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O42 Déséquilibre acidobasique dans l’alimentation et risque de diabète de type 2 dans la cohorte E3N
SFD
un biomarqueur de l’insuffisance rénale terminale chez des sujets DT2. Sa pertinence pour ce qui concerne la mort toutes causes, n’a cependant pas été établie de manière concluante. Matériels et méthodes : Nous avons cherché à évaluer la valeur pronostique des concentrations sériques de TNFR1 vis-à-vis du risque de décès toutes causes chez des sujets DT2 atteints de maladie rénale chronique et suivis dans la cohorte SURDIAGENE. Résultats : Un total de 522 sujets atteint de DT2 compliqué d’une atteinte rénale (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe < 60 ml/min et/ou ratio Albumine/Créatinine urinaire, uACR > 30 mg/mmol) ont été analysés. Pendant le suivi (durée médiane de 48 mois), 196 décès ont été enregistrés dont 129 d’origine cardiovasculaire. La mortalité toutes causes (IC 95 %) augmentait en fonction des quartiles de concentrations de TNFR1 (1er quartile : 4,7 % patientannée (3,0 %-6,3 %) ; 2e quartile : 7,7 % (5,4 %-10,0 %) ; 3e quartile : 9,3 % (6,7 %-11,9 %) et 4e quartile : 15,9 % (12,2 %-19,5 %), Dans une analyse multivariée prenant en considération l’âge, la durée du diabète, l’HbA1c, l’uACR et le DFGe, les sujets du 4e quartile avaient un risque ajusté de décès toutes causes multiplié par 2,98 (IC 95 % : 1,70-5,23) comparativement à ceux du 1er quartile, L’index d’amélioration de la discrimination intégrée était statistiquement significatif lorsque l’on ajoutait les concentrations de TNFR1 dans l’équation de risque dérivée de l’UKPDS (p = 0,031). Conclusion : TNFR1 est un solide facteur de risque pour la mort toutes causes chez les sujets DT2 avec anomalie de la fonction rénale. Son utilité clinique peut être proposée en complément des facteurs de risque établis pour le décès toutes causes.
O39 Taux circulants d’adrénomédulline, risque coronarien et mortalité chez des sujets diabétiques de type 2 S. Ragot1, G. Velho2, P. Saulnier1, K. Mohammedi2, E. Gand1, F. Fumeron2, M. Marre2, P. Sosner1, R. Roussel3, S. Hadjadj1 1 2 3
CHU de Poitiers, Poitiers ; Inserm, Paris ; Inserm, Poitiers.
Introduction : L’adrénomédulline est un peptide ubiquitaire, qui semble être un médiateur multifonctionnel dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la perméabilité endothéliale et la régulation hormonale. L’adrénomédulline a un effet vasodilatateur et son expression est accrue lors de l’hypoxie. Nous avons évalué, dans deux cohortes prospectives de diabétiques de type 2, l’association entre MR-proADM à l’inclusion et le risque d’événements coronariens (infarctus du myocarde, revascularisation coronarienne, mort subite) et la mortalité totale, pendant le suivi. Patients et méthodes : MR-proADM plasmatique a été mesuré chez 2 962 sujets de la cohorte DIABHYCAR (âge 66 ± 8 ans, 2 170 hommes/792 femmes, suivi médian de 4,7 ans) et 1 351 sujets de la cohorte SURDIAGENE (âge : 65 ± 11 ans, 776 hommes/575 femmes, suivi médian de 5,3 ans). Résultats : Dans DIABHYCAR, la mortalité totale par terciles de MRproADM a été 10,6 % (T1), 14,1 % (T2) et 19,5 % (T3) : HR 1,6, 95 % C.I. 1,22,2 (p = 0,0002, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe) et dans SURDIAGENE, de 10,9 % (T1), 18,4 % (T2) et 41,5 % (T3) : HR 3,2, 95 % C.I. 2,3-4,5 (p < 0,0001, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). L’ajustement sur le DFG n’a pas modifié la significativité statistique. Dans DIABHYCAR et SURDIAGENE, l’incidence d’événements coronariens pendant le suivi par terciles de MR-proADM était respectivement de 11,7 % et 8,7 % (T1), 15,0 % et 9,8 % (T2) et 17,5 % et 13,3 % (T3) : HR 1,5, 95 % C.I. 1,2-2,0 (p = 0,0003) et et 1,8, 95 % C.I. 1,2-2,9 (p = 0,0068), T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). Ces différences sont restées significatives après ajustement sur le DFG et l’hypertension artérielle à l’inclusion, dans DIABHYCAR mais s’effaçaient dans SURDIAGENE après ajustement sur le DFG. Conclusion : Nos données établissent que MR-proADM plasmatique est un facteur indépendant de décès chez les patients diabétiques de type 2.
O40 Obésité sans anomalie cardiométabolique et risques de diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires dans la cohorte Whitehall II G. Hinnouho1, S. Czernichow1, A. Dugravot1, H. Nabi1, E. Brunner2, M. Kivimaki2, A. Singh-Manoux1 1 2
Inserm U1018 CESP, Villejuif ; UCL, Londres, Royaume-Uni.
Objectif : Le phénotype « obèses métaboliquement sains » désigne les sujets obèses ayant un profil métabolique favorable. Nous avons examiné l’association entre ce phénotype et la survenue d’un diabète de type 2 (DT2) d’une part, et d’un événement cardiovasculaire (ECV) d’autre part. Matériels et méthodes : L’indice de masse corporelle (IMC) et le statut métabolique défini en utilisant le critère de l’ATP-III ont été mesurés chez 7 122 participants (69,7 % d’hommes) de la cohorte Whitehall II, entre 1991 et 1993. En croisant l’IMC (poids normal, surpoids, obésité) et le statut métabolique (sain/ anormal), six groupes ont été créés. Leur association avec la survenue d’un DT2
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ou d’un ECV incident, chez des sujets indemnes à l’inclusion a été mesurée jusqu’en 2009 et analysée par des modèles de Cox (HR, IC 95 %). Résultats : Au total, 657 participants (9,2 %) étaient obèses et parmi eux 42,5 % étaient métaboliquement sains. Durant le suivi, 828 cas d’ECV et 798 DT2 ont été dénombrés. En comparaison aux individus métaboliquement sains de poids normal, les obèses métaboliquement sains avaient un risque élevé d’ECV : 1,97 (1,38-2,80) et de DT2 : 3,25 (2,32-4,54). En comparant les sujets obèses avec anomalies métaboliques aux sujets obèses métaboliquement sains, seul le risque de DT2 était augmenté : 1,98 (1,39-2,83). Conclusion : Pour les événements de santé tels que le DT2, le phénotype obèse métaboliquement sain est associé à un risque moindre comparé aux obèses avec anomalies métaboliques. En revanche, aucune différence n’était observée entre les deux groupes pour la survenue d’un événement cardiovasculaire après 17 ans de suivi.
O41 Évaluation du risque de survenue d’un diabète en fonction du niveau glycémique et du degré de précarité : la cohorte IPC (Investigations Préventives et Cliniques) F. Thomas1, C. Jaffiol2, B. Pannier1, D. Vannereau3, S. Passeron4, N. Danchin1 1
Centre IPC, Paris ; Académie nationale de médecine, Paris ; Diabétologue, Montpellier ; 4 Association PRESPODIA, Montpellier. 2 3
Objectif : Évaluer le risque de survenue d’un diabète selon le degré de précarité chez des sujets non diabétiques. Matériels et méthodes : 12 991 sujets [7 441 non précaires (NP) et 5 550 précaires (P)] ayant eu au moins deux bilans de santé entre janvier 2003 et décembreþ2010. Les NP et P ont un âge moyen respectivement de 46,3 ± 12,1 et 42,2 ± 13,3 ans ; le délai moyen entre les deux visites (V1 et V2) est de 4,94 ± 1,76 (NP) et 3,09 ± 2,0 ans (P). Les précaires ont un score EPICES ≥ 30. Le diabète a été défini par : glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l ou un traitement antidiabétique. Trois groupes ont été constitués en fonction de la glycémie à jeun : < 1 g/l, entre 1 et 1,25 g/l et ≥ 1,26 g/l. Les diabétiques à V1 ont été exclus de l’analyse. Les risques de diabète entre NP et P ont été évalués à partir d’analyses de variance et de régressions logistiques incluant âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, corpulence (BMI), pression artérielle, glycémie à V1, cholestérol, gamma-Gt, état psychologique et le délai entre V1 et V2. Résultats : Après ajustement, le risque de diabète à V2 chez les P est plus élevé que chez les NP [OR (95 % IC) : 1,89 (1,30-2,74) ; p < 0,0001)]. Chez les sujets ayant une glycémie à V1 < 1 g/l, le risque de diabète ou de glycémie intermédiaire à V2 est identique chez les P et NP. En revanche, le risque de diabète à V2 augmente chez les sujets précaires [1,62 (1,06-2,47) ; p < 0,03)] en cas de glycémie intermédiaire à V1 Conclusion : Après un suivi moyen de 4 ans, le risque de devenir diabétique augmente chez les P par rapport aux NP indépendamment des différences entre les deux groupes. Les sujets précaires avec une glycémie intermédiaire doivent faire l’objet d’une surveillance et de conseils hygiéno-diététiques ciblés.
O42 Déséquilibre acidobasique dans l’alimentation et risque de diabète de type 2 dans la cohorte E3N G. Fagherazzi1, A. Vilier2, F. Bonnet3, M. Lajous4, B. Balkau5, F. ClavelChapelon2 1
Inserm UMR-S 1018, Équipe 9 « Nutrition, Hormones et Santé des femmes », Villejuif ; Inserm UMR-S 1018, Équipe 9, Villejuif ; CHU de Rennes, Rennes ; 4 INSP, Mexico, Mexique ; 5 Inserm UMR-S 1018, Villejuif. 2 3
Introduction : Un déséquilibre acidobasique chronique pourrait favoriser l’insulino-résistance. Mais, à l’heure actuelle, aucune étude prospective n’a évalué le risque de diabète de type 2 associé à une charge acide élevée dans l’alimentation. Matériels et méthodes : À partir de 1993, 66 485 femmes de la cohorte E3NEPIC ont été suivies pendant 14 ans. Les scores PRAL (potential renal acid load) et NEAP (net endogenous acid production), reflétant la charge acide de l’alimentation ont été calculés à partir de l’apport en certains nutriments. Un score PRAL positif reflète une charge acide de l’alimentation, un score négatif reflétant une charge basique. Des modèles de Cox multiajustés ont ensuite permis d’estimer des risques relatifs (RR) associés aux quartiles des scores PRAL et NEAP. Résultats : Pendant le suivi, 1,372 cas de diabète de type 2 incidents ont été identifiés. Dans la population générale, les femmes ayant le PRAL le plus élevé (PRAL ≥ 7 mEq/jr) étaient à risque accru de diabète (RR = 1,56 [1,29-1,90]), par rapport aux femmes ayant des valeurs faibles (PRAL < – 14mEq/jr). Cette association était plus forte chez les femmes de corpulence normale (IMC < 25 kg/m², RR = 1,96 [1,43-2,69]) que pour les femmes en surpoids (IMC ≥ 25 kg/m², RR = 1,28 [1,00-1,64]. Les résultats pour le score NEAP était similaires.
Diabète – Paris 2014
Conclusion : Cette étude met en évidence, pour la première fois dans une étude de cohorte prospective, une association directe entre la charge acide dans l’alimentation et le risque de diabète de type 2, indépendamment des autres facteurs de risque de diabète connus. Si ces résultats venaient à être confirmés dans d’autres études, la promotion d’un régime alimentaire ayant une faible charge acide pourrait être envisagée dans le cadre de la prévention primaire du diabète.
O45 L’activation des récepteurs aux endocannabinoïdes CB1R du tissu adipeux inhibe l’action anti-lipolytique de l’insuline M. Bouam, T. Muller, S. Troy-Fioramonti, L. Demizieux, J. Gresti, B. Vergès, P. Degrace
dans le développement de l’insulino-résistance musculaire R. Mahfouz, P. Ferré, F. Foufelle, E. Hajduch Inserm U872, Paris.
Introduction : L’accumulation d’acides gras dans la cellule musculaire, une situation que l’on peut observer dans l’obésité, s’accompagne d’une diminution de la sensibilité à l’insuline. Les acides gras sont métabolisés en des dérivés lipidiques appelés céramides. De nombreuses études montrent que l’accumulation des céramides a un rôle central dans le développement de l’insulinorésistance musculaire. Les céramides sont normalement transportés par un transporteur appelé CERT, du réticulum endoplasmique (RE) vers le Golgi où ils sont convertis en sphingomyéline. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle une diminution de l’activité/expression de CERT pourrait contribuer à une accumulation de céramides dans le RE et au développement de l’insulinorésistance musculaire. Matériels et méthodes : Nous avons quantifié l’expression de CERT dans différents modèles d’insulino-résistance in vitro, myotubes C2C12 et humains cultivés en présence de palmitate, myotubes de patients diabétiques et in vivo, souris nourries avec un régime gras. Nous avons également utilisé un siRNA pour inhiber l’expression de CERT. Résultats : L’expression protéique de CERT est diminuée dans tous les modèles d’insulinorésistance in vitro et in vivo. Nous démontrons in vitro sur des myotubes C2C12 que cette chute d’expression de CERT observée en présence d’un excès d’acides gras n’est pas liée à l’activation d’un stress du RE, aux céramides eux-mêmes ou à une dégradation via le protéasome, mais la conséquence d’un clivage par les caspases 3 et 9. Nous avons d’autre part confirmé l’implication d’une diminution de l’expression de CERT sur la sensibilité à l’insuline dans les cellules musculaires en inhibant artificiellement son expression à l’aide d’un siRNA. Conclusion : Ces résultats démontrent l’importance d’un trafic normal des céramides du RE vers le Golgi dans le maintien de la sensibilité à l’insuline des cellules musculaires et l’importance de l’expression de CERT dans le maintien de la sensibilité à l’insuline musculaire.
O44 Déterminants intramyocellulaires de la sensibilité à l’insuline : réévaluation du paradoxe des athlètes P. Badin1, C. Laurens1, K. Louche1, A. Marette2, J. Weisnagel3, A. Tremblay2, D. Langin1, C. Moro1, D. Joanisse2 1 2 3
Inserm UMR1048, Toulouse ; Université de Laval, Laval, Canada ; CHU de Laval, Laval, Canada.
Introduction : Une association inverse entre le contenu en lipides intramyocellulaires et la sensibilité à l’insuline existe chez les sujets sédentaires. Cette relation disparait chez des individus entraînés en endurance et réfère au paradoxe des athlètes. Une dérégulation de l’expression des lipases musculaire pourrait contribuer à l’insulino-résistance. L’objectif de ce travail était d’étudier l’association entre contenu en lipides intramyocellulaires, expression des lipases, capacité oxydative et sensibilité à l’insuline chez des sédentaires, des athlètes et des obèses intolérants au glucose avant et après perte de poids. Matériels et méthodes : Nous avons étudié des sujets de poids normal sédentaires et entraînés en endurance, ainsi que des obèses intolérants au glucose avant et après perte de poids induite par un régime hypocalorique. La sensibilité à l’insuline a été évaluée par clamp hyperinsulinémique-euglycémique, les triacylglycérols et diacylglycérols ont été mesurés par chromatographie gazeuse. L’expression des lipases a été étudiée par Western-blot et la capacité oxydative évaluée par mesure de l’activité citrate synthase. Résultats : Nos données montrent une forte association entre la sensibilité à l’insuline, la capacité oxydative et l’expression des lipases. Ces trois paramètres sont augmentés chez les athlètes et diminués chez les obèses comparés aux sédentaires. Nous observons une dissociation entre contenu en lipides intramyocellulaires toxiques et sensibilité à l’insuline avec une augmentation du contenu en diacylglycérols à la fois chez l’obèse et chez l’athlète. Nous observons également une diminution nette des triacylglycérols et diacylglycérols et de l’expression des lipases après perte de poids chez les obèses. Ces changements interviennent vis-à-vis d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline et sans modification de la capacité oxydative musculaire. Conclusion : Ces résultats suggèrent que les lipides intramyocellulaires totaux, l’expression des lipases et la capacité oxydative musculaire ne sont pas systématiquement associés, et ne constituent donc pas de bons marqueurs de la sensibilité à l’insuline.
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UMR866 Inserm, Université de Bourgogne, Dijon.
O43 Importance du transporteur des céramides CERT
Introduction : Il est maintenant bien établi que l’obésité est associée à une suractivation du système endocannabinoïde (SEC). Des travaux récents suggèrent que le blocage des récepteurs aux endocannabinoïdes 1 (CB1R) périphériques conduit à une amélioration du métabolisme glucidique et lipidique indépendamment des effets centraux modulant la prise alimentaire. Le rôle du SEC dans le tissu adipeux étant encore mal défini, cette étude vise à préciser les conséquences de l’activation des CB1R sur la lipolyse. Matériels et méthodes : Les effets de l’anandamide (endocannabinoïde) sur l’activité lipolytique estimée par la production de glycérol plasmatique ont été testés chez la souris in vivo après administration en i.p. et in vitro sur des explants de tissu adipeux. Résultats : Les résultats in vivo montrent que l’activité lipolytique stimulée par l’agoniste β3-adrénergique BRL37344 est fortement augmentée en présence d’anandamide. Cet effet semble dépendant de l’activation des CB1R puisqu’il est très nettement réduit lorsque l’expérience est répétée chez des souris CB1R-/- et amplifié chez des souris obèses présentant une surexpression des CB1R dans le tissu adipeux. On constate également que l’action anti-lipolytique de l’insuline est diminuée en présence d’anandamide. Les expériences menées en parallèle sur des explants de tissu adipeux confirment que l’anandamide annule l’action de l’insuline sur l’activité lipolytique. L’analyse par western blot des explants révèle qu’en présence d’insuline, l’anandamide augmente les taux de phospho-LHS et diminue ceux de phospho-Akt (Ser473). Conclusion : Les résultats de cette étude convergent vers une hypothèse nouvelle selon laquelle l’activation des CB1R du tissu adipeux conduit à une stimulation de la lipolyse dépendante d’une altération du signal insulinique. Le blocage des CB1R du tissu adipeux pourrait donc constituer une stratégie intéressante pour limiter la mobilisation des graisses et leur action délétère au cours de l’obésité.
O46 La maturation des deux isoformes du récepteur à l’insuline implique des proprotéines convertases différentes I. Kara, B. Bonardo, F. Peiretti Inserm UMR 1062, Marseille.
Introduction : L’épissage alternatif de l’exon 11 du récepteur de l’insuline (IR) permet l’expression de deux isoformes : IRA (exon 11 -) et IRB (exon 11 +). On considère classiquement qu’IRB est à l’origine de signaux métaboliques alors qu’IRA est plus responsables d’effets mitogéniques et prolifératifs. La maturation d’IR (clivage entre les chaînes alpha et beta) se produit dans l’appareil de Golgi et implique l’activité protéolytique de la proprotéine convertase (PC) furine. Nous avons analysé la maturation des deux isoformes d’IR. Matériels et méthodes : Les isoformes d’IR sont surexprimés dans différentes lignées cellulaires. L’activité des PC a été modulée par inhibition pharmacologique et surexpression d’inhibiteurs spécifiques. L’activité de la furine a été modulée par extinction spécifique (shRNA) et surexpression. La maturation de l’IR a été analysée par western blot. Résultats : Dans des cellules déficientes en furine, IRB est plus converti en forme mature qu’IRA. L’inhibition des PC abolit la maturation d’IRB, montrant l’intervention de PC autres que la furine. Toutefois, la surexpression de la furine permet une maturation optimale des 2 isoformes, indicant le rôle essentiel de la furine dans cette maturation. Dans les cellules qui expriment la furine, les 2 isoformes d’IR subissent une maturation comparable et l’inhibition des PC ou l’extinction spécifique de l’expression de la furine réduit plus la maturation d’IRA que celle d’IRB. Ces résultats indiquent que la maturation des 2 isoformes d’IR implique des PC différentes : la maturation d’IRA dépend plus de la furine que celle d’IRB. Discussion : Nos résultats sont les premiers à révéler une différence subtile dans la maturation des isoformes d’IR. Une inhibition de la furine réduit la quantité de la forme mature d’IRA sans radicalement modifier celle d’IRB. Cette capacité à modifier les quantités d’isoformes d’IR exposés à la surface cellulaire est exploitée pour modifier la proportion des signaux métaboliques/prolifératifs émanant d’IR.
O47 Dérégulation de la voie des kynurénines dans le diabète de type 2 associé à l’obésité. M. Favennec1, B. Hennart2, A. Leloire3, A. Bessede4, G. Guillemin5, J. Kerr-Conte6, D. Allorge2, F. Pattou6, P. Froguel3, O. Poulain-Godefroy3 1
UMR CNRS 8199, Lille ; EA 4483, Faculté de médecine, Lille ; CNRS UMR 8199, Lille ; 4 ImmuSmol, Pessac ; 5 Neuroinflammation group, Macquarie University, Sydney, Australie ; 6 Inserm U859, Lille. 2 3
Introduction : La voie de dégradation du tryptophane en kynurénines (KP) est dérégulée dans l’obésité. L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1), l’enzyme clé Diabetes Metab 2014, 40, A1-A20
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un biomarqueur de l’insuffisance rénale terminale chez des sujets DT2. Sa pertinence pour ce qui concerne la mort toutes causes, n’a cependant pas été établie de manière concluante. Matériels et méthodes : Nous avons cherché à évaluer la valeur pronostique des concentrations sériques de TNFR1 vis-à-vis du risque de décès toutes causes chez des sujets DT2 atteints de maladie rénale chronique et suivis dans la cohorte SURDIAGENE. Résultats : Un total de 522 sujets atteint de DT2 compliqué d’une atteinte rénale (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe < 60 ml/min et/ou ratio Albumine/Créatinine urinaire, uACR > 30 mg/mmol) ont été analysés. Pendant le suivi (durée médiane de 48 mois), 196 décès ont été enregistrés dont 129 d’origine cardiovasculaire. La mortalité toutes causes (IC 95 %) augmentait en fonction des quartiles de concentrations de TNFR1 (1er quartile : 4,7 % patientannée (3,0 %-6,3 %) ; 2e quartile : 7,7 % (5,4 %-10,0 %) ; 3e quartile : 9,3 % (6,7 %-11,9 %) et 4e quartile : 15,9 % (12,2 %-19,5 %), Dans une analyse multivariée prenant en considération l’âge, la durée du diabète, l’HbA1c, l’uACR et le DFGe, les sujets du 4e quartile avaient un risque ajusté de décès toutes causes multiplié par 2,98 (IC 95 % : 1,70-5,23) comparativement à ceux du 1er quartile, L’index d’amélioration de la discrimination intégrée était statistiquement significatif lorsque l’on ajoutait les concentrations de TNFR1 dans l’équation de risque dérivée de l’UKPDS (p = 0,031). Conclusion : TNFR1 est un solide facteur de risque pour la mort toutes causes chez les sujets DT2 avec anomalie de la fonction rénale. Son utilité clinique peut être proposée en complément des facteurs de risque établis pour le décès toutes causes.
O39 Taux circulants d’adrénomédulline, risque coronarien et mortalité chez des sujets diabétiques de type 2 S. Ragot1, G. Velho2, P. Saulnier1, K. Mohammedi2, E. Gand1, F. Fumeron2, M. Marre2, P. Sosner1, R. Roussel3, S. Hadjadj1 1 2 3
CHU de Poitiers, Poitiers ; Inserm, Paris ; Inserm, Poitiers.
Introduction : L’adrénomédulline est un peptide ubiquitaire, qui semble être un médiateur multifonctionnel dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la perméabilité endothéliale et la régulation hormonale. L’adrénomédulline a un effet vasodilatateur et son expression est accrue lors de l’hypoxie. Nous avons évalué, dans deux cohortes prospectives de diabétiques de type 2, l’association entre MR-proADM à l’inclusion et le risque d’événements coronariens (infarctus du myocarde, revascularisation coronarienne, mort subite) et la mortalité totale, pendant le suivi. Patients et méthodes : MR-proADM plasmatique a été mesuré chez 2 962 sujets de la cohorte DIABHYCAR (âge 66 ± 8 ans, 2 170 hommes/792 femmes, suivi médian de 4,7 ans) et 1 351 sujets de la cohorte SURDIAGENE (âge : 65 ± 11 ans, 776 hommes/575 femmes, suivi médian de 5,3 ans). Résultats : Dans DIABHYCAR, la mortalité totale par terciles de MRproADM a été 10,6 % (T1), 14,1 % (T2) et 19,5 % (T3) : HR 1,6, 95 % C.I. 1,22,2 (p = 0,0002, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe) et dans SURDIAGENE, de 10,9 % (T1), 18,4 % (T2) et 41,5 % (T3) : HR 3,2, 95 % C.I. 2,3-4,5 (p < 0,0001, T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). L’ajustement sur le DFG n’a pas modifié la significativité statistique. Dans DIABHYCAR et SURDIAGENE, l’incidence d’événements coronariens pendant le suivi par terciles de MR-proADM était respectivement de 11,7 % et 8,7 % (T1), 15,0 % et 9,8 % (T2) et 17,5 % et 13,3 % (T3) : HR 1,5, 95 % C.I. 1,2-2,0 (p = 0,0003) et et 1,8, 95 % C.I. 1,2-2,9 (p = 0,0068), T3 vs T1, ajusté sur l’âge et sexe). Ces différences sont restées significatives après ajustement sur le DFG et l’hypertension artérielle à l’inclusion, dans DIABHYCAR mais s’effaçaient dans SURDIAGENE après ajustement sur le DFG. Conclusion : Nos données établissent que MR-proADM plasmatique est un facteur indépendant de décès chez les patients diabétiques de type 2.
O40 Obésité sans anomalie cardiométabolique et risques de diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires dans la cohorte Whitehall II G. Hinnouho1, S. Czernichow1, A. Dugravot1, H. Nabi1, E. Brunner2, M. Kivimaki2, A. Singh-Manoux1 1 2
Inserm U1018 CESP, Villejuif ; UCL, Londres, Royaume-Uni.
Objectif : Le phénotype « obèses métaboliquement sains » désigne les sujets obèses ayant un profil métabolique favorable. Nous avons examiné l’association entre ce phénotype et la survenue d’un diabète de type 2 (DT2) d’une part, et d’un événement cardiovasculaire (ECV) d’autre part. Matériels et méthodes : L’indice de masse corporelle (IMC) et le statut métabolique défini en utilisant le critère de l’ATP-III ont été mesurés chez 7 122 participants (69,7 % d’hommes) de la cohorte Whitehall II, entre 1991 et 1993. En croisant l’IMC (poids normal, surpoids, obésité) et le statut métabolique (sain/ anormal), six groupes ont été créés. Leur association avec la survenue d’un DT2
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© 2014. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
ou d’un ECV incident, chez des sujets indemnes à l’inclusion a été mesurée jusqu’en 2009 et analysée par des modèles de Cox (HR, IC 95 %). Résultats : Au total, 657 participants (9,2 %) étaient obèses et parmi eux 42,5 % étaient métaboliquement sains. Durant le suivi, 828 cas d’ECV et 798 DT2 ont été dénombrés. En comparaison aux individus métaboliquement sains de poids normal, les obèses métaboliquement sains avaient un risque élevé d’ECV : 1,97 (1,38-2,80) et de DT2 : 3,25 (2,32-4,54). En comparant les sujets obèses avec anomalies métaboliques aux sujets obèses métaboliquement sains, seul le risque de DT2 était augmenté : 1,98 (1,39-2,83). Conclusion : Pour les événements de santé tels que le DT2, le phénotype obèse métaboliquement sain est associé à un risque moindre comparé aux obèses avec anomalies métaboliques. En revanche, aucune différence n’était observée entre les deux groupes pour la survenue d’un événement cardiovasculaire après 17 ans de suivi.
O41 Évaluation du risque de survenue d’un diabète en fonction du niveau glycémique et du degré de précarité : la cohorte IPC (Investigations Préventives et Cliniques) F. Thomas1, C. Jaffiol2, B. Pannier1, D. Vannereau3, S. Passeron4, N. Danchin1 1
Centre IPC, Paris ; Académie nationale de médecine, Paris ; Diabétologue, Montpellier ; 4 Association PRESPODIA, Montpellier. 2 3
Objectif : Évaluer le risque de survenue d’un diabète selon le degré de précarité chez des sujets non diabétiques. Matériels et méthodes : 12 991 sujets [7 441 non précaires (NP) et 5 550 précaires (P)] ayant eu au moins deux bilans de santé entre janvier 2003 et décembreþ2010. Les NP et P ont un âge moyen respectivement de 46,3 ± 12,1 et 42,2 ± 13,3 ans ; le délai moyen entre les deux visites (V1 et V2) est de 4,94 ± 1,76 (NP) et 3,09 ± 2,0 ans (P). Les précaires ont un score EPICES ≥ 30. Le diabète a été défini par : glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l ou un traitement antidiabétique. Trois groupes ont été constitués en fonction de la glycémie à jeun : < 1 g/l, entre 1 et 1,25 g/l et ≥ 1,26 g/l. Les diabétiques à V1 ont été exclus de l’analyse. Les risques de diabète entre NP et P ont été évalués à partir d’analyses de variance et de régressions logistiques incluant âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, corpulence (BMI), pression artérielle, glycémie à V1, cholestérol, gamma-Gt, état psychologique et le délai entre V1 et V2. Résultats : Après ajustement, le risque de diabète à V2 chez les P est plus élevé que chez les NP [OR (95 % IC) : 1,89 (1,30-2,74) ; p < 0,0001)]. Chez les sujets ayant une glycémie à V1 < 1 g/l, le risque de diabète ou de glycémie intermédiaire à V2 est identique chez les P et NP. En revanche, le risque de diabète à V2 augmente chez les sujets précaires [1,62 (1,06-2,47) ; p < 0,03)] en cas de glycémie intermédiaire à V1 Conclusion : Après un suivi moyen de 4 ans, le risque de devenir diabétique augmente chez les P par rapport aux NP indépendamment des différences entre les deux groupes. Les sujets précaires avec une glycémie intermédiaire doivent faire l’objet d’une surveillance et de conseils hygiéno-diététiques ciblés.
O42 Déséquilibre acidobasique dans l’alimentation et risque de diabète de type 2 dans la cohorte E3N G. Fagherazzi1, A. Vilier2, F. Bonnet3, M. Lajous4, B. Balkau5, F. ClavelChapelon2 1
Inserm UMR-S 1018, Équipe 9 « Nutrition, Hormones et Santé des femmes », Villejuif ; Inserm UMR-S 1018, Équipe 9, Villejuif ; CHU de Rennes, Rennes ; 4 INSP, Mexico, Mexique ; 5 Inserm UMR-S 1018, Villejuif. 2 3
Introduction : Un déséquilibre acidobasique chronique pourrait favoriser l’insulino-résistance. Mais, à l’heure actuelle, aucune étude prospective n’a évalué le risque de diabète de type 2 associé à une charge acide élevée dans l’alimentation. Matériels et méthodes : À partir de 1993, 66 485 femmes de la cohorte E3NEPIC ont été suivies pendant 14 ans. Les scores PRAL (potential renal acid load) et NEAP (net endogenous acid production), reflétant la charge acide de l’alimentation ont été calculés à partir de l’apport en certains nutriments. Un score PRAL positif reflète une charge acide de l’alimentation, un score négatif reflétant une charge basique. Des modèles de Cox multiajustés ont ensuite permis d’estimer des risques relatifs (RR) associés aux quartiles des scores PRAL et NEAP. Résultats : Pendant le suivi, 1,372 cas de diabète de type 2 incidents ont été identifiés. Dans la population générale, les femmes ayant le PRAL le plus élevé (PRAL ≥ 7 mEq/jr) étaient à risque accru de diabète (RR = 1,56 [1,29-1,90]), par rapport aux femmes ayant des valeurs faibles (PRAL < – 14mEq/jr). Cette association était plus forte chez les femmes de corpulence normale (IMC < 25 kg/m², RR = 1,96 [1,43-2,69]) que pour les femmes en surpoids (IMC ≥ 25 kg/m², RR = 1,28 [1,00-1,64]. Les résultats pour le score NEAP était similaires.
Diabète – Paris 2014
Conclusion : Cette étude met en évidence, pour la première fois dans une étude de cohorte prospective, une association directe entre la charge acide dans l’alimentation et le risque de diabète de type 2, indépendamment des autres facteurs de risque de diabète connus. Si ces résultats venaient à être confirmés dans d’autres études, la promotion d’un régime alimentaire ayant une faible charge acide pourrait être envisagée dans le cadre de la prévention primaire du diabète.
O45 L’activation des récepteurs aux endocannabinoïdes CB1R du tissu adipeux inhibe l’action anti-lipolytique de l’insuline M. Bouam, T. Muller, S. Troy-Fioramonti, L. Demizieux, J. Gresti, B. Vergès, P. Degrace
dans le développement de l’insulino-résistance musculaire R. Mahfouz, P. Ferré, F. Foufelle, E. Hajduch Inserm U872, Paris.
Introduction : L’accumulation d’acides gras dans la cellule musculaire, une situation que l’on peut observer dans l’obésité, s’accompagne d’une diminution de la sensibilité à l’insuline. Les acides gras sont métabolisés en des dérivés lipidiques appelés céramides. De nombreuses études montrent que l’accumulation des céramides a un rôle central dans le développement de l’insulinorésistance musculaire. Les céramides sont normalement transportés par un transporteur appelé CERT, du réticulum endoplasmique (RE) vers le Golgi où ils sont convertis en sphingomyéline. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle une diminution de l’activité/expression de CERT pourrait contribuer à une accumulation de céramides dans le RE et au développement de l’insulinorésistance musculaire. Matériels et méthodes : Nous avons quantifié l’expression de CERT dans différents modèles d’insulino-résistance in vitro, myotubes C2C12 et humains cultivés en présence de palmitate, myotubes de patients diabétiques et in vivo, souris nourries avec un régime gras. Nous avons également utilisé un siRNA pour inhiber l’expression de CERT. Résultats : L’expression protéique de CERT est diminuée dans tous les modèles d’insulinorésistance in vitro et in vivo. Nous démontrons in vitro sur des myotubes C2C12 que cette chute d’expression de CERT observée en présence d’un excès d’acides gras n’est pas liée à l’activation d’un stress du RE, aux céramides eux-mêmes ou à une dégradation via le protéasome, mais la conséquence d’un clivage par les caspases 3 et 9. Nous avons d’autre part confirmé l’implication d’une diminution de l’expression de CERT sur la sensibilité à l’insuline dans les cellules musculaires en inhibant artificiellement son expression à l’aide d’un siRNA. Conclusion : Ces résultats démontrent l’importance d’un trafic normal des céramides du RE vers le Golgi dans le maintien de la sensibilité à l’insuline des cellules musculaires et l’importance de l’expression de CERT dans le maintien de la sensibilité à l’insuline musculaire.
O44 Déterminants intramyocellulaires de la sensibilité à l’insuline : réévaluation du paradoxe des athlètes P. Badin1, C. Laurens1, K. Louche1, A. Marette2, J. Weisnagel3, A. Tremblay2, D. Langin1, C. Moro1, D. Joanisse2 1 2 3
Inserm UMR1048, Toulouse ; Université de Laval, Laval, Canada ; CHU de Laval, Laval, Canada.
Introduction : Une association inverse entre le contenu en lipides intramyocellulaires et la sensibilité à l’insuline existe chez les sujets sédentaires. Cette relation disparait chez des individus entraînés en endurance et réfère au paradoxe des athlètes. Une dérégulation de l’expression des lipases musculaire pourrait contribuer à l’insulino-résistance. L’objectif de ce travail était d’étudier l’association entre contenu en lipides intramyocellulaires, expression des lipases, capacité oxydative et sensibilité à l’insuline chez des sédentaires, des athlètes et des obèses intolérants au glucose avant et après perte de poids. Matériels et méthodes : Nous avons étudié des sujets de poids normal sédentaires et entraînés en endurance, ainsi que des obèses intolérants au glucose avant et après perte de poids induite par un régime hypocalorique. La sensibilité à l’insuline a été évaluée par clamp hyperinsulinémique-euglycémique, les triacylglycérols et diacylglycérols ont été mesurés par chromatographie gazeuse. L’expression des lipases a été étudiée par Western-blot et la capacité oxydative évaluée par mesure de l’activité citrate synthase. Résultats : Nos données montrent une forte association entre la sensibilité à l’insuline, la capacité oxydative et l’expression des lipases. Ces trois paramètres sont augmentés chez les athlètes et diminués chez les obèses comparés aux sédentaires. Nous observons une dissociation entre contenu en lipides intramyocellulaires toxiques et sensibilité à l’insuline avec une augmentation du contenu en diacylglycérols à la fois chez l’obèse et chez l’athlète. Nous observons également une diminution nette des triacylglycérols et diacylglycérols et de l’expression des lipases après perte de poids chez les obèses. Ces changements interviennent vis-à-vis d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline et sans modification de la capacité oxydative musculaire. Conclusion : Ces résultats suggèrent que les lipides intramyocellulaires totaux, l’expression des lipases et la capacité oxydative musculaire ne sont pas systématiquement associés, et ne constituent donc pas de bons marqueurs de la sensibilité à l’insuline.
SFD
UMR866 Inserm, Université de Bourgogne, Dijon.
O43 Importance du transporteur des céramides CERT
Introduction : Il est maintenant bien établi que l’obésité est associée à une suractivation du système endocannabinoïde (SEC). Des travaux récents suggèrent que le blocage des récepteurs aux endocannabinoïdes 1 (CB1R) périphériques conduit à une amélioration du métabolisme glucidique et lipidique indépendamment des effets centraux modulant la prise alimentaire. Le rôle du SEC dans le tissu adipeux étant encore mal défini, cette étude vise à préciser les conséquences de l’activation des CB1R sur la lipolyse. Matériels et méthodes : Les effets de l’anandamide (endocannabinoïde) sur l’activité lipolytique estimée par la production de glycérol plasmatique ont été testés chez la souris in vivo après administration en i.p. et in vitro sur des explants de tissu adipeux. Résultats : Les résultats in vivo montrent que l’activité lipolytique stimulée par l’agoniste β3-adrénergique BRL37344 est fortement augmentée en présence d’anandamide. Cet effet semble dépendant de l’activation des CB1R puisqu’il est très nettement réduit lorsque l’expérience est répétée chez des souris CB1R-/- et amplifié chez des souris obèses présentant une surexpression des CB1R dans le tissu adipeux. On constate également que l’action anti-lipolytique de l’insuline est diminuée en présence d’anandamide. Les expériences menées en parallèle sur des explants de tissu adipeux confirment que l’anandamide annule l’action de l’insuline sur l’activité lipolytique. L’analyse par western blot des explants révèle qu’en présence d’insuline, l’anandamide augmente les taux de phospho-LHS et diminue ceux de phospho-Akt (Ser473). Conclusion : Les résultats de cette étude convergent vers une hypothèse nouvelle selon laquelle l’activation des CB1R du tissu adipeux conduit à une stimulation de la lipolyse dépendante d’une altération du signal insulinique. Le blocage des CB1R du tissu adipeux pourrait donc constituer une stratégie intéressante pour limiter la mobilisation des graisses et leur action délétère au cours de l’obésité.
O46 La maturation des deux isoformes du récepteur à l’insuline implique des proprotéines convertases différentes I. Kara, B. Bonardo, F. Peiretti Inserm UMR 1062, Marseille.
Introduction : L’épissage alternatif de l’exon 11 du récepteur de l’insuline (IR) permet l’expression de deux isoformes : IRA (exon 11 -) et IRB (exon 11 +). On considère classiquement qu’IRB est à l’origine de signaux métaboliques alors qu’IRA est plus responsables d’effets mitogéniques et prolifératifs. La maturation d’IR (clivage entre les chaînes alpha et beta) se produit dans l’appareil de Golgi et implique l’activité protéolytique de la proprotéine convertase (PC) furine. Nous avons analysé la maturation des deux isoformes d’IR. Matériels et méthodes : Les isoformes d’IR sont surexprimés dans différentes lignées cellulaires. L’activité des PC a été modulée par inhibition pharmacologique et surexpression d’inhibiteurs spécifiques. L’activité de la furine a été modulée par extinction spécifique (shRNA) et surexpression. La maturation de l’IR a été analysée par western blot. Résultats : Dans des cellules déficientes en furine, IRB est plus converti en forme mature qu’IRA. L’inhibition des PC abolit la maturation d’IRB, montrant l’intervention de PC autres que la furine. Toutefois, la surexpression de la furine permet une maturation optimale des 2 isoformes, indicant le rôle essentiel de la furine dans cette maturation. Dans les cellules qui expriment la furine, les 2 isoformes d’IR subissent une maturation comparable et l’inhibition des PC ou l’extinction spécifique de l’expression de la furine réduit plus la maturation d’IRA que celle d’IRB. Ces résultats indiquent que la maturation des 2 isoformes d’IR implique des PC différentes : la maturation d’IRA dépend plus de la furine que celle d’IRB. Discussion : Nos résultats sont les premiers à révéler une différence subtile dans la maturation des isoformes d’IR. Une inhibition de la furine réduit la quantité de la forme mature d’IRA sans radicalement modifier celle d’IRB. Cette capacité à modifier les quantités d’isoformes d’IR exposés à la surface cellulaire est exploitée pour modifier la proportion des signaux métaboliques/prolifératifs émanant d’IR.
O47 Dérégulation de la voie des kynurénines dans le diabète de type 2 associé à l’obésité. M. Favennec1, B. Hennart2, A. Leloire3, A. Bessede4, G. Guillemin5, J. Kerr-Conte6, D. Allorge2, F. Pattou6, P. Froguel3, O. Poulain-Godefroy3 1
UMR CNRS 8199, Lille ; EA 4483, Faculté de médecine, Lille ; CNRS UMR 8199, Lille ; 4 ImmuSmol, Pessac ; 5 Neuroinflammation group, Macquarie University, Sydney, Australie ; 6 Inserm U859, Lille. 2 3
Introduction : La voie de dégradation du tryptophane en kynurénines (KP) est dérégulée dans l’obésité. L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1), l’enzyme clé Diabetes Metab 2014, 40, A1-A20
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