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Rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde et risque de cancer : résultats d’une cohorte française
Revue du rhumatisme 78 (2011) 427–430
Article original
Rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde et risque de cancer : résultats d’une cohorte franc¸aise夽 Samy Slimani ∗ , Cédric Lukas , Bernard Combe , Jacques Morel Service d’immuno-rhumatologie, hôpital universitaire Lapeyronie, CHRU Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France
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a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 22 novembre 2010 ´ Disponible sur Internet le 26 fevrier 2011 Mots clés : Cancer Polyarthrite rhumatoïde Rituximab
r é s u m é Objectif. – Déterminer dans des conditions de la vraie vie, la sécurité d’emploi d’un traitement par rituximab (RTX) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) pour ce qui concerne le risque de cancer. Méthodes. – Analyse des données de sécurité à partir d’une cohorte de patients atteints de PR ayant rec¸u au moins une cure de traitement par RTX. Les patients atteints de PR présentant des antécédents de cancers étaient suivis et comparés au groupe de patients sans antécédents de cancers. Résultats. – Cent quatre-vingt-six patients atteints de PR, dont 33 (17,7 %) hommes, d’âge moyen et dont la durée moyenne de la maladie étaient respectivement 55,8 ans plus ou moins 13,0 et 14,5 ans plus ou moins 11,1. La durée moyenne de suivi était de 22,3 mois plus ou moins 15,1 correspondant à un suivi de 346 patients-années exposés au RTX. Parmi ceux-ci, 24 (12,9 %) des patients présentaient des antécédents de cancers. Cinq cancers furent diagnostiqués au cours de suivi avec quatre nouveaux cancers (une prostate, un sein, un côlon et un col utérin) et une récurrence de cancer du sein connu. Le taux global de cancer était de 1,45/100 patients-années (IC 95 % : 0,19 à 2,70), ce qui est comparable aux cohortes de patients traités par DMARDs précédemment étudiées. Aucun nouveau cancer hématopoïétique n’a été rapporté et les six lymphomes qui étaient en rémission avant le traitement par RTX sont restés sous suivi. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’entrée, ainsi que le risque de cancer des 24 patients présentant des antécédents de cancers étaient similaires à celles des patients sans antécédents de cancers (162 patients). Conclusions. – Bien que basée sur un petit nombre de cancers observés, et en dépit du biais de sélection (12,9 % d’antécédents de cancers chez nos patients PR traités par RTX), cette étude observationnelle suggère que le RTX n’augmente pas le risque de cancer dans la PR. © 2011 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique qui cible les antigènes CD20 sur les lymphocytes B. Il est largement utilisé dans le traitement des patients atteints de lymphomes non hodgkiniens (LMNH) [1,2] et, plus récemment, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) en échec aux anti-TNF alpha [3–5]. L’efficacité du RTX a été rapportée dans ces pathologies, et la sécurité d’emploi à court terme était bien documentée, particulièrement en termes de risque d’infection [3–6] ; toutefois les données sont limitées pour ce qui concerne la sécurité d’emploi concernant les cancers. Dans le LMNH, l’évaluation du risque de
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2010.11.012). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Slimani).
cancer est difficile en raison de la très courte période de suivi dans la plupart des observations. Dans la PR, les essais cliniques avec le RTX excluaient les patients [3–5,7,8] présentant des antécédents de cancers récents. Le but de cet étude était d’évaluer la survenue et l’évolution de cancer chez les patients atteints de PR, traités par RTX, avec ou sans antécédent de cancer.
2. Méthodes 2.1. Sélection des patients Nous avons constitué une cohorte rétrospective de tous les patients se présentant au département d’immuno-rhumatologie de l’hôpital Lapeyronie de Montpellier, France, remplissant les critères de l’American College of Rheumatology de 1987 pour la PR, traités par RTX et ayant rec¸u leur première cure entre décembre 2003 et novembre 2008. Les données médicales des patients furent enregistrées.
1169-8330/$ – see front matter © 2011 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2011.01.007
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La détermination de la préexistence de cancer était basée sur le dossier médical individuel disponible à l’initiation du traitement par RTX. La détection de nouveaux cancers était basée sur des suspicions cliniques (par le rhumatologue ou le médecin généraliste) et des tests de screening (pour les cancers du sein et de la prostate). Quand un cancer était suspecté, des études de confirmation histologique étaient réalisées. Des décès furent identifiés chez des patients indisponibles au suivi, en contactant leur médecin généraliste et/ou le service médical dans lequel ils avaient été admis. 2.2. Analyse statistique Les données descriptives sont exprimées en moyenne plus ou moins la déviation standard. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les variables des deux groupes de patients avec et sans antécédents de cancers. La valeur retenue pour alpha était de 0,05 pour tous les tests. Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SPSS, version 17.0 pour Mac. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques des patients Cent quatre-vingt-six patients furent suivis (153 femmes, 33 hommes). L’âge moyen lors de l’instauration du RTX était de 55,8 ± 13,0 ans, la durée moyenne de la maladie 14,5 ± 11,1. Le RTX était prescrit aux patients qui avaient développé une réponse inadéquate ou présentaient une contre-indication au traitement anti-TNF. Le DAS 28 moyen était de 5,54 ± 1,23 à l’entrée et 86,6 % des patients présentaient des signes d’érosion à la radiographie. La durée moyenne de suivi était de 22,3 ± 15,1 mois, correspondant à une exposition au RTX de 346 patients-années. Quatorze des 186 patients (7,5 %) ont été perdus de vue. 3.2. Biothérapies antérieures Cent quarante-huit patients (79,6 %) ont rec¸u d’autres biothérapies avant le rituximab, dont l’étanercept dans 117 cas (62,9 %), l’adalimumab dans 73 cas (39,3 %), l’infliximab dans 63 cas (33,9 %) l’anakinra dans quatre cas (2,1 %) et l’abatacept dans un cas (0,5 %). Quatre-vingt-sept patients (46,8 %) avaient rec¸u deux biothérapies ou plus. Trente-huit n’avaient rec¸u aucune biothérapie avant l’initiation de RTX car ils présentaient des infections répétées et/ou sérieuses avec les DMARDs (24 patients) ou des antécédents de cancer récents (14 patients). 3.3. Antécédents de cancers Parmi les 186 patients, un total de 26 antécédents de cancers a été rapporté chez 24 répétitions (12,9 %) patients. 11/24 patients (45,8 %) ont rec¸u du RTX dans les cinq ans et deux d’entre eux dans l’année suivant le diagnostic de cancer. Les sites ou types de cancers sont détaillés au niveau du Tableau 1.
Tableau 1 Caractéristiques des antécédents de cancers. Site
Nombre de patients
Intervalle entre le diagnostic et l’initiation du rituximab (années) < 1 an 1 à 5 ans > 5 ans
Cancers solides 19 Sein 11 Ovaire 1 Prostate 1 Os 1 Cancer de la peau non 1 mélanome Rein 1 Colorectal 1 Oropharyngé 2 Cancers hématopoïétiques 7 Maladie de Hodgkin 3 Lymphome non hodgkinien 3 Myélome multiple 1
3 1 1 1
1 1 1 2 2 1
1 1 1 1
Le RTX était instauré en association avec des DMARDs chez 129 patients (69,4 %), principalement le méthotrexate (47,3 %) et le léflunomide (14,5 %). Chez 57 patients, le RTX était administré en monothérapie en raison de la survenue d’effets indésirables limitant l’utilisation des DMARDs. 3.5. Cancers au cours du suivi Au cours du suivi, cinq cancers furent diagnostiqués (voir Tableau 2), incluant quatre nouveaux cancers (un prostate, un sein, un côlon et un col utérin) et une rechute de cancer du sein (patient 5). Deux patients décédèrent des suites de leur cancer (patients 3 et 5). Aucun décès d’autre origine n’a été observé. Le taux global de cancers était de 1,45/100 patients-années (IC 95 % : 0,19 à 2,70). En raison du petit nombre de cancers diagnostiqués, nous n’avons pas détaillé les taux en fonction des sites des cancers. Il est à noter qu’aucun nouveau cancer hématopoïétique n’a été rapporté et que les six lymphomes considérés en rémission à l’instauration du traitement sont restés sous suivi, sans rechute apparente à ce jour. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’entrée et le risque de cancer des 24 patients qui présentaient un antécédent de cancer étaient similaires à celles des patients sans antécédents de cancers (162 patients), à l’exception de la réponse EULAR, plus fréquente dans le groupe de patients présentant des antécédents de cancer (Tableau 3). 4. Discussion Une meilleure compréhension de la pathogénèse de la PR a conduit au développement de nouveaux traitements efficaces,
3.4. Administration de rituximab Tous les patients recevaient une première cure de deux perfusions de 1000 mg RTX à deux semaines d’intervalle. Cent quarante-neuf patients (80,1 %) remplissaient les critères de réponse de l’EULAR (bonne ou modérée). Cent six patients (57,0 %) rec¸urent deux cycles ou plus (Fig. 1). Parmi les patients ayant rec¸u seulement une cure, 32/80 étaient non répondeurs, 23/80 arrêtèrent le RTX en raison d’effets indésirables et 25/80 ne furent pas retraités en raison de la persistance d’une faible activité de leur PR. À l’initiation du RTX, 135 patients (72,6 %), étaient traités par glucocorticoïdes oraux à la dose moyenne de 12,6 ± 11,5 mg.
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Fig. 1. Nombre de cycles par rituximab.
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Tableau 2 Caractéristiques des patients ayant développé des cancers au cours du suivi. Nouveau cancer
Âge à l’initiation du rituximab (années) Sexe Durée de la maladie (mois) Précédentes biothérapies Nombre de traitements par RTX DMARDs associés Type ou site de cancer Stade TNM Intervalle entre le cancer connu et l’initiation du RTX (mois) Intervalle entre l’initiation du RTX et le diagnostic de cancer (mois) Suivi après RTX (mois) Évolution du cancer sous traitement
Cancer connu
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
46 F 25 – 2 MTX Sein pT1 N0 M0 – 10 32 Rémission
71 M 109 INF puis ETA 1 MTX Prostate pT1 N0 M0 – 20 30 Rémission
56 M 83 ETA 4 CYP puis MTX Côlon pT4 N2 M1 – 54 56 Décès
48 F 112 INF 1 MTX Col utérin – 4 9 Rémission
58 F 183 ANA 1 MTX Sein pT4 N1 M0 puis M+ 111 5 8 Décès
MTX : méthotrexate ; CYP : cyclophosphamide ; INF : infliximab ; ETA : étanercept ; ANA : anakinra; RTX : rituximab.
particulièrement d’agents biologiques, qui permettent une action sélective. Le Rituximab est l’un de ces médicaments. Son originalité réside dans la déplétion relativement prolongée des cellules B CD 20 + [9] qu’il induit. Comme d’autres biothérapies récemment utilisées, il existe des inquiétudes pour ce qui concerne un effet procancérigène. Cette incertitude est due à la possibilité de ces médicaments de provoquer une réduction des cellules ou cytokines susceptibles de posséder la capacité à diminuer les cancers. Cette hypothèse est souvent renforcée par des observations décrivant des cancers rapportés au cours de traitement par biothérapies [10–12]. Il est établi que le risque de cancer est élevé chez les patients atteints de PR, particulièrement les cancers cutanés non mélanomes, les cancers du poumon et les lymphomes de Hodgkin et non-hodgkiniens [13–16]. Plusieurs publications se sont intéressées au risque de cancer chez les patients traités par méthotrexate [17–19] et anti-TNF␣ [20–23], qui ont surtout tendance à minimiser le risque de cancer solide, mais qui montrent des résultats contrastés en termes de risque de lymphomes. Dans la présente étude nous avons eu pour objectif d’évaluer la sécurité du RTX chez les patients atteints de PR en termes de cancers et dans des conditions de la vraie vie. À notre connaissance, aucune étude ne s’est précédemment intéressée à ce possible effet indésirable et les essais évaluant le RTX dans la PR ont exclu les patients présentant des antécédents de cancer. Le risque global de cancer dans la population PR est estimé à 1,36 ; 1,39 ; 0,90 pour 100 patient-années, à partir respectivement des registres californien [14] et danois [15] et à partir d’une large étude prospective [16]. Dans notre étude, l’incidence observée de cancers après exposition au RTX était de 1,45 pour 100 patient-années. Ce taux est Tableau 3 Comparaison des caractéristiques à l’entrée et du risque de cancer dans les groupes de patients avec et sans antécédents de cancers.
Âge (années) Sexe femme/homme Durée de la maladie (années) N’ayant jamais pris de biothérapie (%) Nombre ayant pris des anti-TNF Nombre de traitements Suivi (mois) DAS 28 Réponse EULAR (%) Incidence de cancer (patients-années)
Patients sans antécédent de cancer (n = 162)
Patients avec antécédent de cancer (n = 24)
p
55,0 ± 13,1 133/29 14,2 ± 11,2
61,2 ± 11,1 20/4 16,3 ± 10,9
0,199 0,655 0,081
15,9
58,3
–
1,5 ± 0,9
0,7 ± 1,0
0,065
2,1 ± 1,4 22,2 ± 15,1 5,6 ± 1,3 78,4 1,0
2 ± 0,8 23,1 ± 14,9 5,5 ± 1,1 91,3 4,3
0,853 0,265 0,260 0,003 0,317
cohérent avec l’incidence de cancer global des patients atteints de PR. Keystone et al. [7], dans les extensions en ouvert d’études de phases IIa, IIb et III du RTX dans la PR, ont rapporté 26 cancers chez 1669 patient-années de suivi, correspondant à un risque de cancer de 1,56 pour 100 patient-années, mais les patients présentant des antécédents de cancer récent (moins de cinq ans) furent exclus. Dans notre étude, la comparaison des sous-groupes de patients avec et sans antécédents de cancers n’a pas montré de différence significative en termes d’incidence de cancer, ce qui est rassurant. L’efficacité était significativement meilleure dans le groupe de patients présentant des antécédents de cancer, probablement en raison du fait que 58,3 % des patients n’avaient pas rec¸u de biothérapie avant la mise sous RTX dans ce groupe, versus 15,9 % dans le groupe sans antécédent de cancer. Aucun lymphome n’a été diagnostiqué dans notre cohorte et les six lymphomes antérieurs sont restés en rémission au cours de la période de suivi. Quelques observations ont rapporté des lymphomes de type B se développant sous RTX [10–12], mais d’autres études n’ont pas confirmé cette hypothèse ; Van Vollenhoven et al. [8] ont observé l’absence de lymphome parmi les 36 nouveaux cancers diagnostiqués sous RTX. Cela semble être dû à l’absence d’immunodépression profonde et prolongée, en comparaison aux autres traitements immunosuppresseurs. Nos données, accompagnées de celles de Van Vollenhoven et al. peuvent suggérer un rôle protecteur du RTX concernant les lymphomes chez les patients atteints de PR, mais cela nécessite d’être confirmé par d’autres études. Notre étude présente plusieurs limites ; premièrement en raison de son design rétrospectif ; deuxièmement la taille de l’échantillon, trop faible pour établir une conclusion définitive au sujet du risque de cancer par site ; troisièmement l’absence de groupe contrôle de patients atteints de PR non exposés aux biothérapies et il est ainsi difficile d’attribuer définitivement une augmentation ou une diminution du risque de cancer sous RTX, parce que la plupart des patients avaient rec¸u ou recevaient des DMARDs (98,4 %) et 79,6 % des patients avaient rec¸u par le passé des biothérapies avant le RTX. Enfin, la principale limite était représentée par la relativement courte période de suivi (moyenne de 23 mois), ayant besoin d’être prolongée si nous considérons que l’histoire naturelle de la plupart des cancers dépasse fréquemment la période de suivi de nos patients. En conclusion, bien que basée sur un modeste nombre de cancers observés, cette étude observationnelle d’une cohorte de 346 patients-années conduit à un taux de cancer qui paraît cohérent avec celui reporté dans d’autres études sur les DMARDs. De plus grandes études sont nécessaires pour mieux évaluer un événement aussi rare dans des cohortes de patients PR dans des conditions de vie réelle. Étudier si le RTX augmente ou non le risque de can-
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cer chez les patients atteints de PR demeure une tâche complexe en raison de la fréquente prise antérieure de DMARDs ou d’autres biothérapies avant l’initiation du RTX. Conflit d’intérêt Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt. Références [1] Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97:101–6. [2] Colombat P, Brousse N, Morschhauser F, et al. Single treatment with rituximab monotherapy for low-tumor burden follicular lymphoma (FL): Survival analysis with extended follow-up (F/up) of seven years. Blood 2006;108:486. [3] Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81. [4] Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390–400. [5] Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806. [6] Toussirot E, Pertuiset E, Sordet C, et al. Safety of rituximab in rheumatoid arthritis patients with a history of severe or recurrent bacterial infection: observational study of 30 cases in everyday practice. Joint Bone Spine 2010;77:142–5. [7] Keystone E, Fleischmann R, Emery P, et al. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: an open-label extension analysis. Arthritis Rheum 2007;56:3896–908. [8] Van Vollenhoven R, Emery P, Bingham C, et al. Extended follow-up of the longterm safety of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:88 [abstract].
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Rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde et risque de cancer : résultats d’une cohorte franc¸aise夽 Samy Slimani ∗ , Cédric Lukas , Bernard Combe , Jacques Morel Service d’immuno-rhumatologie, hôpital universitaire Lapeyronie, CHRU Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France
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Historique de l’article : Accepté le 22 novembre 2010 ´ Disponible sur Internet le 26 fevrier 2011 Mots clés : Cancer Polyarthrite rhumatoïde Rituximab
r é s u m é Objectif. – Déterminer dans des conditions de la vraie vie, la sécurité d’emploi d’un traitement par rituximab (RTX) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) pour ce qui concerne le risque de cancer. Méthodes. – Analyse des données de sécurité à partir d’une cohorte de patients atteints de PR ayant rec¸u au moins une cure de traitement par RTX. Les patients atteints de PR présentant des antécédents de cancers étaient suivis et comparés au groupe de patients sans antécédents de cancers. Résultats. – Cent quatre-vingt-six patients atteints de PR, dont 33 (17,7 %) hommes, d’âge moyen et dont la durée moyenne de la maladie étaient respectivement 55,8 ans plus ou moins 13,0 et 14,5 ans plus ou moins 11,1. La durée moyenne de suivi était de 22,3 mois plus ou moins 15,1 correspondant à un suivi de 346 patients-années exposés au RTX. Parmi ceux-ci, 24 (12,9 %) des patients présentaient des antécédents de cancers. Cinq cancers furent diagnostiqués au cours de suivi avec quatre nouveaux cancers (une prostate, un sein, un côlon et un col utérin) et une récurrence de cancer du sein connu. Le taux global de cancer était de 1,45/100 patients-années (IC 95 % : 0,19 à 2,70), ce qui est comparable aux cohortes de patients traités par DMARDs précédemment étudiées. Aucun nouveau cancer hématopoïétique n’a été rapporté et les six lymphomes qui étaient en rémission avant le traitement par RTX sont restés sous suivi. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’entrée, ainsi que le risque de cancer des 24 patients présentant des antécédents de cancers étaient similaires à celles des patients sans antécédents de cancers (162 patients). Conclusions. – Bien que basée sur un petit nombre de cancers observés, et en dépit du biais de sélection (12,9 % d’antécédents de cancers chez nos patients PR traités par RTX), cette étude observationnelle suggère que le RTX n’augmente pas le risque de cancer dans la PR. © 2011 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique qui cible les antigènes CD20 sur les lymphocytes B. Il est largement utilisé dans le traitement des patients atteints de lymphomes non hodgkiniens (LMNH) [1,2] et, plus récemment, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) en échec aux anti-TNF alpha [3–5]. L’efficacité du RTX a été rapportée dans ces pathologies, et la sécurité d’emploi à court terme était bien documentée, particulièrement en termes de risque d’infection [3–6] ; toutefois les données sont limitées pour ce qui concerne la sécurité d’emploi concernant les cancers. Dans le LMNH, l’évaluation du risque de
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2010.11.012). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Slimani).
cancer est difficile en raison de la très courte période de suivi dans la plupart des observations. Dans la PR, les essais cliniques avec le RTX excluaient les patients [3–5,7,8] présentant des antécédents de cancers récents. Le but de cet étude était d’évaluer la survenue et l’évolution de cancer chez les patients atteints de PR, traités par RTX, avec ou sans antécédent de cancer.
2. Méthodes 2.1. Sélection des patients Nous avons constitué une cohorte rétrospective de tous les patients se présentant au département d’immuno-rhumatologie de l’hôpital Lapeyronie de Montpellier, France, remplissant les critères de l’American College of Rheumatology de 1987 pour la PR, traités par RTX et ayant rec¸u leur première cure entre décembre 2003 et novembre 2008. Les données médicales des patients furent enregistrées.
1169-8330/$ – see front matter © 2011 Société Franc¸aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2011.01.007
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La détermination de la préexistence de cancer était basée sur le dossier médical individuel disponible à l’initiation du traitement par RTX. La détection de nouveaux cancers était basée sur des suspicions cliniques (par le rhumatologue ou le médecin généraliste) et des tests de screening (pour les cancers du sein et de la prostate). Quand un cancer était suspecté, des études de confirmation histologique étaient réalisées. Des décès furent identifiés chez des patients indisponibles au suivi, en contactant leur médecin généraliste et/ou le service médical dans lequel ils avaient été admis. 2.2. Analyse statistique Les données descriptives sont exprimées en moyenne plus ou moins la déviation standard. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les variables des deux groupes de patients avec et sans antécédents de cancers. La valeur retenue pour alpha était de 0,05 pour tous les tests. Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SPSS, version 17.0 pour Mac. 3. Résultats 3.1. Caractéristiques des patients Cent quatre-vingt-six patients furent suivis (153 femmes, 33 hommes). L’âge moyen lors de l’instauration du RTX était de 55,8 ± 13,0 ans, la durée moyenne de la maladie 14,5 ± 11,1. Le RTX était prescrit aux patients qui avaient développé une réponse inadéquate ou présentaient une contre-indication au traitement anti-TNF. Le DAS 28 moyen était de 5,54 ± 1,23 à l’entrée et 86,6 % des patients présentaient des signes d’érosion à la radiographie. La durée moyenne de suivi était de 22,3 ± 15,1 mois, correspondant à une exposition au RTX de 346 patients-années. Quatorze des 186 patients (7,5 %) ont été perdus de vue. 3.2. Biothérapies antérieures Cent quarante-huit patients (79,6 %) ont rec¸u d’autres biothérapies avant le rituximab, dont l’étanercept dans 117 cas (62,9 %), l’adalimumab dans 73 cas (39,3 %), l’infliximab dans 63 cas (33,9 %) l’anakinra dans quatre cas (2,1 %) et l’abatacept dans un cas (0,5 %). Quatre-vingt-sept patients (46,8 %) avaient rec¸u deux biothérapies ou plus. Trente-huit n’avaient rec¸u aucune biothérapie avant l’initiation de RTX car ils présentaient des infections répétées et/ou sérieuses avec les DMARDs (24 patients) ou des antécédents de cancer récents (14 patients). 3.3. Antécédents de cancers Parmi les 186 patients, un total de 26 antécédents de cancers a été rapporté chez 24 répétitions (12,9 %) patients. 11/24 patients (45,8 %) ont rec¸u du RTX dans les cinq ans et deux d’entre eux dans l’année suivant le diagnostic de cancer. Les sites ou types de cancers sont détaillés au niveau du Tableau 1.
Tableau 1 Caractéristiques des antécédents de cancers. Site
Nombre de patients
Intervalle entre le diagnostic et l’initiation du rituximab (années) < 1 an 1 à 5 ans > 5 ans
Cancers solides 19 Sein 11 Ovaire 1 Prostate 1 Os 1 Cancer de la peau non 1 mélanome Rein 1 Colorectal 1 Oropharyngé 2 Cancers hématopoïétiques 7 Maladie de Hodgkin 3 Lymphome non hodgkinien 3 Myélome multiple 1
3 1 1 1
1 1 1 2 2 1
1 1 1 1
Le RTX était instauré en association avec des DMARDs chez 129 patients (69,4 %), principalement le méthotrexate (47,3 %) et le léflunomide (14,5 %). Chez 57 patients, le RTX était administré en monothérapie en raison de la survenue d’effets indésirables limitant l’utilisation des DMARDs. 3.5. Cancers au cours du suivi Au cours du suivi, cinq cancers furent diagnostiqués (voir Tableau 2), incluant quatre nouveaux cancers (un prostate, un sein, un côlon et un col utérin) et une rechute de cancer du sein (patient 5). Deux patients décédèrent des suites de leur cancer (patients 3 et 5). Aucun décès d’autre origine n’a été observé. Le taux global de cancers était de 1,45/100 patients-années (IC 95 % : 0,19 à 2,70). En raison du petit nombre de cancers diagnostiqués, nous n’avons pas détaillé les taux en fonction des sites des cancers. Il est à noter qu’aucun nouveau cancer hématopoïétique n’a été rapporté et que les six lymphomes considérés en rémission à l’instauration du traitement sont restés sous suivi, sans rechute apparente à ce jour. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’entrée et le risque de cancer des 24 patients qui présentaient un antécédent de cancer étaient similaires à celles des patients sans antécédents de cancers (162 patients), à l’exception de la réponse EULAR, plus fréquente dans le groupe de patients présentant des antécédents de cancer (Tableau 3). 4. Discussion Une meilleure compréhension de la pathogénèse de la PR a conduit au développement de nouveaux traitements efficaces,
3.4. Administration de rituximab Tous les patients recevaient une première cure de deux perfusions de 1000 mg RTX à deux semaines d’intervalle. Cent quarante-neuf patients (80,1 %) remplissaient les critères de réponse de l’EULAR (bonne ou modérée). Cent six patients (57,0 %) rec¸urent deux cycles ou plus (Fig. 1). Parmi les patients ayant rec¸u seulement une cure, 32/80 étaient non répondeurs, 23/80 arrêtèrent le RTX en raison d’effets indésirables et 25/80 ne furent pas retraités en raison de la persistance d’une faible activité de leur PR. À l’initiation du RTX, 135 patients (72,6 %), étaient traités par glucocorticoïdes oraux à la dose moyenne de 12,6 ± 11,5 mg.
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Fig. 1. Nombre de cycles par rituximab.
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Tableau 2 Caractéristiques des patients ayant développé des cancers au cours du suivi. Nouveau cancer
Âge à l’initiation du rituximab (années) Sexe Durée de la maladie (mois) Précédentes biothérapies Nombre de traitements par RTX DMARDs associés Type ou site de cancer Stade TNM Intervalle entre le cancer connu et l’initiation du RTX (mois) Intervalle entre l’initiation du RTX et le diagnostic de cancer (mois) Suivi après RTX (mois) Évolution du cancer sous traitement
Cancer connu
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
46 F 25 – 2 MTX Sein pT1 N0 M0 – 10 32 Rémission
71 M 109 INF puis ETA 1 MTX Prostate pT1 N0 M0 – 20 30 Rémission
56 M 83 ETA 4 CYP puis MTX Côlon pT4 N2 M1 – 54 56 Décès
48 F 112 INF 1 MTX Col utérin – 4 9 Rémission
58 F 183 ANA 1 MTX Sein pT4 N1 M0 puis M+ 111 5 8 Décès
MTX : méthotrexate ; CYP : cyclophosphamide ; INF : infliximab ; ETA : étanercept ; ANA : anakinra; RTX : rituximab.
particulièrement d’agents biologiques, qui permettent une action sélective. Le Rituximab est l’un de ces médicaments. Son originalité réside dans la déplétion relativement prolongée des cellules B CD 20 + [9] qu’il induit. Comme d’autres biothérapies récemment utilisées, il existe des inquiétudes pour ce qui concerne un effet procancérigène. Cette incertitude est due à la possibilité de ces médicaments de provoquer une réduction des cellules ou cytokines susceptibles de posséder la capacité à diminuer les cancers. Cette hypothèse est souvent renforcée par des observations décrivant des cancers rapportés au cours de traitement par biothérapies [10–12]. Il est établi que le risque de cancer est élevé chez les patients atteints de PR, particulièrement les cancers cutanés non mélanomes, les cancers du poumon et les lymphomes de Hodgkin et non-hodgkiniens [13–16]. Plusieurs publications se sont intéressées au risque de cancer chez les patients traités par méthotrexate [17–19] et anti-TNF␣ [20–23], qui ont surtout tendance à minimiser le risque de cancer solide, mais qui montrent des résultats contrastés en termes de risque de lymphomes. Dans la présente étude nous avons eu pour objectif d’évaluer la sécurité du RTX chez les patients atteints de PR en termes de cancers et dans des conditions de la vraie vie. À notre connaissance, aucune étude ne s’est précédemment intéressée à ce possible effet indésirable et les essais évaluant le RTX dans la PR ont exclu les patients présentant des antécédents de cancer. Le risque global de cancer dans la population PR est estimé à 1,36 ; 1,39 ; 0,90 pour 100 patient-années, à partir respectivement des registres californien [14] et danois [15] et à partir d’une large étude prospective [16]. Dans notre étude, l’incidence observée de cancers après exposition au RTX était de 1,45 pour 100 patient-années. Ce taux est Tableau 3 Comparaison des caractéristiques à l’entrée et du risque de cancer dans les groupes de patients avec et sans antécédents de cancers.
Âge (années) Sexe femme/homme Durée de la maladie (années) N’ayant jamais pris de biothérapie (%) Nombre ayant pris des anti-TNF Nombre de traitements Suivi (mois) DAS 28 Réponse EULAR (%) Incidence de cancer (patients-années)
Patients sans antécédent de cancer (n = 162)
Patients avec antécédent de cancer (n = 24)
p
55,0 ± 13,1 133/29 14,2 ± 11,2
61,2 ± 11,1 20/4 16,3 ± 10,9
0,199 0,655 0,081
15,9
58,3
–
1,5 ± 0,9
0,7 ± 1,0
0,065
2,1 ± 1,4 22,2 ± 15,1 5,6 ± 1,3 78,4 1,0
2 ± 0,8 23,1 ± 14,9 5,5 ± 1,1 91,3 4,3
0,853 0,265 0,260 0,003 0,317
cohérent avec l’incidence de cancer global des patients atteints de PR. Keystone et al. [7], dans les extensions en ouvert d’études de phases IIa, IIb et III du RTX dans la PR, ont rapporté 26 cancers chez 1669 patient-années de suivi, correspondant à un risque de cancer de 1,56 pour 100 patient-années, mais les patients présentant des antécédents de cancer récent (moins de cinq ans) furent exclus. Dans notre étude, la comparaison des sous-groupes de patients avec et sans antécédents de cancers n’a pas montré de différence significative en termes d’incidence de cancer, ce qui est rassurant. L’efficacité était significativement meilleure dans le groupe de patients présentant des antécédents de cancer, probablement en raison du fait que 58,3 % des patients n’avaient pas rec¸u de biothérapie avant la mise sous RTX dans ce groupe, versus 15,9 % dans le groupe sans antécédent de cancer. Aucun lymphome n’a été diagnostiqué dans notre cohorte et les six lymphomes antérieurs sont restés en rémission au cours de la période de suivi. Quelques observations ont rapporté des lymphomes de type B se développant sous RTX [10–12], mais d’autres études n’ont pas confirmé cette hypothèse ; Van Vollenhoven et al. [8] ont observé l’absence de lymphome parmi les 36 nouveaux cancers diagnostiqués sous RTX. Cela semble être dû à l’absence d’immunodépression profonde et prolongée, en comparaison aux autres traitements immunosuppresseurs. Nos données, accompagnées de celles de Van Vollenhoven et al. peuvent suggérer un rôle protecteur du RTX concernant les lymphomes chez les patients atteints de PR, mais cela nécessite d’être confirmé par d’autres études. Notre étude présente plusieurs limites ; premièrement en raison de son design rétrospectif ; deuxièmement la taille de l’échantillon, trop faible pour établir une conclusion définitive au sujet du risque de cancer par site ; troisièmement l’absence de groupe contrôle de patients atteints de PR non exposés aux biothérapies et il est ainsi difficile d’attribuer définitivement une augmentation ou une diminution du risque de cancer sous RTX, parce que la plupart des patients avaient rec¸u ou recevaient des DMARDs (98,4 %) et 79,6 % des patients avaient rec¸u par le passé des biothérapies avant le RTX. Enfin, la principale limite était représentée par la relativement courte période de suivi (moyenne de 23 mois), ayant besoin d’être prolongée si nous considérons que l’histoire naturelle de la plupart des cancers dépasse fréquemment la période de suivi de nos patients. En conclusion, bien que basée sur un modeste nombre de cancers observés, cette étude observationnelle d’une cohorte de 346 patients-années conduit à un taux de cancer qui paraît cohérent avec celui reporté dans d’autres études sur les DMARDs. De plus grandes études sont nécessaires pour mieux évaluer un événement aussi rare dans des cohortes de patients PR dans des conditions de vie réelle. Étudier si le RTX augmente ou non le risque de can-
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cer chez les patients atteints de PR demeure une tâche complexe en raison de la fréquente prise antérieure de DMARDs ou d’autres biothérapies avant l’initiation du RTX. Conflit d’intérêt Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt. Références [1] Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97:101–6. [2] Colombat P, Brousse N, Morschhauser F, et al. Single treatment with rituximab monotherapy for low-tumor burden follicular lymphoma (FL): Survival analysis with extended follow-up (F/up) of seven years. Blood 2006;108:486. [3] Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81. [4] Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390–400. [5] Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806. [6] Toussirot E, Pertuiset E, Sordet C, et al. Safety of rituximab in rheumatoid arthritis patients with a history of severe or recurrent bacterial infection: observational study of 30 cases in everyday practice. Joint Bone Spine 2010;77:142–5. [7] Keystone E, Fleischmann R, Emery P, et al. Safety and efficacy of additional courses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: an open-label extension analysis. Arthritis Rheum 2007;56:3896–908. [8] Van Vollenhoven R, Emery P, Bingham C, et al. Extended follow-up of the longterm safety of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:88 [abstract].
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