Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP à la fluorocholine dans la détection des lésions parathyroïdiennes

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Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes Optimal FCH PET/CT acquisition protocol for evaluation of hyperfunctioning parathyroid tumors P. Lalire a,*, D. Morland a,b,c, S. Dejust a, S. Ly f, C. Richard d, M. Zalzali d, A. Moubtakir a, L. Messaoud a, F. Godard a, P. Jallerat a, S. Deguelte e, B. Delemer f, D. Papathanassiou a,b,c a

Unite´ de me´decine nucle´aire, institut Godinot, 1 Rue du Ge´ne´ral Koenig, 51100 Reims, France Laboratoire de biophysique, UFR de me´decine, Reims, France CReSTIC (Centre de recherche en sciences et technologies de l’information et de la communication), EA 3804, universite´ de Reims Champagne-Ardenne, France d Unite´ thyroı¨de, institut Godinot, Reims, France e Service de chirurgie visce´rale et endocrinienne, hoˆpital universitaire Robert-Debre´, Reims, France f Service d’endocrinologie, diabe´tologie et nutrition, hoˆpital universitaire Robert-Debre´, Reims, France b c

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 30 mai 2019 ˆ t 2019 Accepte´ le 9 aou Disponible sur Internet le xxx

Si les performances de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes semblent prometteuses, le de´lai optimal des acquisitions n’a pas encore e´te´ de´termine´ de fac¸on consensuelle et les protocoles sont variables d’une e´tude a` l’autre. Le but de notre travail e´tait de comparer, de manie`re qualitative et quantitative, des de´lais d’acquisition centre´s sur 5, 10, 15, 20 et 60 min post-injection chez des patients pre´sentant une hyperparathyroı¨die primaire et une imagerie traditionnelle e´quivoque. Cette e´tude a porte´ sur 31 patients. Deux observateurs ont re´trospectivement analyse´ les cinq protocoles e´tudie´s. Toute augmentation focale de la captation de la fluorocholine e´tait localise´e et classe´e selon une e´chelle de gradation discre`te entre 1 et 5 afin d’e´valuer la probabilite´ d’une le´sion parathyroı¨dienne. Le gold standard e´tait l’examen histologique pour les 11 patients ope´re´s. Concernant l’analyse quantitative, les rapports de la SUVmax des foyers parathyroı¨diens sur la SUVmean du bruit de fond thyroı¨dien ont e´te´ compare´s entre les protocoles. Apre`s injection de 2,5 MBq/kg, la TEP a` la fluorocholine re´alise´e vers 60 min post-injection (pas de 2 min) pre´sentait les meilleures sensibilite´ et spe´cificite´ par le´sion (92 % et 100 % respectivement) ainsi que le meilleur rapport le´sion sur bruit (me´diane de 2). Nous sugge´rons la re´alisation d’une TEP vers 60 min apre`s injection, associe´e a` une acquisition pre´coce afin de ne pas manquer de le´sion parathyroı¨dienne a` e´limination rapide.

C 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s.

Mots cle´s : Tomographie par e´mission de positons a` la fluorocholine Le´sions parathyroı¨diennes Ade´nome parathyroı¨dien Hyperparathyroı¨die Protocole d’acquisition

A B S T R A C T

Keywords: [18F]-fluorocholine PET/CT Hyperfunctioning parathyroid tumors Hyperparathyroidism Parathyroid adenoma Acquisition protocol

18F-Fluorocholine (FCH) PET/CT shows very promising potential for detection of hyperfunctioning parathyroid tumors. However, the optimal time to perform imaging after FCH administration has not yet been determined and protocols are highly variable. The aim of this study was to qualitatively and quantitatively compare 5, 10, 15, 20 and 60 min post-injection acquisition times in patients with primary hyperparathyroidism and equivocal traditional imaging. Thirty-one patients were included. Two observers retrospectively analyzed the five protocols. Any focal increase in FCH uptake was localized and graded on a discrete gradation scale between 1 and 5 to assess the likelihood of hyperfunctioning parathyroid tumors. Gold standard was histopathological findings for the 11 operated patients. Regarding quantitative analysis, ratio of SUVmax of parathyroid foci on SUVmean of thyroid background (as signal-to-noise ratio) were compared between protocols. After injection of 2.5 MBq/kg,

* Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected] (Lalire). https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003 C 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´ serve´s. 0928-1258/

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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FCH PET performed 60 min post-injection (2 min) had the best sensitivity and specificity by lesion (92% and 100% respectively and the best signal-to-noise ratio (median of 2). We suggest performing PET scan 60 min after injection, associated with early acquisition so as not to miss a wash-out hyperfunctioning parathyroid tumors.

C 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La de´tection pre´ope´ratoire pre´cise des le´sions parathyroı¨diennes est une condition pre´alable au succe`s de la chirurgie miniinvasive [1]. Comme indique´ dans les lignes directrices sur l’imagerie parathyroı¨dienne de l’Association europe´enne de me´decine nucle´aire, l’imagerie est facultative avant la chirurgie bilate´rale pour hyperparathyroı¨die primaire (HPP), mais est fortement recommande´e avant une chirurgie cible´e ou en cas de re´intervention [2]. L’imagerie pre´ope´ratoire permet une chirurgie mini-invasive et re´duit le risque d’e´chec lie´ aux glandes parathyroı¨des ectopiques [3]. Actuellement, les me´thodes d’imagerie les plus fre´quemment utilise´es sont l’e´chographie cervicale et la scintigraphie parathyroı¨dienne au methoxy-isobutyl isonitrile marque´ au techne´tium 99 me´tastable (99mTc MIBI). L’e´chographie cervicale est un examen facilement disponible, non invasif, non ˆ t et permet l’analyse des nodules thyroı¨diens irradiant, de faible cou concomitants [4]. Cependant, les sensibilite´s rapporte´es sont me´diocres variant de 57 a` 76 % et les ade´nomes profonds ou ectopiques restent inde´tectables [5,6]. Contrairement a` l’e´chographie, la scintigraphie parathyroı¨dienne peut de´tecter des ade´nomes parathyroı¨diens profonds ou ectopiques. La tomoscintigraphie d’e´mission monophotonique (TEMP) au MIBI couple´e a` la tomodensitome´trie (TDM) pre´sente une sensibilite´ de 80–90 % dans la de´tection des ade´nomes solitaires [7]. Cependant, l’e´chographie et la scintigraphie parathyroı¨dienne ont une pre´cision nettement infe´rieure (16 a` 35 %) pour la de´tection de la maladie multiglandulaire [8–11] d’ou` l’inte´reˆt d’une meilleure technique d’imagerie. Parmi les autres techniques d’imagerie, des re´sultats variables ont e´te´ rapporte´s pour la tomographie par e´mission de positons (TEP) au fluorode´soxyglucose (FDG) dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes : une tre`s faible sensibilite´ dans deux courtes se´ries [12,13] et une meilleure sensibilite´ (86 % au lieu de 43 %), mais une moins bonne spe´cificite´ (78 % au lieu de 90 %) en comparaison avec la scintigraphie au MIBI [14]. Ces dernie`res anne´es ont vu le de´veloppement d’un certain nombre de radiotraceurs potentiellement inte´ressants dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes comme la 11C-me´thionine. Deux me´ta-analyses re´centes rapportent des sensibilite´s qui varient de 69 a` 81 %, avec un taux de de´tection par patient estime´ a` 70 % [15,16]. La 11C-choline pourrait eˆtre une alternative. Cependant, la logistique de ces traceurs marque´s au 11C est tre`s exigeante et limite leur utilisation. La me´thode d’imagerie re´cente a` laquelle nous nous sommes inte´resse´s dans cette e´tude est la TEP a` la fluorocholine (TEP a` la FCH). La fluorocholine est un analogue de la choline (pre´curseur de la biosynthe`se des phospholipides) dans lequel un atome d’hydroge`ne a e´te´ remplace´ par du fluor (18F). La TEP a` la FCH est rapidement devenue un outil diagnostique de choix dans la de´tection des sites de re´cidive du cancer de la prostate [17]. Les premiers cas d’hyperfixation de glandes parathyroı¨des en TEP a` la FCH ont e´te´ de´couverts de manie`re fortuite et publie´s en 2013 [18]. Par la suite, deux e´quipes ont sugge´re´ que la TEP a` la FCH pourrait de´tecter les ade´nomes ou les hyperplasies avec une bonne pre´cision diagnostique et que ses performances pourraient meˆme eˆtre supe´rieures a` celles de la TEMP-TDM au MIBI [19,20].

Lezaic et al. [19] ont compare´ les performances de la TEP a` la FCH (imagerie a` 5 et 60 min) et de la scintigraphie au MIBI (imagerie double phase avec TEMP-TDM pre´coce et scintigraphie thyroı¨dienne au 99mTc pertechne´tate) chez 24 patients ope´re´s dans le cadre d’une HPP. La TEP a` la FCH pre´sentait une meilleure sensibilite´ (92 % contre 64 %), notamment dans la de´tection de la maladie multiglandulaire. Une des raisons probables e´tait le pourcentage exceptionnellement e´leve´ d’ade´nomes multiples et d’hyperplasies parathyroı¨diennes dans leur cohorte de patients (22 le´sions sur 39), de´passant significativement leur pre´valence habituellement rapporte´e. Dans une premie`re e´tude, Michaud et al. [20] rapportaient une sensibilite´ par le´sion de 89 % et par patient de 92 % pour la de´tection d’ade´nome ou d’hyperplasie chez 12 patients avec HPP ou hyperparathyroı¨die secondaire chez lesquels les re´sultats d’imagerie conventionnelle e´taient incertains (divergences entre l’e´chographie et la scintigraphie au MIBI associe´e a` la scintigraphie thyroı¨dienne, ou image e´quivoque sur l’une de ces modalite´s d’imagerie). Un peu plus tard, la meˆme e´quipe [21] montrait sur une population identique de 17 patients, que la TEP a` la FCH e´tait plus sensible que l’e´chographie cervicale et au moins aussi sensible que la scintigraphie au MIBI associe´e a` la scintigraphie thyroı¨dienne, avec une spe´cificite´ similaire. Par la suite, plusieurs e´tudes (la plupart re´trospectives) ont montre´ des re´sultats prometteurs pour la de´tection du tissu parathyroı¨dien hyperfonctionnel en TEP a` la FCH comparativement a` l’e´chographie et a` la scintigraphie parathyroı¨dienne [19–23]. Dans l’e´tude re´trospective de Kluijfhout et al. [23] portant sur 44 patients avec imagerie conventionnelle e´quivoque, la TEP a` la FCH e´tait positive dans 77 % des cas avec une VPP de 97 %. L’e´tude prospective bicentrique APACH 1 [24] e´valuant la TEP a` la FCH dans la de´tection des ade´nomes parathyroı¨diens chez 25 patients pre´sentant une HPP avec scintigraphie au MIBI et e´chographie cervicale ne´gatives rapportait une sensibilite´ par le´sion et par patient de 91,3 % (IC a` 95 % : 72–98,9) et 90,5 % (IC a` 95 % : 69,6–98,8), respectivement, et concluait que l’exploration cervicale bilate´rale pourrait eˆtre e´vite´e chez 75 % des patients. Dans l’e´tude prospective bicentrique de Beheshti et al. [25], le taux de de´tection de la TEP a` la FCH par patient (82 patients) e´tait de 93 % contre 61 % pour la TEMP-TDM au MIBI. Enfin, sur une population de 29 patients avec une HPP persistante apre`s une premie`re chirurgie, le taux de de´tection par le´sion e´tait de 95 % [26]. Si cette nouvelle modalite´ d’imagerie semble prometteuse, l’absence de standardisation des protocoles est probante a` travers les divers articles cite´s. En effet, l’activite´ injecte´e s’e´talait de 1,5 jusqu’a` 3 MBq/kg, l’acquisition des images de´butait 5, 10, 60 ou encore 120 min apre`s l’injection, quelques e´tudes seulement re´alisaient des dynamiques et enfin la dure´e d’un pas e´tait indiffe´remment de 2 ou 4 min [19–21,24,25,27]. Afin d’optimiser le protocole d’acquisition de la TEP a` la FCH dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes, nous avons compare´ de manie`re qualitative et quantitative des de´lais d’acquisition de 5, 10, 15, 20 et 60 min post-injection pour la de´tection de le´sions parathyroı¨diennes en TEP a` la FCH chez des patients pre´sentant une hyperparathyroı¨die primaire et une imagerie traditionnelle e´quivoque.

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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2. Mate´riel et me´thodes Les patients qui ont e´te´ adresse´s, apre`s de´cision colle´giale, a` l’institut Godinot de Reims avec une hyperparathyroı¨die primaire biologiquement prouve´e (hypercalce´mie et PTH e´leve´e et inapproprie´e), avec une e´chographie et une scintigraphie au MIBI (me´thode double traceur : 99mTc-sestamibi et 99mTcO4 ) ne´gatives ou e´quivoques, ont e´te´ inclus de novembre 2016 a` fe´vrier 2018. 2.1. TEP a` la FCH Imme´diatement apre`s l’injection intraveineuse de 2,5 MBq/kg de FCH (IASOcholine), une TDM sans injection e´tait re´alise´e en mode « auto milli-ampe`re » avec « Adaptive Statistical Iterative Reconstruction » (ASIR), ainsi qu’une acquisition de 30 min centre´e sur la re´gion cervicale enregistre´e en mode liste et reconstruite en images de 1 min (dynamique). Une acquisition tardive couvrant la re´gion cervico-me´diastinale e´tait effectue´e a` 60 minutes post-injection (2 min par pas). L’examen a e´te´ re´alise´ sur une TEP/TDM de mode`le Discovery1 710 de la socie´te´ General Electric Healthcare (GE, Milwaukee, Wisconsin, USA). L’activite´ injecte´e et le de´lai exact entre l’injection et le de´but de l’acquisition ont e´te´ enregistre´s. Les donne´es brutes de la TEP ont e´te´ reconstruites par un algorithme ite´ratif (OSEM avec 24 sous-ensembles, 2 ite´rations et correction de la re´ponse impulsionnelle sur une matrice 256  256 avec une e´paisseur de coupe reconstruite de 3,27 mm et un zoom de 1,0). L’algorithme be´ne´ficiait de la technique de temps de vol. Un post-filtrage par un filtre de Butterworth e´tait applique´ avec une largeur a` mi-hauteur de 6,4 mm. Les donne´es du mode liste ont e´te´ reconstruites a posteriori afin d’obtenir des images de 4 min commenc¸ant a` 3 min (TEP05), 8 min (TEP10), 13 min (TEP15) et 18 min (TEP20) post-injection. Une correction de la diffusion et de l’atte´nuation e´tait applique´e dans les conditions habituelles de la pratique. 2.2. E´tude qualitative Toutes les interpre´tations ont e´te´ re´alise´es sur une console de visualisation de´die´e (AW Server, General Electrics, Milwaukee, Wisconsin, USA). Chaque examen TEP/TDM e´tait anonymise´ par attribution d’un nume´ro d’identification (nume´ro ale´atoire entre 100 et 999) puis analyse´ dans l’ordre nume´rique par deux me´decins expe´rimente´s spe´cialistes en me´decine nucle´aire, inde´pendamment et en aveugle. L’ordre des examens e´tait ale´atoire a` ceci pre`s qu’il ne pouvait y avoir deux examens conse´cutifs d’un meˆme patient. Lors de l’analyse visuelle, pour chaque patient, cinq localisations recevaient un score selon une e´chelle de gradation discre`te entre 1 et 5 afin d’e´valuer la probabilite´ d’une le´sion parathyroı¨dienne : 1 certainement absente ; 2 probablement absente ; 3 douteuse ; 4 probablement pre´sente ; 5 certainement pre´sente. Les cinq localisations correspondaient aux re´gions parathyroı¨diennes supe´rieure droite, supe´rieure gauche, infe´rieure droite, infe´rieure gauche et ectopique. Les scores des deux observateurs ont e´te´ additionne´s avant l’analyse statistique, puis compare´s au gold standard. De plus, afin de permettre des analyses statistiques binaires, nous avons fait le choix de conside´rer pathologiques les scores 7 a` 10 et sains les scores 2 a` 6 (classement binaire). Le gold standard e´tait l’examen anatomopathologique ; la localisation cible´e e´tait classe´e « certainement absente » si saine (score 2/10) et « certainement pre´sente » si pathologique (score 10/10).

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Une e´tude de reproductibilite´ entre observateurs a e´te´ effectue´e. 2.3. E´tude quantitative L’analyse quantitative a e´te´ re´alise´e inde´pendamment par un autre observateur en utilisant des volumes d’inte´reˆt (VOI). La maximal standardized uptake value (SUVmax) et la mean standardized uptake value (SUVmean) de ces VOI ont e´te´ mesure´es. La SUVmax a e´te´ utilise´e pour les analyses statistiques. La SUVmean du bruit de fond environnant a e´te´ mesure´e en plac¸ant un VOI correspondant a` une sphe`re de 1 cm3 dans le lobe thyroı¨dien homolate´ral a` la le´sion parathyroı¨dienne, sauf si absent ou morphologiquement pathologique (dans ce cas, le foyer e´tait exclu de l’analyse statistique). Les rapports de la SUVmax de la le´sion parathyroı¨dienne sur la SUVmean du bruit de fond thyroı¨dien (SUVmax p/SUVmean t) ont e´te´ calcule´s pour chaque protocole pre´coce et pour le temps tardif. 2.4. Statistiques Pour l’analyse qualitative nous avons utilise´ le test des rangs signe´s de Wilcoxon sur les scores visuels et le test de McNemar sur les donne´es binaires (pathologique contre normal). Pour l’analyse quantitative, nous avons utilise´ le test non parame´trique de Wilcoxon (distribution non normale des SUVmax et des SUVmean). La corre´lation inter-observateurs (similarite´) a e´te´ estime´e par l’indice de Pearson. Le seuil de significativite´ p e´tait fixe´ a` 0,05. Les tests ont e´te´ effectue´s avec le logiciel SPSS version 23.

3. Re´sultats 3.1. Caracte´ristiques ge´ne´rales Trente et un patients ont e´te´ inclus dans notre e´tude, aˆge´s de 25 a` 88 ans (62  14 ans) avec 16 % d’hommes (5/31) et 84 % de femmes (26/31). L’activite´ de FCH injecte´e aux patients par voie intraveineuse variait de 100 a` 299 MBq (182  52 MBq) avec des poids de 46 a` 117 kg (73 kg en moyenne  20). L’activite´ par kg variait de 1,79 jusque 2,79 MBq/kg (2,5 MBq/kg en moyenne  0,17). Tous les patients avaient une hyperparathyroı¨die primaire biologiquement prouve´e en pre´ope´ratoire : hypercalce´mie (2,7 mmol/L en moyenne  0,26) et une PTH inadapte´e (322 pg/mL en moyenne  625). Quinze patients ont e´te´ ope´re´s et ont be´ne´ficie´ d’un examen anatomopathologique. Une gue´rison a e´te´ obtenue chez 14 des 15 patients ope´re´s avec une calce´mie postope´ratoire chez ces patients gue´ris de 1,5 a` 2,6 mmol/L (en moyenne 2,3  0,3) et une PTH postope´ratoire de 5 a` 64 pg/mL (en moyenne 26,2  21). La patiente non gue´rie e´tait suivie pour une ne´oplasie endocrinienne multiple de type 1. Devant l’atteinte unilate´rale en TEP et le souhait de la patiente dans un contexte de projet de grossesse, la de´cision avait e´te´ prise de re´aliser une chirurgie unilate´rale en lieu et place de la parathyroı¨dectomie des 4/5e recommande´e dans cette circonstance. Le temps tardif e´tait re´alise´ entre 58 et 104 min post-injection (70 min en moyenne  11). Trente et une reconstructions a` 10, 15 et 20 min post-injection ont e´te´ re´alise´es. Seules 18 reconstructions (5 chez les patients ope´re´s) a` 5 min post-injection ont pu eˆtre re´alise´es compte tenu d’une dynamique de´bute´e trop tardivement pour le reste des patients. L’acquisition dynamique de´butait en moyenne 3 min apre`s l’injection ( 2 min). La Fig. 1 montre une dynamique de´bute´e 26 s apre`s l’injection.

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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Fig. 1. Exemple d’une dynamique de´bute´e 26 s apre`s l’injection montrant un foyer parathyroı¨dien infe´rieur droit. De gauche a` droite et de haut en bas : les 7 premie`res images conse´cutives de 1 min. La 8e image correspond a` la 30e (et dernie`re) minute de la dynamique. Example of a dynamic started 26 s after the injection showing a right inferior parathyroid focus. From left to right and top to bottom: the first 7 consecutive images of 1 min. The 8th image corresponds to the 30th (and last) minute of the dynamic.

Trois le´sions parathyroı¨diennes ectopiques (confirme´es par l’examen anatomopathologique) e´taient hors champ sur les dynamiques effectue´es et ont e´te´ exclues de l’e´tude. Au total, les performances de la TEP a` la FCH se sont base´es sur les donne´es de 11 patients, soit 55 localisations potentielles, parmi lesquelles 12 le´sions prouve´es histologiquement (1 ade´nome a` cellules claires, 1 ade´nome a` cellules oxyphiles et 10 ade´nomes a` cellules principales). Le diagramme des flux est pre´sente´ Fig. 2. 3.2. E´tude qualitative Concernant la reproductibilite´, le test de comparaison des scores visuels (effectue´ sur les donne´es des 31 patients) des deux observateurs selon les diffe´rents protocoles e´tudie´s (TEP05, TEP10, TEP15, TEP20 et TEPtard) e´tait respectivement a` 0,062 ; 0,001 ; 0,004 ; 0,169 et 0,808. L’indice de similarite´ correspondant e´tait de 0,87 ; 0,84 ; 0,87 ; 0,90 et 0,93 (Tableau 1).

La Fig. 3 ci-dessous repre´sente l’inte´gralite´ des localisations avec au moins une discordance entre le score visuel des observateurs et le gold standard. 3.3. E´tude quantitative La Fig. 4 montre la variation au cours du temps du ratio SUVmax p/SUVmean t des le´sions parathyroı¨diennes histologiquement prouve´es. Deux le´sions ont e´te´ exclues compte tenu de la pre´sente de goitre thyroı¨dien chez les patients concerne´s. A` l’exception notable d’une le´sion dont la courbe est repe´re´e par des triangles, les ratios e´taient globalement stables ou croissants au cours du temps. Le Tableau 2 montre la SUVmax des le´sions thyroı¨diennes des diffe´rents protocoles selon leur localisation et leur type histologique. La Fig. 5 montre les rapports de la SUVmax des foyers parathyroı¨diens par rapport a` la SUVmean du bruit de fond thyroı¨dien selon les diffe´rents protocoles. Les diffe´rences e´taient

Fig. 2. Diagramme de flux. Flowchart.

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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Tableau 1 Comparaison des 5 protocoles e´tudie´s. Comparison of the five studied protocols.

Sensibilite´ Spe´cificite´ Le´sions manque´es Le´sions diagnostique´es p classement binaire Score plus bas Score plus e´leve´ Score identique p classement visuel

TEP05

TEP10

TEP15

TEP20

TEPtard

50 100 3 3/6 0,25 5 0 20 0,04

58 100 5 7/12 0,06 8 2 45 0,03

67 100 4 8/12 0,12 8 2 45 0,02

75 100 3 9/12 0,25 8 3 44 0,04

92 100 1 11/12 1 1 1 53 0,66

Sections 1 a` 3 (de haut en bas) se´pare´es par des traits pointille´s. Comparaison par rapport au gold standard a` partir des donne´es des 11 patients ope´re´s. De haut en bas : sensibilite´s et spe´cificite´s par le´sion ; le´sions manque´es et diagnostique´es et test de comparaison ; diffe´rences de score visuel et test de comparaison. p:classement binaire. Comparison with the gold standard from the data of the 11 operated patients. From top to bottom : sensitivities and specificities by lesion ; missed and diagnosed lesions and comparison test ; visual score differences and comparison test.

Fig. 3. Discordances entre scores visuels et gold standard. En abscisse se trouvent les diffe´rentes localisations et en ordonne´e le score visuel. Partie supe´rieure : le´sions (A–H) avec au moins un score anormalement bas. Partie infe´rieure : localisation saine (I–M) avec au moins un score anormalement haut. Discrepancies between visual scores and gold standard. On the abscissa are the different locations and the ordinate the visual score. Upper part: lesions (A–H) with at least one abnormally low score. Lower part: healthy localization (I–M) with at least one abnormally high score.

statistiquement significatives entre chaque protocole, sauf entre la TEP15 et la TEP20 (p = 0,429).

4. Discussion Si les performances de la TEP FCH dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes sont tre`s prometteuses, le de´lai optimal des

acquisitions n’a pas encore e´te´ de´termine´ de fac¸on consensuelle et les protocoles sont tre`s variables d’une e´tude a` l’autre. Dans les deux e´tudes de Michaud et al. re´alise´es en 2014 [20] et 2015 [21], le protocole consistait en une dynamique de 10 min centre´e sur l’aire cervicale re´alise´e imme´diatement apre`s l’injection de 3 MBq/kg de FCH, tout de suite suivie d’une acquisition TEP statique de la base du craˆne a` mi-cuisse (2 minutes par position de lit). L’interpre´tation e´tait effectue´e en sommant les images

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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Fig. 4. E´volution au cours du temps du ratio SUVmax p/SUVmean t. Evolution over time of the ratio SUVmax p/SUVmean t.

Tableau 2 Confrontation des profils de fixation a` l’histologie. Comparison of uptake patterns with histology. Localisation

Histologie

SD SD IG SG ID IG SD SG ID SG SG ID

Ade´nome a` cellules principales

SUVmax de la le´sion parathyroı¨dienne TEP05

6,4 6 3,4 4 5,7 Ade´nome a` cellules oxyphiles Ade´nome a` cellules claires

TEP10

TEP15

TEP20

TEPTARD

14 7,6 4,7 6 7,9 2,8 4 3,5 1,8 4,6 9,9

13,2 7,6 4,9 6,2 5,8 2,7 3,7 3,3 1,7 4,2 6,6

12,5 7,7 4,5 5,8 5,9 2,4 3,6 3,3 1,3 4,4 5,1

10,7 8,5 7,2 6,2 5,4 4,6 4,4 4,4 3,7 2,5 4,8

Pas de foyer d’hyperfixation

SUVmax des le´sions parathyroı¨diennes en fonction des diffe´rents protocoles selon leur localisation par rapport a` la thyroı¨de : supe´rieure/infe´rieure (S/I), leur late´ralite´ (G/D) et leur type histologique. SUVmax of parathyroid lesions by different protocols according to their situation with respect to the thyroid: superior/inferior (S/I), laterality (L/R) and histological type.

Fig. 5. SUVmax p/SUVmean t selon les diffe´rents protocoles (de haut en bas : maximum, 1er quartile, me´diane, 3e quartile et minimum). SUVmax p/SUVmean t according to different protocols (from top to bottom: maximum, 1st quartile, median, 3rd quartile and minimum).

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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dynamiques de la 2e a` la 8e minutes. Il est inte´ressant de noter que tous les foyers d’hyperfixation de´tecte´s sur l’acquisition statique e´taient de´ja` visibles sur l’acquisition TEP pre´coce, de meˆme qu’aucun foyer visible sur l’acquisition pre´coce ne disparaissait au temps tardif. Aucune acquisition a` une heure n’a e´te´ re´alise´e, contrairement a` l’e´tude de Lezaic et al. [19]. Dans ce dernier cas, le protocole consistait a` injecter 100 MBq de FCH puis re´aliser un pas de 4, 5 et 60 min apre`s l’injection. Toutes les le´sions e´taient visibles aux deux temps d’imagerie (5–9 et 60–64 minutes apre`s l’injection) avec, cependant, un meilleur contraste sur l’acquisition tardive. Dans l’e´tude re´cente (2018) de Beheshti et al. [25], l’imagerie e´tait re´alise´e 60 min apre`s l’injection intraveineuse de 3,2 MBq/kg de FCH. Enfin, dans l’e´tude APACH 1 [24] qui est la plus grande e´tude prospective traitant de la TEP a` la FCH en tant que traceur de deuxie`me ligne pour la de´tection des ade´nomes dans l’HPP, un des objectifs secondaires e´tait d’estimer le protocole d’acquisition optimal. Une heure apre`s l’injection de 1,5 MBq/kg, une acquisition de 10 min centre´e sur la loge thyroı¨dienne e´tait re´alise´e en mode liste. Les donne´es du mode liste e´taient reconstruites en augmentant la dure´e du pas (2, 4, 6, 8 et 10 min). Aucune diffe´rence statistiquement significative n’a e´te´ mise en e´vidence entre les rapports de fixation ade´nome/thyroı¨de pour les diffe´rentes reconstructions. Les auteurs rapportaient, cependant, une tendance a` un rapport ade´nome/thyroı¨de plus e´leve´ pour la reconstruction de 2 min contre 8 et 10 min. De plus, les ade´nomes parathyroı¨diens pre´sentaient des foyers d’hyperfixation francs avec un contraste e´leve´ : en moyenne, la fixation de FCH dans les ade´nomes e´tait 3 fois plus e´leve´e que dans la thyroı¨de rendant l’interpre´tation des images TEP tre`s fiable (seuls 3 cas ont e´te´ signale´s douteux). Dans notre e´tude, nous avons tenu compte des diffe´rents protocoles re´alise´s par les auteurs sus cite´s ainsi que des re´sultats du travail de Rep et al. [27] qui portaient sur le de´lai optimal entre l’injection de la FCH et l’acquisition des images en comparant des acquisitions de 4 min a` 3 de´lais diffe´rents (5 min, 1 h et 2 h) apre`s injection de 100 MBq de FCH chez 43 patients (60 le´sions). Ils mettaient en e´vidence une accumulation plus importante de FCH dans les le´sions parathyroı¨diennes par rapport au tissu thyroı¨dien aux trois de´lais, ainsi qu’une diminution plus mode´re´e de la FCH dans la plupart des le´sions parathyroı¨diennes refle´te´e par un meilleur contraste le´sionnel a` 1 et 2 h, sans diffe´rence significative entre ces deux de´lais. Les auteurs concluaient qu’en raison de la demi-vie du radiopharmaceutique et, pour des raisons organisationnelles, le de´lai optimal e´tait de 1 h. Enfin, nous nous sommes inte´resse´s a` la pharmacocine´tique de la FCH. Il n’existe que peu de donne´es dans la litte´rature traitant de ce sujet. Giussani et al. [28] ont de´veloppe´ un mode`le compartimental de la cine´tique de FCH base´ sur des mesures de biodistribution qui de´crit la recirculation sanguine de produits radiopharmaceutiques apre`s absorption pre´coce par les principaux organes (foie, rate, reins). Morland et al. [29] ont de´crit trois profils de captation de la FCH par les le´sions parathyroı¨diennes : « wash-out » rapide, hyperfixation stable au cours du temps, et captation retarde´e. Ils insistent sur l’inte´reˆt d’un temps pre´coce afin de ne pas manquer de le´sion a` « wash-out » rapide. Plusieurs auteurs rapportent que la biodistribution de la FCH ne varie que tre`s lentement apre`s la 10e minute apre`s injection [30–34], il s’agit cependant d’e´tudes portant sur le comportement de la FCH dans le cancer de la prostate. Par ailleurs, pour toutes les indications de la TEP FCH retenues actuellement, l’ANSM recommande une acquisition TEP entre 10 min et 20 min apre`s l’injection avec en cas de doute une seconde acquisition statique 60 min apre`s l’injection [35].

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Compte tenu de tous ces e´le´ments, nous avons de´cide´ de comparer les cinq protocoles suivants : TEP05, TEP10, TEP15, TEP20 et TEP tardive (vers 60 min post-injection). 4.1. E´tude qualitative La corre´lation inter-observateurs sur les re´sultats globaux e´tait bonne, avec un indice de similarite´ globale a` 0,89. La TEPtardive et la TEP20 pre´sentaient les meilleurs indices de corre´lation (0,93 et 0,90 respectivement), vraisemblablement du fait d’un meilleur rapport signal sur bruit (Fig. 5). Seuls les scores des TEP10 et des TEP15 e´taient statistiquement diffe´rents entre les deux observateurs. Dans notre e´tude, le protocole TEPtardive pre´sentait les meilleures performances diagnostiques avec une sensibilite´ et une spe´cificite´ par le´sion de 92 % et 100 % respectivement, ce qui est concordant avec les donne´es de la litte´rature [24]. La TEPtardive e´tait le seul protocole dont le score visuel ne montrait pas de diffe´rence significative avec le gold standard (Tableau 1–section 3). Par ailleurs, une seule le´sion e´tait manque´e avec la TEPtardive (cette le´sion e´tait e´galement manque´e avec les autres protocoles ; il s’agissait d’un ade´nome a` cellules claires) contre 3 a` 5 le´sions manque´es avec les TEP pre´coces. 4.2. E´tude quantitative La SUVmax, indice quantitatif couramment utilise´ en routine clinique, est influence´e par de nombreux facteurs [26,27]. Nous avons pre´fe´re´ utiliser un rapport d’indices quantitatifs afin d’augmenter la fiabilite´ de l’analyse quantitative : la SUVmax de la le´sion parathyroı¨dienne sur la SUVmean du bruit de fond thyroı¨dien. Le choix de la SUVmax a e´te´ motive´ par la volonte´ de limiter le biais introduit par l’effet de volume partiel (artefact a` l’origine d’une sous-estimation d’activite´ dans la structure d’inte´reˆt) dans des le´sions parathyroı¨diennes souvent infracentime´triques et donc sensibles a` cet artefact. Le contraste de´fini comme suit : (SUVmean p SUVmean t)/ (SUVmean p + SUVmean t) a e´galement e´te´ calcule´, mais n’a pas apporte´ d’e´le´ment discriminant supple´mentaire. L’analyse quantitative montrait une SUVmax moyenne des le´sions parathyroı¨diennes a` 4,6 (tous temps confondus) ; elle variait peu au cours du temps. Le bruit de fond thyroı¨dien augmentait aux temps tre`s pre´coces jusqu’a` la TEP10 (SUVmean 3), puis diminuait au cours du temps jusqu’a` la TEPtardive (SUVmean 2,1). Le rapport SUVmax p/SUVmean t variait de manie`re statistiquement significative entre les diffe´rents temps, sauf entre la TEP15 et la TEP20 (p = 0,429). Le rapport le plus e´leve´ e´tait celui du temps tardif avec une me´diane a` 2 (Fig. 5). La plupart des ratios SUVmax p/SUVmean t e´taient stables ou croissants, mais une le´sion pre´sentait un ratio de´croissant au cours du temps. Le Tableau 2 montre que cette le´sion correspondait a` un ade´nome a` cellules oxyphiles. Il est inte´ressant de noter que les deux ade´nomes a` cellules oxyphiles de´crits dans l’e´tude de Morland et al. [29] pre´sentaient e´galement une diminution de la fixation au cours du temps. Cependant, ce type de courbe de´croissante ne semble pas spe´cifique puisque, dans cette meˆme e´tude, un ade´nome a` cellules principales pre´sentait le meˆme profil et que les auteurs concluaient a` l’absence de corre´lation entre les trois diffe´rents profils de fixation propose´s et le type histologique. Par ailleurs, le Tableau 2 montre que l’ade´nome a` cellules claires ne montrait aucune fixation, cette forme histologique pourrait repre´senter un faux ne´gatif de la TEP FCH (l’ope´ration de ce patient ayant e´te´ motive´e par un doute sur une image ane´choge`ne infe´roposte´rieure droite en e´chographie).

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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4.3. Enseignements et limites Compte tenu de nos re´sultats qualitatifs et quantitatifs, nous sugge´rons l’utilisation d’une TEP tardive vers 1 h post-injection. Cependant, malgre´ les meilleures performances de ce protocole, des le´sions pourraient rester non diagnostique´es comme le sugge`re un foyer avec un ratio SUVmax p/SUVmean t continuellement de´croissant au cours du temps (Fig. 4). De plus, la Fig. 6 montre, chez une patiente non ope´re´e (suivi non disponible), un foyer non diagnostique´ sur la TEP tardive (score 6) qui l’e´tait sur les temps pre´coces (score 10). Il pourrait s’agir d’une le´sion parathyroı¨dienne a` « wash-out » rapide comme de´crit dans l’article de Morland et al. [29]. Enfin, comme le montre la Fig. 3, certains scores visuels des temps pre´coces e´taient plus proches du gold standard que le score du temps tardif : TEP15 et TEP20 pour la le´sion G et TEP10, TEP15 et TEP20 pour la localisation saine M. Meˆme si notre e´tude ne montrait aucune le´sion a` la fois manque´e au temps tardif et diagnostique´e au temps pre´coce, ces donne´es sugge`rent qu’un temps pre´coce pourrait eˆtre ne´cessaire en plus de la TEP tardive afin d’augmenter la sensibilite´ de l’examen. Par ailleurs, comme plusieurs le´sions ectopiques n’e´taient pas dans le champ d’exploration de nos acquisitions dynamiques, nous recommandons e´galement d’effectuer un large champ de vue (de l’os hyoı¨de au pe´ricarde) lors de l’acquisition pre´coce (et tardive). Des e´tudes fondamentales restent ne´cessaires pour comprendre ce qui entraıˆne l’hyperfixation de la choline dans les le´sions parathyroı¨diennes. Si dans les cellules malignes, l’hyperfixation s’explique par une augmentation de l’activite´ de la choline kinase [36] du fait de la prolife´ration cellulaire et de la synthe`se membranaire, l’e´tude de Ishizuka et al. [37] qui montre une

surexpression de la choline kinase lie´e a` la se´cre´tion de PTH pourrait rendre compte de l’absorption de la FCH dans le tissu parathyroı¨dien hyperfonctionnel. Les avantages potentiels de la TEP a` la FCH comparativement a` la scintigraphie des parathyroı¨des sont l’ame´lioration de la re´solution spatiale (permettant la de´tection de plus petites le´sions) et un temps d’examen e´courte´ compte tenu de la pharmacocine´tique rapide de la FCH [38,39]. Par ailleurs, si dans la litte´rature le principal inte´reˆt de la FCH semble eˆtre dans la maladie multiglandulaire, il faut insister sur le fait que notre e´tude ne comprenait que des ade´nomes et que les performances de la TEP FCH, chez ces patients avec une e´chographie et une scintigraphie parathyroı¨dienne e´quivoques, e´taient excellentes. ˆ t plus e´leve´ et l’absence Les inconve´nients potentiels sont le cou d’un traceur thyroı¨dien spe´cifique, avec un risque de re´sultats faussement positifs des nodules thyroı¨diens et des ganglions lymphatiques inflammatoires. En effet, il a e´te´ montre´ que les le´sions inflammatoires captent la FCH, avec une distribution he´te´roge`ne, mode´re´e et diffuse, a` l’origine de faux positifs [36,40]. Notre e´tude comprenait quelques limites. Il s’agissait d’une e´tude unicentrique, re´trospective. Le nombre de patients inclus e´tait relativement faible, cependant la TEP a` la FCH est un examen e´mergent et le nombre de patient dans les principales e´tudes traitant du meˆme sujet e´tait du meˆme ordre (par ordre croissant : 17, 24, 25, 44 et 82 patients). Environ la moitie´ des patients n’ont pas e´te´ ope´re´s et n’ont pas e´te´ retenus pour le calcul des performances de l’examen. Par ailleurs, une patiente a garde´ une PTH inadapte´e apre`s l’intervention chirurgicale, raison pour laquelle nous l’avons exclue de l’e´tude ; cela doit cependant faire relativiser la bonne sensibilite´ de l’examen, puisqu’au moins une le´sion n’a pas e´te´ diagnostique´e chez cette patiente.

Fig. 6. Foyer (point de repe´rage) diagnostique´ aux temps pre´coces mais pas au temps tardif avec de haut en bas : TEP05, TEP10, TEP15, TEP20, TEPtardive (MIP en vue ante´rieure sur la colonne de gauche, TEP axiale seule sur la colonne du milieu et fusion TEP-TDM axiale sur la colonne de droite). Focus (landmark) diagnosed at early times, missed at late time. Top to bottom: PET05, PET10, PET15, PET20, latePET. MIP in anterior view on left column, alone axial PET on middle column and axial PET/CT fusion on right column.

Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

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Trois le´sions parathyroı¨diennes ectopiques e´taient hors champ sur la dynamique et n’ont donc pas pu eˆtre analyse´es. Seules 18 reconstructions (5 chez les patients ope´re´s) a` 5 min post-injection ont pu eˆtre re´alise´es compte tenu d’une dynamique de´bute´e trop tardivement pour le reste des patients. Lors du classement binaire, nous avons conside´re´ « pathologiques » les scores 7 a` 10 et « sains » les scores 2 a` 6. Ce choix est arbitraire, mais a e´te´ re´alise´ avant de de´buter les tests statistiques. Par ailleurs, nous avons laisse´ le scanner disponible aux observateurs. Nous avons juge´ qu’une e´tude des TEP seules aurait e´te´ trop artificielle et nous avons pre´fe´re´ nous rapprocher des conditions de pratique clinique malgre´ l’influence conside´rable de l’information anatomique dans l’interpre´tation des diffe´rents protocoles TEP. Au-dela` des limites de notre e´tude, la TEP a` la FCH semble donc tre`s prometteuse de par son accessibilite´ et ses performances, notamment en associant un temps tardif et un temps pre´coce, mais il reste a` de´terminer ses indications par rapport aux techniques d’imagerie parathyroı¨diennes plus largement disponibles, valide´es ˆ teuses [41]. et moins cou

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5. Conclusion Apre`s injection de 2,5 MBq/kg, la TEP-TDM a` la FCH re´alise´e vers 60 min post-injection (pas de 2 min) pre´sentait la meilleure sensibilite´ et la meilleure spe´cificite´ (92 % et 100 % respectivement), ainsi que le meilleur rapport signal sur bruit. Compte tenu de l’existence de le´sion parathyroı¨dienne a` « wash-out » rapide, nous proposons de re´aliser, en plus de l’acquisition a` 60 min, une TEP-TDM pre´coce (pas de 4 min), avec un large champ de vue pour ces deux acquisitions compte tenu de la fre´quence des localisations parathyroı¨diennes ectopiques.

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De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.

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Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003

G Model

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P. Lalire et al. / Me´decine Nucle´aire xxx (2019) xxx–xxx

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Pour citer cet article : Lalire P, et al. Optimisation du protocole d’acquisition de la TEP a` la fluorocholine dans la de´tection des le´sions parathyroı¨diennes. Me´decine Nucle´aire (2019), https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2019.08.003