading, United Kingdom. 2 3
Introduction : Les essais randomisés sur l’autosurveillance glycémique (ASG) chez le patient DT2 non insulino-traité fournissent différentes estimations de son bénéfice. Les études individuelles sont réalisées sur des effectifs trop faibles pour démontrer d’éventuelles différences en fonction des caractéristiques des patients. Notre travail est une métaanalyse sur données individuelles évaluant l’efficacité de l’ASG chez le DT2, et explorant les résultats en sous-groupes de patients Patients et méthodes : Les données individuelles issues de 6 essais internationaux publiés depuis 2000, ont un suivi minimum de 6 mois. L’évaluation porte sur l’HbA1c comme critère de jugement principal, l’âge, le sexe, le poids, la durée du diabète, la glycémie plasmatique, le cholestérol total et la pression artérielle. L’analyse en intention de traiter sur les cas complets a utilisé un modèle à effets mixtes pour comparer l’usage de l’ASG à une prise en charge médicale sans ASG. Les analyses de sensibilité ont porté sur les données reconstituées par imputation et des analyses en sous-groupes ont été réalisées (Farmer A, Primary Care Diabetes 2009). Les données sont présentées en moyennes ajustées sur l’âge, le sexe, la durée du diabète (intervalle de confiance à 95 %) Résultats : Sur 2552 patients, une réduction d’HbA1c de 0,25 % (IC : 0,140,35 % ; p < 0,0001) est observée à 6 mois chez les patients utilisant l’ASG comparés à ceux ne l’utilisant pas. Une réduction de 0,19 % est observée dès le 3ème mois (IC : 0,08-0,29 %) et confirmée à 0,23 % à 12 mois (IC : 0,09-0,38 %). La baisse d’HbA1c est constante quelque soit l’âge, le sexe, l’HbA1c à l’inclusion et la durée du diabète. Le nombre de sujets âgés (>75 ans) et jeunes ( < 45 ans), et ceux avec une HbA1c>10 % est insuffisant pour une interprétation valide. Aucune modification de la pression artérielle ni du cholestérol n’est observée Conclusion : Ces résultats confirment un bénéfice global mais faible de l’ASG quelque soient les populations étudiées et leurs caractéristiques démographiques et cliniques
O39 Analogues du GLP-1 et insuline chez le patient diabétique de type 2 obèse : Association ou switch ? Impacts pondéral et métabolique
2
Centre hospitalier universitaire voudois CHUV, Lausanne, Suisse ; Clinique La Lignière, Gland, Suisse.
Objectif : Évaluer la concordance entre l’évolution de la perception des patients diabétiques type 2 et l’évolution de mesures quantifiables, dans le contexte d’un programme d’activité physique adapté. Ce programme se base sur l’accompagnement interdisciplinaire dans un concept éducatif et motivationnel (36 séances d’activité physique et 6-8 h d’atelier). Matériels et méthodes : Évaluation de la perception des patients portant sur : activité physique, condition physique, contrôle métabolique, gestion des corrections hypo/hyperglycémie, autonomisation et bien-être. Nous avons utilisé une cible d’auto-évaluation, composée d’échelles de Likert de 1 à 10 (1 = mauvais 10 = excellent). Concernant la condition physique nous avons mesuré : endurance, vitesse de marche, force, équilibre et souplesse. En fin de programme un questionnaire de satisfaction comprenant 5 items a été distribué. Résultats : Analyse des données de 40 patients, âge 59 ± 10 ans, 60 % femmes. Avant programme, 60 % des patients s’estiment insuffisants (moyenne < 5/10) face à la pratique de l’activité, la condition physique et le contrôle métabolique. Le bien-être se situe en moyenne à 5,4/10. Après programme, 75 % des patients montrent une progression dans tous les domaines (moyenne 7,4/10). Une corrélation positive apparaît entre l’amélioration de la condition physique et le bienêtre. Tous les paramètres physiques mesurés se sont aussi améliorés. L’amélioration de la condition physique perçue est corrélée avec celle de la force (p = 0,006). Le travail interdisciplinaire réalisé a été perçu positivement par 87,9 % des patients. La communication était de bonne qualité pour 78,1 % ainsi que le climat d’apprentissage (82,4 %). La majorité des patients (64,7 %) est très satisfaite du programme. Conclusion : Ce programme est prometteur, il montre l’amélioration de la perception et de la condition physique avec une concordance entre les deux. Cette amélioration laisse imaginer que les plus confiants sur leur capacité à agir puissent s’impliquer d’avantage dans la gestion quotidienne et dans la poursuite d’un projet d’activité physique.
O41 Modalités d’utilisation du liraglutide par des endocrinologues de l’île de France dans le traitement du diabète de type 2 et résultats à 6 et 12 mois O. Dupuy1, JP. Beressi2, J. Cheikel3, M. Levy4, I. Lopez3, B. Lormeau5, M Popelier6, L. Bordier1, H. Mayaudon1 1
Service de Diabétologie-Endocrinologie-Nutrition Hôpital Robert Debré CHU Reims, Reims
HIA Bégin, Saint-Mandé ; CH Versailles, Versailles ; GHI du Vexin, Aincourt ; 4 CH Nanterre, Nanterre ; 5 CHU Jean Verdier, Bondy ; 6 CH Rambouillet, Rambouillet.
Introduction : Les analogues du GLP-1, via leurs actions sur la satiété et la sécrétion de glucagon, pourraient être intéressants chez les patients diabétiques de type 2 évolués au stade de l’insulinothérapie surtout quand ils présentent une obésité difficile à maîtriser. Objectif : Évaluer, chez ces patients, l’impact pondéral et glycémique de l’introduction d’un analogue du GLP-1 en comparant deux modalités thérapeutiques : association à l’insuline ou switch (en accord avec l’AMM). Patients et méthodes : Étude rétrospective, réalisée sur 148 patients au CHU de Reims, entre 2008 et 2010. Résultats : 101 patients ont bénéficié de l’association (gpe 1) ; 47 patients du switch (gpe 2). Les 2 groupes sont comparables : âge moyen : 59,3 vs 57,8 ans ; IMC : 38,9 vs 39,3 kg/m2 ; ancienneté diabète : 19,2 vs 16,3 ans ; insuliné après 10 ans d’évolution ; HBA1c : 8,6 %. Seules les doses d’insuline sont significativement inférieures dans le groupe 2 (0,97 vs 0,66 U/j). L’association de l’analogue du GLP-1 à l’insuline fait baisser l’HbA1c de – 0,84 % à 6 mois et de – 0,34 % après un an, en permettant une perte de 5 Kg, une baisse de 9 % de la dose d’insuline lente et un arrêt de l’insuline rapide dans 30 % des cas. Le switch apporte un bénéfice pondéral plus important (p = 0,007) mais aucun bénéfice sur l’équilibre glycémique avec un échappement glycémique chez 45 % (21/47) des patients. L’absence de résultat après 6 mois de traitement est corrélée avec une absence de résultat à long terme et doit conduire à l’arrêt du traitement. Conclusion : Le maintien de l’insuline lors de l’introduction d’un analogue du GLP-1 chez ces patients, semble être la stratégie la plus sûre. Cette association
Objectif : Analyser l’utilisation du liraglutide par des spécialistes au cours de la première année suivant sa commercialisation. Patients et méthodes : Sept centres de diabétologie situés en Ile de France ont colligé les données de patients mis sous traitement par liraglutide et l’évolution du poids et de l’HbA1c à 6 et 12 mois. Résultats : 250 patients ont été inclus. L’âge moyen à l’initiation du liraglutide est de 56,4+10 ans, le poids est de 99,7+18,5 kg pour 166,4+12,5 cm (IMC 36 kg/m2). L’HbA1c initiale est de 8,5+1,5 % et l’ancienneté du diabète estimée à 9,2+7 ans. Dans cette population 26 % des malades étaient déjà traités par insuline, 14 % par de l’exenatide dont 4 % avec de l’insuline. À 6 mois, 18 % ont interrompu le traitement, 10 % pour des troubles digestifs initiaux les 8 % restant pour inefficacité. La baisse pondérale est en moyenne de 3 kg (96,7+18,3) et la diminution de l’HbA1c est en moyenne de : 0,6 %. La mauvaise réponse au traitement a nécessité le recours à l’insuline chez 8 % des malades. Les malades non répondeurs étaient significativement plus âgés et plus minces que le reste de la population. Dans le groupe qui a poursuivi le traitement l’amélioration persiste après 1 an de suivi avec une diminution moyenne de l’HbA1c de 0,8 %. Discussion : Les résultats observés, moins favorables que dans les études LEAD, s’expliquent par l’utilisation du liraglutide chez des patients dont l’obésité est plus sévère et dont le diabète est plus difficile à équilibrer (25 % de patients déjà sous insuline). La tolérance est conforme aux études de phase 3 et la simplicité d’utilisation du liraglutide explique le nombre de switch d’analogues du GLP1
F. Bertoin, A. Paoli, B. Decoudier, M. Francois, C. Lukas-Croisier, E. Bertin, M Crouzet, P. Moysset, AC. Hecart, D. Malgrange, B. Delemer
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O. Giet1, D. Sofra1, H. Delgado2, J. Puder1 1
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