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P152 Identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour stimuler la revascularisation des îlots au cours de la transplantation
SFD (ALFÉDIAM)
Conclusion : Ce mal perforant plantaire inaugural d’un diabète de type 2 est certainement favorisé par : -L’hyperkératose des deux pieds. -La profession d’instituteur (enseignement qui nécessite la station debout entrainant une hyperpression au niveau des pieds). -Le manque d’information sur le diabète, ainsi que l’éloignement en milieu rural de ces fonctionnaires.
3 cytokines dans le surnageant d’îlots pancréatiques : Il-6, IL-10 et le TNFα. La rapamycine inhibe uniquement la sécrétion d’IL-6 et d’IL-10. Enfin, les études des voies de signalisation montrent que le surnageant d’îlots pancréatiques active seulement la voie des chemokines, voie qui serait inhibée en présence de rapamycine. Conclusion : Ces données suggèrent que la rapamycine jouerait un rôle dans la médiation des réactions inflammatoires mais cette action passerait par des mécanismes cellulaires qu’il reste à déterminer.
POSTERS AFFICHES Thérapeutique P150 Étude EDITH. Mise en place de l’insulinothérapie chez le patient diabétique du type 2 (DT2) en médecine générale. Caractéristiques des patients à l’inclusion et modalités de prescription A Grimaldi Diabétologie Métabolisme, Groupe Hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
Objectif : Décrire l’impact sur la glycémie à jeun (GAJ) des patients DT2 après initiation de l’insuline. Les caractéristiques des patients et les modalités de prescription de l’insuline en vie réelle sont rapportées. Patients et Méthodes : Étude nationale, observationnelle, transversale, en médecine générale. Les données ont été recueillies pour des patients DT2 traités par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées, ayant nécessité l’adjonction d’une insuline basale initiée depuis 1 à 6 mois avant l’inclusion. Résultats : 1 559 patients (H : 56,9 %) ont été inclus par 799 médecins généralistes (MG). Les caractéristiques des patients étaient (moyenne ± écart type) : âge 65,3 ans ± 11,4 (dont 22,9 % = 75 ans), ancienneté de la maladie 9,9 années ± 6,9, indice de masse corporelle 29,4 ± 5,2 kg/m2. Environ 15 % des patients avaient une neuropathie ou un fond d’oeil anormal. 20,8 % des patients présentaient des antécédents cardiovasculaires (CV) familiaux et 40,8 % avaient des antécédents CV personnels. Plus de 7 patients sur 10 présentaient un facteur de risque CV. Au moment de l’initiation de l’insuline, les patients étaient traités par mono- (13,1 %), bi- (59,9 %) ou trithérapie (24,8 %) orale. La raison de mise sous insuline était le déséquilibre glycémique pour 96,2 % des patients (HbA1c moyenne : 8,94 ± 1,31 %). La valeur moyenne de la GAJ (au moment de l’initiation de l’insuline) était de 1,99 ± 0,57 g/L. En moyenne, la dose d’insuline basale prescrite était de 14,9 ± 8,9 U/j, l’objectif glycémique fixé à 1,19 ± 0,16 g/L à jeun, avec une adaptation des doses à réaliser tous les 3,4 ± 3,1 j, par palier de 2,13 ± 0,67 U. Le traitement oral associé a été allégé, avec un passage en monothérapie dans 42,7 % des cas. Les MG ont adressé 21,1 % des patients à un diabétologue pour leur prise en charge et 29,1 % pour avis. Conclusion : L’insuline a été initiée à des niveaux d’HbA1c élevés par rapport aux seuils recommandés par l’AFSSAPS/HAS, soulignant le retard dans l’optimisation de la prise en charge. Ses modalités de prescription en vie réelle sont globalement en ligne avec ces recommandations. Les caractéristiques des patients correspondent à celles décrites précédemment (Entred, Ecodia).
P151 Inflammation et transplantation d’îlots pancréatiques : Role de la voie des chemokines K Vivot1, A Langlois1, W Bietiger1, M Pinget2, L Kessler2, S Sigrist1 1
Laboratoire de Recherche, Centre Européen d’Étude du Diabète, Strasbourg ; 2 Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg, Strasbourg.
Introduction : Quel que soit son site d’implantation, la transplantation d’îlots pancréatiques déclenche une intense réaction inflammatoire non spécifique (IBMIR ou Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction). Elle est responsable pour partie de la destruction rapide de 50 % des îlots transplantés. La rapamycine compte parmi les trois molécules qui composent le traitement immunosuppresseur appliqué après transplantation et son rôle dans la limitation des IBMIR reste à déterminer. Le but de ce travail était d’évaluer in vitro le rôle de la rapamycine dans la médiation des réactions inflammatoires par l’étude de l’activation macrophagique. Matériels et Méthodes : Le modèle cellulaire utilisé est une culture primaire de macrophages péritonéaux isolés à partir de Rat Wistar. L’effet de la rapamycine sur la viabilité cellulaire est caractérisé par Cell Titer®. La migration macrophagique est évaluée en chambre de Boyden modifiée et la libération de cytokines par « cytokine arrays » (RayBiotech®). Enfin l’étude des voies de signalisation est déterminée par Western Blot par l’étude des voies Akt/mTOR et STAT/ JAK. Résultats : La rapamycine diminue significativement la viabilité macrophagique après 48 H d’incubation soit 26,22 % ± 7,19 (*) et 28,61 % ± 7,11 (*) de cellules vivantes pour respectivement 1ng/ml et 100pg/ml de rapamycine. L’étude de chimiotactisme montre une diminution de l’index de migration de 2,32 ± 0,3 en présence de surnageant seul à 1,31 ± 0,11 (***) en présence de 100pg/ml de rapamycine. L’analyse de cytokines arrays a permis d’identifier la libération de
A74
© 2010. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
P152 Identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour stimuler la revascularisation des îlots au cours de la transplantation A Langlois1, W Bietiger1, M Pinget2, S Sigrist1 1 2
Laboratoire de Recherche, Centre Européen d’Étude du Diabète, Strasbourg ; Service d’Endocrinologie – Diabétologie – Nutrition, Hôpital civil, Strasbourg.
Introduction : Une revascularization rapide et adéquate des îlots pancréatiques après transplantation est essentielle pour leur survie et leur fonction. Des études précédentes ont montré que la deferoxamine (DFO), augmentait l’expression du VEGF et améliorait le contrôle métabolique de rats diabétiques après transplantation. Cependant, les mécanismes cellulaires restent inconnus. L’objectif est de développer une technique de screening des voies angiogéniques nécessaires à la revascularisation des îlots pancréatiques in vitro. Matériels et Méthodes : Une lignée de cellules ß issue d’un insulinome de rat (RINm5f) a été incubée avec ou sans DFO (10 μ Mol/L) pendant 3 jours de culture. L’identification des voies de signalisation impliquées dans la surexpression du VEGF avec la DFO a été réalisée en utilisant la technique de PCR array (RT2 Profiler TMPCR Array : Rat Angiogenesis, SABiosciences). 84 gènes sont étudiés et l’analyse de l’expression des gènes est réalisée à l’aide du RT2 Profiler PCR Array Data Analysis Template v3.2. Résultats : Trois jours après le traitement, l’étude de l’expression des gènes en présence de DFO montre une surexpression de certains facteurs de croissance tels que CTGF, Epiregulin, FGF1, FGF2, FGF16, FIGF, PGF, TGFα, TGFβ2 and TGFβ3) et de leurs récepteurs (Fgfr3, Flt1, Kdr, Fzd5, Npr1 and Tek), de protéines constitutives de la matrice extracellulaire (Collagen type 4α3, PECAM-1, Fibronectin 1, Eng, Itgβ3 and laminin 5), de protéines impliquées dans la formation et la maintenance des vaisseaux (Ephrin A2, Epas1, Id1, Id3, MMP3, MMP9, MMP19, Neuropilin1, Plau, Serpinf1 and TIMP3) ainsi que de cytokines (Infα1, Infγ and Il1β). Discussion : la DFO entraîne la stimulation de nombreux facteurs impliqués dans la vascularisation. Conclusion : L’identification des mécanismes moléculaires impliqués dans la revascularisation des îlots pancréatiques pourraient permettre de développer de nouvelles cibles pharmacologiques pour stimuler la revascularisation des îlots.
P153 Relais exenatide 2 injections par jour pour liraglutide 1 injection par jour améliore l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2 traités par hypoglycémiants oraux B Guerci1, C Halter1, P Bohme1, C Thiriet2, J Rosenstock3, J Büse4 1
Service de Diabétologie, Chru Nancy – Hôpital Jeanne d’Arc – Université Nancy 1, Nancy ; Affaires Médicales Diabète, Novo Nordisk Pharmaceutique, Paris la Défense ; 3 Diabetes And Endocrine Center, Medical City, Dallas Tx, États-Unis d’Amérique ; 4 Division Of Endocrinology, University Of North Carolina School Of Medicine, Chapel Hill, États-Unis d’Amérique. 2
Introduction : L’essai randomisé LEAD 6 réalisé sur une période de 26 semaines a montré chez des patients initialement mal contrôlés par MET ± SU, que le liraglutide (LIRA), analogue du GLP1 administré en une prise quotidienne, était plus efficace que l’exenatide (EXE) administré en deux prises, dans l’amélioration de l’HbA1c, la sensibilité à l’insuline et la fonction βcellulaire, avec moins d’hypoglycémies. L’extension de cette étude a comparé les effets du relais EXE à LIRA (EXE→LIRA) en comparaison aux patients continuant le LIRA (LIRA→LIRA). Patients et Méthodes : Au total, 389 patients ayant complété l’étude LEAD 6 ont été inclus dans la phase d’extension non randomisée de 14 semaines. Les patients ont bénéficié du LIRA 1,8 mg 1x/jour (après deux périodes de 1 semaine à 0,6 mg puis 1,2 mg/jour) en remplacement d’EXE 10 μg 2x/jour, ou ont poursuivi le traitement initial par LIRA 1,8 mg. Résultats : Le relais EXE→LIRA améliore l’équilibre glycémique à 26þsemainesþ: l’HbA1c diminue de 0,32 % (p < 0,0001), 57 % des patients atteignent l’objectif d’HbA1c < à 7,0 % à la semaine 40 (vs 43 % à la semaine 26), la glycémie à jeun diminue significativement de 0,9 mmol/l (p < 0,0001). Une amélioration significative de la fonction βcellulaire est observée, avec une augmentation du HOMA-B de 14,5 % (p < 0,001). La réduction du poids et de la pression artérielle systolique est observée dans le groupe EXE→LIRA (-0,9 kg ; -3, 8mmHg) (p < 0,0001), comme dans le groupe LIRA→LIRA (-0,4 kg ; -2, 2mmHg) (p < 0,05). Le relais EXE→LIRA est caractérisé par une diminution de l’incidence des hypoglycémies mineures (2,6 vs 1,3 év/P.A. Périodes de 0-26 s
Conclusion : Ce mal perforant plantaire inaugural d’un diabète de type 2 est certainement favorisé par : -L’hyperkératose des deux pieds. -La profession d’instituteur (enseignement qui nécessite la station debout entrainant une hyperpression au niveau des pieds). -Le manque d’information sur le diabète, ainsi que l’éloignement en milieu rural de ces fonctionnaires.
3 cytokines dans le surnageant d’îlots pancréatiques : Il-6, IL-10 et le TNFα. La rapamycine inhibe uniquement la sécrétion d’IL-6 et d’IL-10. Enfin, les études des voies de signalisation montrent que le surnageant d’îlots pancréatiques active seulement la voie des chemokines, voie qui serait inhibée en présence de rapamycine. Conclusion : Ces données suggèrent que la rapamycine jouerait un rôle dans la médiation des réactions inflammatoires mais cette action passerait par des mécanismes cellulaires qu’il reste à déterminer.
POSTERS AFFICHES Thérapeutique P150 Étude EDITH. Mise en place de l’insulinothérapie chez le patient diabétique du type 2 (DT2) en médecine générale. Caractéristiques des patients à l’inclusion et modalités de prescription A Grimaldi Diabétologie Métabolisme, Groupe Hospitalier de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
Objectif : Décrire l’impact sur la glycémie à jeun (GAJ) des patients DT2 après initiation de l’insuline. Les caractéristiques des patients et les modalités de prescription de l’insuline en vie réelle sont rapportées. Patients et Méthodes : Étude nationale, observationnelle, transversale, en médecine générale. Les données ont été recueillies pour des patients DT2 traités par antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées, ayant nécessité l’adjonction d’une insuline basale initiée depuis 1 à 6 mois avant l’inclusion. Résultats : 1 559 patients (H : 56,9 %) ont été inclus par 799 médecins généralistes (MG). Les caractéristiques des patients étaient (moyenne ± écart type) : âge 65,3 ans ± 11,4 (dont 22,9 % = 75 ans), ancienneté de la maladie 9,9 années ± 6,9, indice de masse corporelle 29,4 ± 5,2 kg/m2. Environ 15 % des patients avaient une neuropathie ou un fond d’oeil anormal. 20,8 % des patients présentaient des antécédents cardiovasculaires (CV) familiaux et 40,8 % avaient des antécédents CV personnels. Plus de 7 patients sur 10 présentaient un facteur de risque CV. Au moment de l’initiation de l’insuline, les patients étaient traités par mono- (13,1 %), bi- (59,9 %) ou trithérapie (24,8 %) orale. La raison de mise sous insuline était le déséquilibre glycémique pour 96,2 % des patients (HbA1c moyenne : 8,94 ± 1,31 %). La valeur moyenne de la GAJ (au moment de l’initiation de l’insuline) était de 1,99 ± 0,57 g/L. En moyenne, la dose d’insuline basale prescrite était de 14,9 ± 8,9 U/j, l’objectif glycémique fixé à 1,19 ± 0,16 g/L à jeun, avec une adaptation des doses à réaliser tous les 3,4 ± 3,1 j, par palier de 2,13 ± 0,67 U. Le traitement oral associé a été allégé, avec un passage en monothérapie dans 42,7 % des cas. Les MG ont adressé 21,1 % des patients à un diabétologue pour leur prise en charge et 29,1 % pour avis. Conclusion : L’insuline a été initiée à des niveaux d’HbA1c élevés par rapport aux seuils recommandés par l’AFSSAPS/HAS, soulignant le retard dans l’optimisation de la prise en charge. Ses modalités de prescription en vie réelle sont globalement en ligne avec ces recommandations. Les caractéristiques des patients correspondent à celles décrites précédemment (Entred, Ecodia).
P151 Inflammation et transplantation d’îlots pancréatiques : Role de la voie des chemokines K Vivot1, A Langlois1, W Bietiger1, M Pinget2, L Kessler2, S Sigrist1 1
Laboratoire de Recherche, Centre Européen d’Étude du Diabète, Strasbourg ; 2 Service d’Endocrinologie et de Diabétologie, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg, Strasbourg.
Introduction : Quel que soit son site d’implantation, la transplantation d’îlots pancréatiques déclenche une intense réaction inflammatoire non spécifique (IBMIR ou Instant Blood Mediated Inflammatory Reaction). Elle est responsable pour partie de la destruction rapide de 50 % des îlots transplantés. La rapamycine compte parmi les trois molécules qui composent le traitement immunosuppresseur appliqué après transplantation et son rôle dans la limitation des IBMIR reste à déterminer. Le but de ce travail était d’évaluer in vitro le rôle de la rapamycine dans la médiation des réactions inflammatoires par l’étude de l’activation macrophagique. Matériels et Méthodes : Le modèle cellulaire utilisé est une culture primaire de macrophages péritonéaux isolés à partir de Rat Wistar. L’effet de la rapamycine sur la viabilité cellulaire est caractérisé par Cell Titer®. La migration macrophagique est évaluée en chambre de Boyden modifiée et la libération de cytokines par « cytokine arrays » (RayBiotech®). Enfin l’étude des voies de signalisation est déterminée par Western Blot par l’étude des voies Akt/mTOR et STAT/ JAK. Résultats : La rapamycine diminue significativement la viabilité macrophagique après 48 H d’incubation soit 26,22 % ± 7,19 (*) et 28,61 % ± 7,11 (*) de cellules vivantes pour respectivement 1ng/ml et 100pg/ml de rapamycine. L’étude de chimiotactisme montre une diminution de l’index de migration de 2,32 ± 0,3 en présence de surnageant seul à 1,31 ± 0,11 (***) en présence de 100pg/ml de rapamycine. L’analyse de cytokines arrays a permis d’identifier la libération de
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© 2010. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
P152 Identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour stimuler la revascularisation des îlots au cours de la transplantation A Langlois1, W Bietiger1, M Pinget2, S Sigrist1 1 2
Laboratoire de Recherche, Centre Européen d’Étude du Diabète, Strasbourg ; Service d’Endocrinologie – Diabétologie – Nutrition, Hôpital civil, Strasbourg.
Introduction : Une revascularization rapide et adéquate des îlots pancréatiques après transplantation est essentielle pour leur survie et leur fonction. Des études précédentes ont montré que la deferoxamine (DFO), augmentait l’expression du VEGF et améliorait le contrôle métabolique de rats diabétiques après transplantation. Cependant, les mécanismes cellulaires restent inconnus. L’objectif est de développer une technique de screening des voies angiogéniques nécessaires à la revascularisation des îlots pancréatiques in vitro. Matériels et Méthodes : Une lignée de cellules ß issue d’un insulinome de rat (RINm5f) a été incubée avec ou sans DFO (10 μ Mol/L) pendant 3 jours de culture. L’identification des voies de signalisation impliquées dans la surexpression du VEGF avec la DFO a été réalisée en utilisant la technique de PCR array (RT2 Profiler TMPCR Array : Rat Angiogenesis, SABiosciences). 84 gènes sont étudiés et l’analyse de l’expression des gènes est réalisée à l’aide du RT2 Profiler PCR Array Data Analysis Template v3.2. Résultats : Trois jours après le traitement, l’étude de l’expression des gènes en présence de DFO montre une surexpression de certains facteurs de croissance tels que CTGF, Epiregulin, FGF1, FGF2, FGF16, FIGF, PGF, TGFα, TGFβ2 and TGFβ3) et de leurs récepteurs (Fgfr3, Flt1, Kdr, Fzd5, Npr1 and Tek), de protéines constitutives de la matrice extracellulaire (Collagen type 4α3, PECAM-1, Fibronectin 1, Eng, Itgβ3 and laminin 5), de protéines impliquées dans la formation et la maintenance des vaisseaux (Ephrin A2, Epas1, Id1, Id3, MMP3, MMP9, MMP19, Neuropilin1, Plau, Serpinf1 and TIMP3) ainsi que de cytokines (Infα1, Infγ and Il1β). Discussion : la DFO entraîne la stimulation de nombreux facteurs impliqués dans la vascularisation. Conclusion : L’identification des mécanismes moléculaires impliqués dans la revascularisation des îlots pancréatiques pourraient permettre de développer de nouvelles cibles pharmacologiques pour stimuler la revascularisation des îlots.
P153 Relais exenatide 2 injections par jour pour liraglutide 1 injection par jour améliore l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2 traités par hypoglycémiants oraux B Guerci1, C Halter1, P Bohme1, C Thiriet2, J Rosenstock3, J Büse4 1
Service de Diabétologie, Chru Nancy – Hôpital Jeanne d’Arc – Université Nancy 1, Nancy ; Affaires Médicales Diabète, Novo Nordisk Pharmaceutique, Paris la Défense ; 3 Diabetes And Endocrine Center, Medical City, Dallas Tx, États-Unis d’Amérique ; 4 Division Of Endocrinology, University Of North Carolina School Of Medicine, Chapel Hill, États-Unis d’Amérique. 2
Introduction : L’essai randomisé LEAD 6 réalisé sur une période de 26 semaines a montré chez des patients initialement mal contrôlés par MET ± SU, que le liraglutide (LIRA), analogue du GLP1 administré en une prise quotidienne, était plus efficace que l’exenatide (EXE) administré en deux prises, dans l’amélioration de l’HbA1c, la sensibilité à l’insuline et la fonction βcellulaire, avec moins d’hypoglycémies. L’extension de cette étude a comparé les effets du relais EXE à LIRA (EXE→LIRA) en comparaison aux patients continuant le LIRA (LIRA→LIRA). Patients et Méthodes : Au total, 389 patients ayant complété l’étude LEAD 6 ont été inclus dans la phase d’extension non randomisée de 14 semaines. Les patients ont bénéficié du LIRA 1,8 mg 1x/jour (après deux périodes de 1 semaine à 0,6 mg puis 1,2 mg/jour) en remplacement d’EXE 10 μg 2x/jour, ou ont poursuivi le traitement initial par LIRA 1,8 mg. Résultats : Le relais EXE→LIRA améliore l’équilibre glycémique à 26þsemainesþ: l’HbA1c diminue de 0,32 % (p < 0,0001), 57 % des patients atteignent l’objectif d’HbA1c < à 7,0 % à la semaine 40 (vs 43 % à la semaine 26), la glycémie à jeun diminue significativement de 0,9 mmol/l (p < 0,0001). Une amélioration significative de la fonction βcellulaire est observée, avec une augmentation du HOMA-B de 14,5 % (p < 0,001). La réduction du poids et de la pression artérielle systolique est observée dans le groupe EXE→LIRA (-0,9 kg ; -3, 8mmHg) (p < 0,0001), comme dans le groupe LIRA→LIRA (-0,4 kg ; -2, 2mmHg) (p < 0,05). Le relais EXE→LIRA est caractérisé par une diminution de l’incidence des hypoglycémies mineures (2,6 vs 1,3 év/P.A. Périodes de 0-26 s