P27 Rimonabant et fonction mitochondriale hépatique

Diabète - Bruxelles 2008

Métabolisme 1

P27 Rimonabant et fonction mitochondriale hépatique M Flamment1, N Gueguen1, C Wetterwald2, G Simard1, Y Malthièry1, Ph Ducluzeau1 1 2

P25 Étude anatomique de l’innervation portale, possible support du signal glucose F Delaere1, H Akaoka2, G Mithieux1 1 2

U855 INSERM-UCB Lyon1, IFR 62, Lyonþ; U842 INSERM-UCB Lyon 1, IFR 19, Lyon.

Introduction : L’apparition de glucose dans la veine porte constitue un signal majeur qui influence l’acte alimentaire et contribue à la régulation du métabolisme glucidique. En effet, la détection de glucose portal peut induire un signal de satiété et permet d’améliorer l’équilibre glycémique en influant notamment sur la production et la consommation de glucose. Les effets de ce signal, propre à la veine porte, sont transmis par le système nerveux périphérique et dépendent notamment de l’intégrité de l’innervation de la zone hépatoportale. Le but de ce travail a donc été d’explorer l’anatomie de l’innervation dans la paroi de la veine porte et des conduits environnants. Matériels et méthodes : Des échantillons de pédicule hépatique ont été prélevés sur des rats Sprague-Dawley adultes. La présence de cellules nerveuses a été révélée par immunofluorescence grâce à des anticorps spécifiques des neurones (NF, PGP 9.5) ou des cellules gliales (GFAP, S100). Résultats : Nous avons observé la présence d’un réseau dense d’innervation dans et autour de la paroi des trois conduits étudiés. Dans ce réseau coexistent des fibres neuronales et gliales isolées ou en contact étroit. Nous avons également observé une structure d’innervation singulière sur la veine porte par rapport aux autres conduits. En effet, tandis que les fibres nerveuses se terminent dans l’adventice de la paroi artérielle et dans la media de la paroi du canal cholédoque, nous avons observé sur la paroi portale des fibres nerveuses présentes dans l’intima, et comportant régulièrement des terminaisons quasiment au contact de la lumière. Discussion : La structure d’innervation locale observée dans la veine porte semble adaptée à la détection des substances circulant dans la lumière du vaisseau. Ainsi, l’initation du signal glucose portal pourrait notamment s’appuyer sur un couplage métabolique entre neurones et cellules de Schwann. Conclusion : Notre étude immunohistochimique de l’innervation portale révèle la présence d’une structure nerveuse singulière dans la paroi de la veine porte, au contact de la lumière. Cette structure pourrait constituer le support d’un signal glucose portal aux effets métaboliques et comportementaux majeurs.

P26 Évolution de la dépense énergétique de repos après une semaine d’insulinothérapie SC chez les diabétiques de type 2 C Fagour1, C Noel-Suberville2, P Higueret2, H Gin3, V Rigalleau3 1

Endocrinologie-Diabétologie, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, Pessacþ; Unité de Nutrition et Neurosciences (U2N), ISTAB, Université Bordeaux 1, Talenceþ; Diabétologie, Métabolisme et Nutrition Clinique, CHU de Bordeaux, Hôpital HautLévêque, Pessac. 2 3

Rationnel : Au cours du diabète de type 2, la dépense énergétique de repos (DER) est accrue. Sa réduction pourrait contribuer à la prise de poids lors de l’introduction de l’insuline. Cette réduction est-elle décelable dès les premiers jours ? Est-elle forcément liée à l’amélioration glycémique ? Patients et méthodes : Chez 14 patients diabétiques de type 2 déséquilibrés malgré une bithérapie par antidiabétiques oraux, nous avons mesuré les échanges respiratoires par calorimétrie indirecte pendant 30 minutes le matin à jeun, avant puis après traitement de leur hyperglycémie suivant 2 modalitésþ: insulinothérapie transitoire intraveineuse pendant 3 jours (groupe 1þ; 2nde mesure 24 h après arrêt de l’insuline), et insulinothérapie sous-cutanée (groupe 2þ: 2nde mesure après 6 jours d’insuline SC). Résultats : Les patients des deux groupes présentaient des caractéristiques initiales comparablesþ: groupe 1 (nþ=þ7, 61þ±þ9 ans, IMCþ: 29þ±þ3 kg/m2, HbA1cþ: 10þ±þ1,8þ%, DERþ: 1 662þ±þ221 kcal/j) vs groupe 2 (nþ=þ7, 61þ±þ14 ans, IMCþ: 29þ±þ5 kg/m2þ; HbA1cþ: 11,3þ±þ2,2þ%, DERþ: 1 540þ±þ234 kcal/j) (pþ=þNS). L’évolution de leur glycémie à jeun sous traitement a été similaireþ: 5,8þ±þ3,4þmmol/l dans le groupe 1, -3,6þ±þ2,1 mmol/l dans le groupe 2 (pþ=þ0,34). Dans le groupe 2, la DER a diminué de 10þ% (1 384þ±þ252 kcal/j à J7 vs 1þ540þ±þ234 kcal/j à J0) à l’issu des 6 jours d’insulinothérapie sous cutanée (pþ<þ0,05). Par contre, dans le groupe 1, la DER n’a pas été modifiée (1 649þ±þ254 kcal/j à J4 vs 1 662þ±þ221 kcal/j à J0, NS). Conclusion : Chez les patients diabétiques de type 2, l’insulinothérapie SC entraîne donc une réduction de la DER qui peut contribuer à la prise de poids. Cet effet est rapide, perceptible dès le 6e jour, et ne semble pas lié à l’amélioration glycémique puisqu’il n’est pas retrouvé dans le groupe 1 pour un même niveau d’amélioration glycémique.

INSERM U694, INSERM, Angersþ; Laboratoire de Biochimie, CHU Angers.

ALFEDIAM

POSTERS

Introduction : Le système endocannabinoïde est un régulateur de l’homéostasie énergétique, impliqué non seulement dans le contrôle de la prise alimentaire mais également dans la régulation du métabolisme énergétique au niveau périphérique. Au niveau hépatique, l’activation des récepteurs CB1 chez la souris augmente la lipogenèse, effet reversé par le rimonabant, antagoniste des récepteurs CB1. Ce travail décrit, pour la première fois, l’effet d’un traitement par rimonabant sur l’activité mitochondriale dans le foie de rat soumis à un régime riche en gras. Matériels et méthodes : Des rats Sprague Dawley sous régime hyperlipidique pendant 13 semaines ont été traités avec du rimonabant pendant les 3 dernières semaines. Un groupe apparié pour la prise alimentaire a également été mis en place. Des mesures de respiration mitochondriale et d’activités enzymatiques des complexes de la chaîne respiratoire ont été réalisées sur mitochondries hépatiques isolées. Résultats : Les rats traités perdent plus de poids que le groupe apparié pour la prise alimentaire, essentiellement par diminution de la masse grasse. Une augmentation de la respiration mitochondriale avec différents substrats a été observée chez les rats traités avec du rimonabant. En particulier, une augmentation de la respiration avec du palmitoyl CoA indique que l’entrée des acides gras dans la mitochondrie via la carnitine plamitoyl transferase 1 est augmentée chez les rats traités. Parallèlement, le rimonabant entraîne une diminution de l’activité enzymatique de l’ATP synthase alors que la quantité d’ADN mitochondrial et l’activité de la citrate synthase restent identiques. Cela semble indiquer que l’oxydation des substrats est augmentée afin de compenser la diminution de synthèse d’ATP mais sans variation de la densité mitochondriale. Conclusion : L’ensemble des résultats obtenus indique que le rimonabant a un effet bénéfique sur la fonction mitochondriale en facilitant l’oxydation des acides gras, permettant ainsi de diminuer l’accumulation de gras dans le foie, ce qui, à plus long terme, participe à l’augmentation de la sensibilité à l’insuline observée sous traitement rimonabant.

P28 Implication des facteurs SREBP-1s dans la différenciation musculaire V Lecomte, V Euthine, H Vidal, E Lefai Laboratoire Régulations Métaboliques, Nutrition, Diabètes, UMR INSERM U870/INRA U1235, Oullins.

Introduction : Les facteurs SREBPs sont connus pour agir sur le métabolisme des lipides et du cholestérol. L’expression des facteurs de transcription SREBP1s, et notamment de l’isoforme -1c, est régulée par l’insuline dans le muscle humainþ; cette régulation est altérée chez le patient diabétique de type 2. Matériels et méthodes : Pour préciser le rôle des facteurs SREBP-1a et -1c dans le muscle humain, nous avons réalisé une analyse du transcriptome de myotubes humains surexprimant l’un ou l’autre de ces facteurs de transcription. Résultats : Parmi les 1 500 gènes identifiés, 88, dont l’expression est fortement diminuée, ont une fonction spécifiquement musculaire. Ces données ont été confirmées par des mesures quantitatives de plusieurs de ces ARNm et des protéines correspondantes. Parallèlement à cette inhibition de l’expression de plusieurs marqueurs de la différenciation musculaire, nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression des répresseurs transcriptionnels bHLHB2 et bHLHB3. L’étude des promoteurs de bHLH-B2 et -B3 (gène rapporteur et immunoprécipitation de chromatine), révèle une activation directe de l’expression de ces répresseurs par SREBP-1a et -1c. Le suivi de la différenciation de myoblastes surexprimant SREBP-1a ou -1c montre une forte altération de leurs capacités à se différencier en myotubesþ; cette altération est reversée par l’utilisation de siRNAs dirigés contre bHLHB2 et bHLHB3. Discussion : Nous avons donc identifié deux nouvelles cibles directes de SREBP-1 dans le muscle humain, les répresseurs bHLH-B2 et -B3, qui sont impliqués dans la régulation de la différenciation musculaire, et qui sont potentiellement des intermédiaires majeurs dans la réponse insulinique musculaire.

P29 Impact de la stéatose hépatique non alcoolique sur le syndrome métabolique et le risque cardiovasculaireþ: étude comparative de 140 cas N Kaffel1, H Kmiha1, M Mnif Feki 1, N Charfi1, N Rekik1, B Béji1, J Mnif2, M Abid1 1 2

Service D’Endocrinologie et de Diabétologie, CHU H Chaker, Sfax, Tunisieþ; Service de Radiologie, CHU H. Bourguiba, Sfax, Tunisie.

Introduction : La stéatose hépatique non alcoolique est une surcharge lipidique au niveau du parenchyme hépatique. Elle est significativement associée au syndrome métabolique et à ses composantes. Diabetes Metab 2008, 34, A40-A100

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