- Email: [email protected]
Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań
PEPO 512 1–6 pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo 1 2
Artykuł oryginalny/Original research article
3
Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań
4 5 6
Paracetamol as an alternative method of treatment of hemodynamically significant PDA in preterm neonates – preliminary study
7 8
9 10 11 12
Q1
Agata Jankowska 1,*, Beata Łoniewska 1, Agnieszka Szpiek 2, Agnieszka Kordek 1, Barbara Michalczyk 1 1 2
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 2 PUM w Szczecinie, Polska Samodzielny Publiczny Specjalistyczny Zakład Opieki Zdrowotnej “ZDROJE”, Szczecin, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Introduction: Persistent ductus arteriosus (PDA) constitutes 5–10% of all inborn heart
Q2 Otrzymano: 31.01.2017
Zaakceptowano: 03.02.2017 Dostępne online: xxx
defects. In preterms born with body weight <1000 g is present even in 80%. Fast diagnosis and treatment of hemodynamically significant PDA (hsPDA) allows avoiding many complications. In pharmacological treatment of hsPDA conventionally inhibitors of cyclooxygenase (COX) are used but they may cause many side effects. That
Słowa kluczowe: PDA
is why alternative methods are investigated. One of them is the use of paracetamol. Aim
paracetamol wcześniak
treatment of hsPDA in preterm neonates. Material and methods: The study was perfor-
noworodek leczenie
of the study: The aim of our study was the assessment of effectiveness of paracetamol med in 10 preterm neonates, with hsPDA confirmed by echocardiography. 2 neonates were excluded from the study. In diagnosis we considered the width of arterial duct, presence of reverse flow in the descending aorta and clinical status of the patient. Paracetamol treatment was started after the cardiological confirmation of hsPDA, intrave-
Keywords: PDA Paracetamol Preterm Treatment
nously in dose of 15 mg/kg every 6 hours during 5 days +/- 2 days. In none of the patients included in our study side effects were observed. Results: Effective treatment with paracetamol was observed in 62% studied neonates. In two of the remaining neonates treatment with ibuprofen was initiated but the therapy failed. In one contraindications of COX inhibitors treatment were present (thrombocytopenia). Eventually surgical ligation was performed in 3 of them. Conclusions: Paracetamol can be used as an alternative method of treatment of hsPDA to ibuprofen.
13
© 2017 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
14 * Adres do korespondencji: Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 2 PUM, Klinika Patologii Noworodka, Al. Powstańców Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin, Polska. Tel.: +48797843148; fax: +48914661368. Adres email: [email protected] (A. Jankowska). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2017.02.001 0031-3939/© 2017 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
PEPO 512 1–6
2
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
15
Wstęp
16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
Przewód tętniczy (DA) jest naczyniem obecnym w życiu płodowym zapewniającym łączność pomiędzy tętnicą płucną a aortą [1–4]. Po urodzeniu dochodzi do czynnościowego, a następnie strukturalnego zamknięcia przewodu tętniczego. W części przypadków przewód jednak pozostaje drożny. PDA stanowi 5–10% wszystkich wad wrodzonych serca, częściej występuje u noworodków urodzonych przedwcześnie. U dzieci urodzonych z bardzo małą masą ciała (1000–1500 g), częstość występowania szacuje się na około 30–65%, a u wcześniaków o ekstremalnie małej masie urodzeniowej (poniżej 1000 g) odsetek ten wzrasta do 70– 80% [5–8]. Drożny przewód tętniczy może powodować zaburzenia hemodynamiczne, co prowadzi do niewydolności krążeniowo-płucnej z hipoperfuzją obwodową, a w konsekwencji groźnych powikłań [1, 5, 9, 10]. Do najczęstszych z nich należą martwicze zapalenie jelit (NEC), krwawienia dokomorowe (IVH), dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD), retinopatia (ROP), a także powikłania neurologiczne [3, 11–17]. Przebieg i nasilenie objawów są odwrotnie proporcjonalne do wieku płodowego i masy urodzeniowej. Chociaż u większości noworodków urodzonych przedwcześnie dochodzi do spontanicznego, samoistnego zamknięcia przewodu tętniczego, to jednak u części przewód pozostaje drożny i wymaga leczenia. Najczęściej hsPDA występuje u noworodków urodzonych < 32. tygodnia ciąży (t.c.) oraz z ekstremalnie małą masą ciała. Rozpoznanie opiera się głównie na obrazie klinicznym oraz badaniu echokardiograficznym, które stanowi złoty standard w rozpoznaniu PDA [1]. W badaniu tym bierze się pod uwagę przede wszystkim szerokość przewodu tętniczego oraz stosunek szerokości lewego przedsionka do aorty (LA/Ao), a także obecność fali wstecznej w aorcie zstępującej w rozkurczu oraz przepływ w lewej gałęzi tętnicy płucnej [1, 7, 14, 18–22]. W obrazie klinicznym hsPDA dominują objawy ze strony układu oddechowego oraz krążenia. Obserwuje się wysiłek oddechowy, często przyspieszony oddech, mogą wystąpić bezdechy, zwiększone zapotrzebowanie na tlen. U pacjentów zaintubowanych występują trudności w odłączeniu od respiratora, a nawet konieczne jest zwiększenie parametrów wentylacji. Nad płucami można wysłuchać trzeszczenia. Ponadto stwierdza się tętnienie w okolicy przedsercowej, tachykardię, maszynowy szmer nad sercem oraz niższe ciśnienie tętnicze (szczególnie rozkurczowe). Tętno bywa chybkie i o dużej amplitudzie. Z uwagi na gorsze ukrwienie jelit i nerek noworodki gorzej tolerują jedzenie, może wystąpić oliguria, a w konsekwencji obrzęki [7, 20, 22]. W profilaktyce PDA bardzo ważne jest odpowiednie leczenie niewydolności oddechowej, polegające na stosowaniu nieinwazyjnych metod wsparcia oddechowego. Ważne jest również zwalczanie zakażeń, zapobieganie niedokrwistości, a przede wszystkim przestrzeganie zasad terapii płynowej polegające na ograniczenia podaży płynów do 80–90 ml/kg m.c. w pierwszej dobie życia i stopniowym zwiększaniu do 150–160 ml/kg m.c dobę pod koniec pierwszego tygodnia życia [23]. Jeśli to działanie jest nieskuteczne, a badaniem USG serca stwierdza się cechy istotności hemodynamicznej
63 64 65 66 67 68 69 70 71
PDA w leczeniu, poza ograniczeniem płynowym, stosuje się leczenie farmakologiczne, a w przypadku jego nieskuteczności – chirurgiczne [4, 16, 23, 24]. Do leków standardowo stosowanych w zamknięciu hsPDA należą inhibitory cyklooksygenazy – indometacyna i ibuprofen należące do niesteroidowych leków przeciw zapalnych. Pomimo dużej skuteczności leczenia (70%) [13, 14, 18–21, 25, 26] istnieje wiele przeciwwskazań do ich stosowania, a poważne działania niepożądane często uniemożliwiają ich stosowanie. Indometacyna powoduje zmniejszony przepływ nerkowy, trzewny oraz mózgowy, a także zmniejsza utlenowanie mózgu, prowadząc do niewydolności nerek, martwiczego zapalenia jelit oraz krwawień dokomorowych. Ibuprofen wydaje się mieć mniejszy niekorzystny wpływ na perfuzję nerek. Jednak stosowanie każdego z tych leków obarczone jest dużym ryzykiem powikłań [14, 27, 28]. Paracetamol jest lekiem często stosowanym w pediatrii, przede wszystkim jako lek przeciwgorączkowy. Mechanizm jego działania polega głównie na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym. Hamując syntezę prostaglandyn, ma nieznaczne działanie antyagregacyjne, nie uszkadza błony śluzowej żołądka [6, 26]. Działania niepożądane paracetamolu występują rzadko. Do najczęściej opisywanych należą wysypka i gorączka. Poważne działania niepożądane związane są przede wszystkim z przedawkowaniem leku i/lub upośledzoną funkcją wątroby, należą do nich hepatotoksyczność, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia [29, 30]. Ze względu na niewielką ilość powikłań oraz dobrą tolerancję przez pacjentów jest on coraz chętniej stosowany w leczeniu hsPDA, zwłaszcza u najmniejszych wcześniaków.
72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102
Cel pracy
103
Celem naszej pracy była ocena skuteczności leczenia paracetamolem hsPDA u noworodków urodzonych przedwcześnie.
104 105 106
Materiał i metody
107
Badanie przeprowadzono w Klinice Patologii Noworodka SPSK 2 PUM w Szczecinie w 2015 roku. Do badania zakwalifikowano 10 pacjentów urodzonych między 24. a 34. t.c. (śr. 29+/-5 t.c), z masą ciała 622–2930 g (śr. 1250 g). Jako kryterium włączenia do badania brano pod uwagę: wiek płodowy <= 34. t.c., objawy kliniczne PDA (obecność szmeru nad sercem, wzmożenie uderzenia koniuszkowego, narastające objawy niewydolności oddechowej, wzrost zapotrzebowania na tlen i/ lub innych wskaźników wentylacji u dzieci wymagających wsparcia oddechowego), szerokość DA >1,2 mm oraz obecność fali wstecznej w aorcie w badaniu echokardiograficznym. Z badania wyłączono dwóch pacjentów – u jednego poza istotnym hemodynamicznie PDA rozpoznano także inną wrodzoną wadę serca (ASD), u drugiego pacjenta w leczeniu hsPDA zastosowano omyłkowo zbyt małą dawkę paracetamolu. Spośród noworodków zakwalifikowanych do badania wszystkie urodziły się z zakażeniem wrodzonym, sześcioro wymagało wentylacji mechanicznej
108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
PEPO 512 1–6
3
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
Tabela I – Charakterystyka noworodków biorących udział w badaniu Table I – The characteristics of neonates involved in the study t.c.
m.c.
24
622
26
rozpoznanie hsPDA [dż.]
szerokość PDA [mm]
długość leczenia [dni]
2/2/3
5
1,2
3
brak
820
5/6/7
5
1,3
5
dobry
26
880
2/5/5
4
2,45
7
brak
25/26
830
8
2,5
6
brak
27
850
5/7/ intubacja 4/5/6
7
1,3
5
dobry
1100 1980 2930
6/neopuff 10/9/10 10/10
7 4 2
2,3 2,6 2,7
5 5 5
dobry dobry dobry
32+1 34 34
Apgar
efekt leczenia paracetamolem
inne rozpoznania
zakażenia wrodzone
wsparcie oddechowe
ligacja
IVH III/ IV, ROP, RDS III IVH II/ III, ROP, RDS III IVH I, ROP, RDS III, NEC ROP, RDS I
+
WM
ligacja
+
WM
-
+
WM
ligacja
+
WM
ligacja
+
WM
-
+ + +
CPAP WM CPAP
-
IVH III, ROP, RDS II brak brak brak
Tabela II – Ocena powikłań leczenia paracetamolem hsPDA Table II – The assessment of complications in paracetamol treatment of hsPDA Pacjent nr
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
AST przed/po leczeniu
ALT przed/po leczeniu
WBC przed/ po leczeniu
RBC przed/po leczeniu
PLT przed/po leczeniu
42/17 21/14 67/12 -/15 27/13 62/34 38/17 32/-
7/<6 <6/<6 9/6 11/<6 6/8 9/22 <6/6 11/-
11,89/21,3 18,77/8,88 6,06/10,64 9,82/9,0 10,97/13,42 4,91/8,33 5,38/14,19 15,74/14,38
2,6/3,34 2,84/3,13 3,49/2,69 3,06/2,9 3,0/3,21 3,52/2,78 4,3/3,86 4,26/3,99
91/205 122/191 110/222 185/224 86/153 182/266 264/495 173/275
126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143
z powodu niewydolności oddechowej, u wszystkich rozpoznano zespół zaburzeń oddychania (RDS; Respiratory Distress Syndrome), u trzech stwierdzono krwawienie dokomorowe co najmniej 2 stopnia (IVH; Intraventricular Hemorrhage), U dwoch noworodków doszło do rozwoju retinopatii wcześniaczej (ROP), którą leczono laserem (Tab. I). Pierwsze badanie echokardiograficzne przy podejrzeniu PDA (objawy kliniczne) było wykonane przez neonatologa po 2. dobie życia, a rozpoznanie hsPDA było potwierdzone przez kardiologa między 2. a 8. dobą życia (śr. 5,2 dnia). U wszystkich pacjentów z rozpoznanym hsPDA rozpoczęto leczenie dożylne paracetamolem (lek pierwszego rzutu) w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 godzin. Czas leczenia wynosił od 3 do 7 dni (śr. 5,1 doby), a uzależniony był od utrzymywania się objawów klinicznych i braku poprawy w badaniu UKG. Kontrolne badanie UKG wykonywano w trakcie i po leczeniu. Jego skuteczność potwierdzał kardiolog między 1. a 5. dobą (śr. 2,3 dni) od zakończenia terapii.
144
Wyniki
145 146 147 148 149
Dobry efekt leczenia (ustąpienie objawów klinicznych, brak przepływu przez PDA i/lub zmniejszenie szerokości PDA, brak fali wstecznej w aorcie zstępującej) uzyskano u 62% leczonych pacjentów (5/8 noworodków). U 2 noworodków po nieskutecznym leczeniu paracetamolem zastosowano
leczenie dożylne ibuprofenem (dawka 20 mg/kg w pierwszej dobie i po 10 mg/kg w drugiej i trzeciej dobie leczenia), które również okazało się być nieskuteczne. U tych pacjentów zamknięcie PDA uzyskano ligacją chirurgiczną. U 1 noworodka po nieskutecznym leczeniu paracetamolem nie podano ibuprofenu z powodu przeciwwskazań do leczenia inhibitorami COX (małopłytkowość), lecz zastosowano leczenie chirurgiczne. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano działań niepożądanych leczenia paracetamolem hsPDA (Tab. II).
150 151 152 153 154 155 156 157 158 159
Omówienie
160
U noworodków donoszonych do zamknięcia czynnościowego PDA dochodzi zazwyczaj do 4 doby życia, sporadycznie pozostaje on drożny. Zazwyczaj jest to związane z istnieniem innej nieprawidłowości, jak wada wrodzona serca lub zespół wad [5, 9]. Specjalną grupę stanowią wcześniaki, u których zamknięcie przewodu tętniczego jest albo opóźnione, albo nie występuje wcale, powodując zwiększenie ryzyka wystąpienia licznych powikłań wczesnych, jak i późnych. Objawy przetrwałego przewodu tętniczego wynikają ze zwiększonego przepływu płucnego spowodowanego nasilonym przeciekiem lewo-prawym. W ekstremalnych przypadkach do 70% rzutu lewokomorowego trafia z aorty do pnia
161 162 163 164 165 166 167 168 169
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
170 171 172
PEPO 512 1–6
4 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
płucnego powodując w konsekwencji przekrwienie płuc i pogorszenie warunków wentylacji, obciążenie lewej komory, obniżenie ciśnienia w aorcie zstępującej, a co za tym idzie, hypoperfuzję narządów. Zwiększony przepływ płucny z kolei poprzez wzrost obciążenia prawej komory może prowadzić do obrzęku płuc [7]. Poważnym powikłaniem hsPDA pozostawionego bez leczenia jest nadciśnienie płucne prowadzące do dysplazji oskrzelowo-płucnej (CLD) [3, 7]. Obecnie nie ma jednoznacznej definicji mówiącej o tym, kiedy PDA jest istotny hemodynamicznie i kiedy należy rozpocząć farmakoterapię. Głównym kryterium kwalifikującym pacjentów do leczenia, poza objawami klinicznymi, jest wynik badania echokardiograficznego. W badaniu tym ocenia się wiele wskaźników mówiących pośrednio o krążeniu systemowym i płucnym, w ocenie hemodynamicznej istotności PDA bierze się przede wszystkim pod uwagę szerokość DA oraz LA/ Ao. Ogromnym utrudnieniem w podjęciu decyzji o leczeniu jest to, że nie ma ujednoliconych norm. W ocenie istotności hemodynamicznej PDA próbuje się także korzystać z markerów biochemicznych, jak BNP czy NT-proBNP (peptyd natriuretyczny typu B, N-końcowy peptyd natriuretyczny typu B) [7, 23, 31–34], jednak i tutaj brak jednoznacznych norm pozwalających na ostateczne rozpoznanie hsPDA i rozpoczęcia farmakoterapii. Według większości autorów, jako hemodynamicznie istotny PDA uznaję się DA szerokości >1,4–1,5 mm oraz LA/Ao > 1,3–1,5 [9, 12, 17, 19, 20, 26–28]. Wg najnowszych standardów opieki medycznej nad noworodkiem w Polsce, szerokość DA decydująca o rozpoczęciu leczenia to DA>2,0 mm, a stosunek LA/Ao >1,8 mm [23]. W przedstawionych przez nas badaniach do leczenia farmakologicznego włączono noworodki z przewodem tętniczym o szerokości DA >1,2 mm i z obecnością fali wstecznej w aorcie wstępującej. Pomimo, jakby się zdawało, małej średnicy przewodu, głównym kryterium decydującym o rozpoczęciu leczenia były objawy kliniczne hsPDA, tj. obecność szmeru nad sercem, wzmożenie uderzenia koniuszkowego, narastające objawy niewydolności oddechowej, wzrost zapotrzebowania na tlen i/lub innych wskaźników wentylacji u dzieci wymagających wsparcia oddechowego, po wykluczeniu innych przyczyn pogarszającego się stanu dziecka. Chociaż większość prac nad leczeniem paracetamolem hsPDA skupia się na noworodkach urodzonych poniżej 30. t.c., z uwagi na obecność charakterystycznych, nasilonych objawów klinicznych zdecydowaliśmy się na powiększenie grupy badanej o noworodki o wieku płodowym 34. t.c. W leczeniu hsPDA standardowo stosowane są inhibitory COX – indometacyna i ibuprofen. Są one skuteczne aż w 70– 85% [13, 14, 18, 19, 21, 25, 26], a według niektórych autorów, nawet w 93% [27], jednak z powodu dużej liczby przeciwwskazań do ich stosowania, a przede wszystkim powikłań występujących w trakcie leczenia inhibitorami COX, badacze coraz częściej sięgają po paracetamol jako lek bezpieczniejszy i o podobnej skuteczności działania [12, 13, 15, 17–21, 25–28]. Pierwsze doniesienia o stosowaniu paracetamolu należą do Cathy Hammerman i wsp. [1], którzy w 2011 roku zastosowali paracetamol w grupie 5 noworodków urodzonych między 26. a 29. t.c., z hsPDA, u których zastosowanie inhibitorów COX było nieskuteczne bądź przeciwwskazane. Wszyscy pacjenci otrzymali paracetamol doustnie w dawce
15 mg/kg/ dawkę co 6 h przez 3 maksymalnie do 7 dni. Zamknięcie przewodu tętniczego uzyskano u wszystkich pacjentów (100%) w ciągu 3 dni. Nie zaobserwowano skutków ubocznych leczenia u żadnego z pacjentów. Według autorki, paracetamol dzięki temu, że nie ma działania obwodowego wazokonstrykcyjnego, mógłby być zastosowany u pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów COX, a także u tych, u których leczenie inhibitorami COX nie powiodło się. Podobnie Yurttutan i wsp. [35] w 2013 zastosowali paracetamol doustnie w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 h w podobnej grupie pacjentów (6 noworodków urodzonych między 26. a 30. t.c.), uzyskując pozytywny efekt leczenia u 5 z nich. Ozmert i wsp, [19] z kolei zastosowali leczenie paracetamolem doustnie w dawce 15 mg/kg co 6 h u 7 pacjentów urodzonych średnio w 26 t.c. jako leku drugiego rzutu po nieudanym leczenie ibuprofenem, uzyskując pozytywny efekt u 5 z nich (71,4%). U pozostałych dwóch pacjentów zamknięcie przewodu uzyskano ligacją chirurgiczną. Również i w tym badaniu nie obserwowano działań niepożądanych leczenia paracetamolem. W 2013 roku Oncel i wsp. [36], po raz pierwszy zastosowali paracetamol dożylnie w grupie 10 pacjentów z hsPDA w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 h przez 3 dni, uzyskując skuteczne zamknięcie PDA u 70%. U pozostałych 30% pacjentów pozytywny efekt leczenia uzyskano dopiero po drugim kursie leczenia paracetamolem w tej samej dawce. U żadnego z badanych noworodków nie obserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem. W naszym badaniu, podobnie jak w badaniu Oncela, wszyscy pacjenci otrzymali paracetamol dożylnie w dawce 15 mg/kg co 6 h. Pozytywny efekt leczenia paracetamolem hsPDA uzyskano u 62% badanych noworodków. U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie również po drugim kursie paracetamolu (38%), zastosowano leczenie ibuprofenem (2 przypadki), które również było nieskuteczne. Ostatecznie u 3 pacjentów konieczna była ligacja chirurgiczna. W 2013 r. Oncel i wsp. [26] przeprowadzili kolejne badania leczenia hsPDA paracetmolem. Tym razem było to badanie randomizowane porównujące skuteczność i bezpieczeństwo leczenia paracetamolem i ibuprofenem. Badanie przeprowadzono na dwóch jednorodnych grupach noworodków urodzonych poniżej 30 t.c. Skuteczność leczenia była podobna w obu grupach (72,5 vs 77,5%). Biorąc pod uwagę działania niepożądane stosowanej terapii, stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego i hiperbilirubinemii u noworodków leczonych ibuprofenem. Bardzo podobne wyniki otrzymali Dang i wsp. [13] w swoich randomizowanych badaniach przeprowadzonych w Chinach. Porównywali oni również skuteczność leczenia oraz działania niepożądanie paracetamolu i ibuprofenu stosowanych doustnie u noworodków urodzonych przed 34. t.c., u których rozpoznano hsPDA na podstawie badania echokardiograficznego. W obydwu grupach leczenie rozpoczynano najpóźniej do 2. tygodnia po urodzeniu. Skuteczność leczenia w obu grupach była podobna (81,2% w grupie pacjentów leczonych paracetamolem vs 78,8% w grupie leczonej ibuprofenem). Efekty uboczne pod postacią
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292
PEPO 512 1–6 pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350
krwawienia z przewodu pokarmowego i hiperbilirubinemii, podobnie ja u Oncela, obserwowano istotnie częściej w grupie leczonej inhibitorami COX. Dash i wsp. [27] porównywali natomiast skuteczność leczenia oraz występowanie działań ubocznych paracetamolu podawanego enteralnie i indometacyny stosowanej i.v. w dawkach odpowiednio 15 mg/kg co 6 h przez 7 dni i 0,2 mg/kg raz dziennie przez 3 dni. Badanie to nie wykazało różnic ani w skuteczności leczenia, ani w częstości występowania efektów ubocznych. Autor zaznacza jednak, że w krajach rozwijających się, gdzie indometacyna nie jest dopuszczona w lecznictwie, paracetamol może być stosowany jako metoda alternatywna leczenia hsPDA. Istnieją również randomizowane badania dotyczące stosowania paracetamolu w profilaktyce hsPDA u skrajnych wcześniaków [20]. Takie zastosowanie paracetamolu budzi jednak wiele kontrowersji i wymaga dalszych długofalowych badań. Wciąż nieznana jest właściwa dawka paracetamolu wystarczająca do zamknięcia PDA. W większości ośrodków, podobnie jak w naszym, paracetamol stosuje się w dawce 15 mg/kg co 6 h, co daje totalną dawkę dobową 60 mg/kg [12, 13, 18, 19, 25–29]. Jak się wydaje, jest ona bezpieczna dla pacjenta, gdyż w większości prac, poza jedną, nie znaleziono danych wskazujących na wystąpienie działań niepożądanych. Tekgunduz i wsp. [28] badali skuteczność leczenia paracetamolem hsPDA w dawce 15 mg/kg co 6 h w grupie 13 noworodków urodzonych między 24. a 31. t.c. U jednego z pacjentów zaobserwowano w trakcie leczenia przejściowy wzrost aminotransferaz, który ustąpił przy zmniejszeniu dawki do 10 mg/kg co 8 h. W związku z tym u pozostałych pacjentów włączono paracetamol również w niższej dawce (10 mg/kg co 8 h), nie obserwując żadnych działań niepożądanych oraz uzyskując zamknięcie hsPDA u 10 z 12 pacjentów (83,3%). Większość ośrodków wciąż stosuje wyższą dawkę, chociaż dąży się do zminimalizowania dawki do minimalnej skutecznej, co na pewno wymaga dalszych badań. Nieznane są również odległe skutki uboczne stosowania paracetamolu u tak niedojrzałych noworodków. W ostatnich latach doszukuje się negatywnego wpływu paracetamolu stosowanego prentalanie, jak i postnatalnie na rozwój ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Viberg i wsp. [37] badali wpływ paracetamolu stosowanego w okresie neonatalnym na OUN u myszy. Na podstawie swoich badań autorzy sugerują, że paracetamol stosowany w okresie dojrzewania OUN może być odpowiedzialny za występowanie w okresie późniejszym zaburzeń zachowania, a także może mieć negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Temat ten wymaga jednak dalszych badań. Ohlsson i Shash [8], w swoim artykule szeroko omawiającym dotychczas przeprowadzone randomizowane badania kliniczne poświęcone stosowaniu paracetamolu w leczeniu hsPDA, kładą szczególny nacisk na konieczność dalszej długofalowej obserwacji leczonych noworodków pod kątem odległych powikłań stosowanego leczenia. Na skuteczność leczenia paracetamolem hsPDA ma wpływ wiele różnych czynników. Jednym z bardziej istotnych jest czas jego włączenia, który do końca nie jest znany. Bardzo ciekawą pracę przedstawili Roofthooft i wsp. [12], z której wynika, że im później włączony jest paracetamol w leczeniu hsPDA, tym gorsza jest jego skuteczność. Według
5
tych autorów, najlepszy efekt uzyskiwany jest przy wdrożeniu paracetamolu do 2. tygodnia życia. Z drugiej strony późniejsze rozpoczęcie leczenia pozwala wyłonić tę grupę pacjentów, u których dochodzi do samoistnego zamknięcia PDA. W prezentowanym przez nas badaniu leczenie paracetamolem rozpoczynano najpóźniej w 2. tygodniu życia, a brak efektu korelował ze stopniem niedojrzałości dzieci i ich stanem klinicznym – im bardziej niedojrzały wcześniak i gorszy stan, tym gorszy efekt leczenia. Dużym utrudnieniem w podjęciu decyzji o leczeniu PDA (czy leczyć, jak i kiedy leczyć) jest wciąż brak jednolitych kryteriów rozpoznania hemodynamicznie istotnego PDA. W większości ośrodków, przy braku przeciwwskazań nadal leczenie rozpoczyna się od ibuprofenu. W oparciu o nasze badanie oraz na podstawie dotychczas opublikowanych prac wydaje się, że zastosowanie paracetamolu w leczeniu hsPDA może być obiecującą alternatywną metodą leczenia do ibuprofenu.
351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367
Wkład autorów/Authors’ contributions
368
AJ – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. BŁ – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. BM – analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji. AK – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. AS – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
369 370 371 372 373 374 375 376
Konflikt interesu/Conflict of interest
377
Nie występuje.
378
Finansowanie/Financial support
379
Nie występuje.
380
Etyka/Ethics
381
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
382 383 384
pi smiennictwo/references
385
[1] Jędrzejek M, Sarbinowska J, Wiślińska K, Błaż W. Przetrwały przewód tętniczy – zagadnienie nie tylko dla pediatrów. Pediatr Med Rodz 2014;10(3):291–305. [2] Doyle T, Kavanaugh-McHugh A, Soslow J, Hill K. Management of patent ductus arteriosus. In: UpToDate; J.K. Triedman (Ed), H.M. Connolly (Ed) (Accessed in 2016.) Retrieved from http://www.uptodate.com/contents/ management-of-patent-ductus-arteriosus. [3] Philips JB. Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of patent ductus arterioles in premature infants. In: Garcia-Prats JA, Fulton DR, eds. UpToDate (Accessed in
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396
PEPO 512 1–6
6 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
2016.) Retrieved from http://www.uptodate.com/contents/ pathophysiology-clinical-manifestations-and- diagnosisof-patent-ductus-arteriosus-in-premature-infants. Philips III JB. Management of patent ductus arteriosus in premature infants. In: Connolly HM, Triedman, J.K, eds. UpToDate (Accessed in 2016.) Retrieved from http://www. uptodate.com/contents/clinical-manifestations-anddiagnosis-of-patent-ductus-arteriosus-in-term- infantschildren-and-adults. Przetrwały przewód tętniczy (PDA - persistent ductus arteriosus). In: Piotrowski A, ed. Niewydolność oddechowa noworodków - zapobieganie i leczenie. Bielsko-Biała: Alfa Medica Press; 2016; 42. Sinha R, Negi V, Dalal SS. An interesting Observation of PDA Closure with Oral Paracetamol in Preterm Neonates. J Clin Neonatol 2013;2(1):30–32. Kukawczyńska-Noczyńska J, Bortnowska K, Kukawczyńska E. Drożny przewód tętniczy – charakterystyka wady, metody postępowania i możliwości leczenia noworodków. Postępy w Neonatologii 2016;1-2(22):37–44. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low-birth-weight infants. Cohrane Database Syst Rev 2015;3:CD010061. Benitz WE. Persistent Ductus Arteriosus. W: Polin RA, Yoder MC, reds. Work book in practical neonatology. 5th ed., Elsevier Inc.; 2015. p. 227–244. McNamara PJ, Sehgal A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease staging. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007;92:424–427. Walas W. PDA - state of art i nowe spojrzenie. OAITD WCM; Opole. Available from: http://szkolazimowa.eu/uploads/ materialy/postep_elbw/4_dr_walas_PDA_state_of_art.pdf/. Roofthooft DWE, Van Beynum IM, De Klerk JCA, Van Dijk M, Van der Anker JN, Reiss IKM, et al. Limited effects of intravenous paracetamol on patent ductus arteriosus in very low birth weight infants with contraindications for ibuprofen or after ibuprofen failure. Eur J Pediatr 2015;174:1433–1440. Dang D, Wang D, Zhang Ch, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of Oral Paracetamol versus Ibuprofen in Premature Infants with Patent Ductus Arteriosus: A Randomized Controlled Trial. PLoS One 8:e77888. Markham M. Patent Ductus Arteriosus in Premature Infant: A Clinical Dilemma. Newborn and Infant Nursing Reviews 2006;6(3):151–157. Clyman RI. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol 2012;36(2):123–129. Talar W. Czy, kogo, kiedy i jak? Cztery aktualne pytania dotyczące leczenia wcześniaków z PDA. Accessed in 2016. Retrieved from: http://kontrowersjenoworodka.pl/ wyklady2014/PIATEK/SesjaI/tomasz talar.pdf/. Dani C, Poggi C, Mosca F, Schena F, Lista G, Ramenghi L, et al. Efficacy and safety of intravenous paracetamol in comparison to ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: study protocol for a randomized control trial. Trials 2016;17:182. Terrin G, Conte F, Scipione A, Bacchio E, Conti MG, Ferro R, et al. Efficacy of paracetamol for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Italian J Ped 2014;40:21. Ozmert M, Ozdemir A, Dogan M, Kucuktasci K, Sahin O. Paracetamol Therapy for Patent Ductus Arteriosus in Premature infants: A Chance Before Surgical Ligation. Pediatr Cardiol 2014;35:276–279. Harkin P, Harma A, Aikio O, Valkama M, Leskinen M, Saarela T, et al. Paracetamol accelerates closure of the ductus arteriosus after premature birth: a randomized trial. J Pediatr 2016;177:72–77.
[21] Valerio E, Valente MR, Salvadori S, Frigo AC, Baraldi E, Lago P. Intravenous paracetamol for PDA closure in the preterm: a single-center experience. Eur J Pediatr 2016;175:953–966. [22] Kordek A. Patologia układu krążenia. W: Neonatologia wybrane zagadnienia. Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie; 2015. p. 39–46. [23] Borszewska-Kornacka MK, Talar T, Walas W, Olszanowski A, Gulczyńska E, Kiełbasicz-Binikowska J, et al. Postępowanie w przypadku drożnego przewodu tętniczego u noworodków urodzonych przedwcześnie. W: Standardy opieki medycznej nad noworodkiem w Polsce. Warszawa: Media-Press; 2015. p. 100–106. [24] Kim LK. Patent Ductus Arteriosus (PDA) Treatment and Management. In: Berger S, ed. Medscape (Accessed in 2016.) Retrieved from http://emedicine.medscape.com/article/ 891096-treatment. [25] Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel S, Kaplan M, Fink D. Ductal Closure With Paracetamol: A Surprising New Approach to Patent Ductus Arteriosus Treatment. Pediatrics 2011;128:e1618–e1621. [26] Oncel MJ, Yurttutan S, Erdeve O, Uras N, Altug N, Oguz SS, et al. Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm infant. A Randomized Controlled Trial. J Pediatr 2014;164(3):510–514. [27] Dash SK, Kabra NS, Avasthi BS, Sharma SR, Padhi P, Ahmed J. Enteral paracetamol or intravenous Indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: a randomized controlled trial. Indian Pediatrics 2015;52:573– 578. [28] Tekgunduz KS, Ceviz N, Caner I, Olgun H, Demirelli Y, Yolcu C, et al. Intravenous paracetamol with a lower dose is also effective for the treatment of patent ductus arterioles in preterm infants. Cardiology In The Young 2015;25:1060– 1064. [29] Pacifici GM, Allegaert K. Clinical pharmacology of paracetamol in neonates: A Review. Current Therapeutic Research 2015;77:24–30. [30] Lee J, Gales MA, Gales BJ. Acetaminophen for Patent Ductus Arteriosus. Annals of Pharmacotherapy 2015;49(2):241–246. [31] Kulkarni M, Gokulakrishnan G, Price J, Fernandes CJ, Leeflang M. Diagnosis Significant PDA Using Natriuretic Peptides in Preterm Neonates: Systemic Review. Arch Dis Child 2014;99(2):A1–A620. [32] Khosroshahi AJ, Kianfar A, Aharanjani BM, Zanjani KS. Usefulness of Serum Brain Natriuretic Peptide Level for Screening Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Neonates. Iran J Pediatr 2014;24 (6):769–772. [33] Ding YJ, Han B, Yang B, Zhu M. NT-proBNP plays an important role in the effect of ibuprofen on preterm infants with patent ductus arteriosus. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:2596–2598. [34] Lee JH, Shin JH, Park KH, Rhie YJ, Park MS, Choi BM. Can early B-type Natriuretic Peptide assays predict symptomatic Patent Ductus Arteriosus in extremely low birth weight infants? Korea Neonatology 2013;103:118–122. [35] Yurttutan S, Oncel MY, Arayici S, Uras N, Altung N, Erdeve O, et al. A different first- choice drug in the medical management of patent ductus arteriosus: oral paracetamol. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:825–827. [36] Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. Intravenous Paracetamol Treatment in the Management of Patent Ductus Arteriosus in Extremely Low Birth Weight Infants. Neonatology 2012;103:165–168. [37] Viberg H, Eriksson P, Gordth T, Fredriksson A. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function and alters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci 2014;138(1):139–147.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo 1 2
Artykuł oryginalny/Original research article
3
Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań
4 5 6
Paracetamol as an alternative method of treatment of hemodynamically significant PDA in preterm neonates – preliminary study
7 8
9 10 11 12
Q1
Agata Jankowska 1,*, Beata Łoniewska 1, Agnieszka Szpiek 2, Agnieszka Kordek 1, Barbara Michalczyk 1 1 2
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 2 PUM w Szczecinie, Polska Samodzielny Publiczny Specjalistyczny Zakład Opieki Zdrowotnej “ZDROJE”, Szczecin, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Introduction: Persistent ductus arteriosus (PDA) constitutes 5–10% of all inborn heart
Q2 Otrzymano: 31.01.2017
Zaakceptowano: 03.02.2017 Dostępne online: xxx
defects. In preterms born with body weight <1000 g is present even in 80%. Fast diagnosis and treatment of hemodynamically significant PDA (hsPDA) allows avoiding many complications. In pharmacological treatment of hsPDA conventionally inhibitors of cyclooxygenase (COX) are used but they may cause many side effects. That
Słowa kluczowe: PDA
is why alternative methods are investigated. One of them is the use of paracetamol. Aim
paracetamol wcześniak
treatment of hsPDA in preterm neonates. Material and methods: The study was perfor-
noworodek leczenie
of the study: The aim of our study was the assessment of effectiveness of paracetamol med in 10 preterm neonates, with hsPDA confirmed by echocardiography. 2 neonates were excluded from the study. In diagnosis we considered the width of arterial duct, presence of reverse flow in the descending aorta and clinical status of the patient. Paracetamol treatment was started after the cardiological confirmation of hsPDA, intrave-
Keywords: PDA Paracetamol Preterm Treatment
nously in dose of 15 mg/kg every 6 hours during 5 days +/- 2 days. In none of the patients included in our study side effects were observed. Results: Effective treatment with paracetamol was observed in 62% studied neonates. In two of the remaining neonates treatment with ibuprofen was initiated but the therapy failed. In one contraindications of COX inhibitors treatment were present (thrombocytopenia). Eventually surgical ligation was performed in 3 of them. Conclusions: Paracetamol can be used as an alternative method of treatment of hsPDA to ibuprofen.
13
© 2017 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
14 * Adres do korespondencji: Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 2 PUM, Klinika Patologii Noworodka, Al. Powstańców Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin, Polska. Tel.: +48797843148; fax: +48914661368. Adres email: [email protected] (A. Jankowska). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2017.02.001 0031-3939/© 2017 Published by Elsevier Sp. z o.o. on behalf of Polish Pediatric Society.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
PEPO 512 1–6
2
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
15
Wstęp
16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
Przewód tętniczy (DA) jest naczyniem obecnym w życiu płodowym zapewniającym łączność pomiędzy tętnicą płucną a aortą [1–4]. Po urodzeniu dochodzi do czynnościowego, a następnie strukturalnego zamknięcia przewodu tętniczego. W części przypadków przewód jednak pozostaje drożny. PDA stanowi 5–10% wszystkich wad wrodzonych serca, częściej występuje u noworodków urodzonych przedwcześnie. U dzieci urodzonych z bardzo małą masą ciała (1000–1500 g), częstość występowania szacuje się na około 30–65%, a u wcześniaków o ekstremalnie małej masie urodzeniowej (poniżej 1000 g) odsetek ten wzrasta do 70– 80% [5–8]. Drożny przewód tętniczy może powodować zaburzenia hemodynamiczne, co prowadzi do niewydolności krążeniowo-płucnej z hipoperfuzją obwodową, a w konsekwencji groźnych powikłań [1, 5, 9, 10]. Do najczęstszych z nich należą martwicze zapalenie jelit (NEC), krwawienia dokomorowe (IVH), dysplazja oskrzelowo-płucna (BPD), retinopatia (ROP), a także powikłania neurologiczne [3, 11–17]. Przebieg i nasilenie objawów są odwrotnie proporcjonalne do wieku płodowego i masy urodzeniowej. Chociaż u większości noworodków urodzonych przedwcześnie dochodzi do spontanicznego, samoistnego zamknięcia przewodu tętniczego, to jednak u części przewód pozostaje drożny i wymaga leczenia. Najczęściej hsPDA występuje u noworodków urodzonych < 32. tygodnia ciąży (t.c.) oraz z ekstremalnie małą masą ciała. Rozpoznanie opiera się głównie na obrazie klinicznym oraz badaniu echokardiograficznym, które stanowi złoty standard w rozpoznaniu PDA [1]. W badaniu tym bierze się pod uwagę przede wszystkim szerokość przewodu tętniczego oraz stosunek szerokości lewego przedsionka do aorty (LA/Ao), a także obecność fali wstecznej w aorcie zstępującej w rozkurczu oraz przepływ w lewej gałęzi tętnicy płucnej [1, 7, 14, 18–22]. W obrazie klinicznym hsPDA dominują objawy ze strony układu oddechowego oraz krążenia. Obserwuje się wysiłek oddechowy, często przyspieszony oddech, mogą wystąpić bezdechy, zwiększone zapotrzebowanie na tlen. U pacjentów zaintubowanych występują trudności w odłączeniu od respiratora, a nawet konieczne jest zwiększenie parametrów wentylacji. Nad płucami można wysłuchać trzeszczenia. Ponadto stwierdza się tętnienie w okolicy przedsercowej, tachykardię, maszynowy szmer nad sercem oraz niższe ciśnienie tętnicze (szczególnie rozkurczowe). Tętno bywa chybkie i o dużej amplitudzie. Z uwagi na gorsze ukrwienie jelit i nerek noworodki gorzej tolerują jedzenie, może wystąpić oliguria, a w konsekwencji obrzęki [7, 20, 22]. W profilaktyce PDA bardzo ważne jest odpowiednie leczenie niewydolności oddechowej, polegające na stosowaniu nieinwazyjnych metod wsparcia oddechowego. Ważne jest również zwalczanie zakażeń, zapobieganie niedokrwistości, a przede wszystkim przestrzeganie zasad terapii płynowej polegające na ograniczenia podaży płynów do 80–90 ml/kg m.c. w pierwszej dobie życia i stopniowym zwiększaniu do 150–160 ml/kg m.c dobę pod koniec pierwszego tygodnia życia [23]. Jeśli to działanie jest nieskuteczne, a badaniem USG serca stwierdza się cechy istotności hemodynamicznej
63 64 65 66 67 68 69 70 71
PDA w leczeniu, poza ograniczeniem płynowym, stosuje się leczenie farmakologiczne, a w przypadku jego nieskuteczności – chirurgiczne [4, 16, 23, 24]. Do leków standardowo stosowanych w zamknięciu hsPDA należą inhibitory cyklooksygenazy – indometacyna i ibuprofen należące do niesteroidowych leków przeciw zapalnych. Pomimo dużej skuteczności leczenia (70%) [13, 14, 18–21, 25, 26] istnieje wiele przeciwwskazań do ich stosowania, a poważne działania niepożądane często uniemożliwiają ich stosowanie. Indometacyna powoduje zmniejszony przepływ nerkowy, trzewny oraz mózgowy, a także zmniejsza utlenowanie mózgu, prowadząc do niewydolności nerek, martwiczego zapalenia jelit oraz krwawień dokomorowych. Ibuprofen wydaje się mieć mniejszy niekorzystny wpływ na perfuzję nerek. Jednak stosowanie każdego z tych leków obarczone jest dużym ryzykiem powikłań [14, 27, 28]. Paracetamol jest lekiem często stosowanym w pediatrii, przede wszystkim jako lek przeciwgorączkowy. Mechanizm jego działania polega głównie na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym. Hamując syntezę prostaglandyn, ma nieznaczne działanie antyagregacyjne, nie uszkadza błony śluzowej żołądka [6, 26]. Działania niepożądane paracetamolu występują rzadko. Do najczęściej opisywanych należą wysypka i gorączka. Poważne działania niepożądane związane są przede wszystkim z przedawkowaniem leku i/lub upośledzoną funkcją wątroby, należą do nich hepatotoksyczność, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia [29, 30]. Ze względu na niewielką ilość powikłań oraz dobrą tolerancję przez pacjentów jest on coraz chętniej stosowany w leczeniu hsPDA, zwłaszcza u najmniejszych wcześniaków.
72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102
Cel pracy
103
Celem naszej pracy była ocena skuteczności leczenia paracetamolem hsPDA u noworodków urodzonych przedwcześnie.
104 105 106
Materiał i metody
107
Badanie przeprowadzono w Klinice Patologii Noworodka SPSK 2 PUM w Szczecinie w 2015 roku. Do badania zakwalifikowano 10 pacjentów urodzonych między 24. a 34. t.c. (śr. 29+/-5 t.c), z masą ciała 622–2930 g (śr. 1250 g). Jako kryterium włączenia do badania brano pod uwagę: wiek płodowy <= 34. t.c., objawy kliniczne PDA (obecność szmeru nad sercem, wzmożenie uderzenia koniuszkowego, narastające objawy niewydolności oddechowej, wzrost zapotrzebowania na tlen i/ lub innych wskaźników wentylacji u dzieci wymagających wsparcia oddechowego), szerokość DA >1,2 mm oraz obecność fali wstecznej w aorcie w badaniu echokardiograficznym. Z badania wyłączono dwóch pacjentów – u jednego poza istotnym hemodynamicznie PDA rozpoznano także inną wrodzoną wadę serca (ASD), u drugiego pacjenta w leczeniu hsPDA zastosowano omyłkowo zbyt małą dawkę paracetamolu. Spośród noworodków zakwalifikowanych do badania wszystkie urodziły się z zakażeniem wrodzonym, sześcioro wymagało wentylacji mechanicznej
108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
PEPO 512 1–6
3
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
Tabela I – Charakterystyka noworodków biorących udział w badaniu Table I – The characteristics of neonates involved in the study t.c.
m.c.
24
622
26
rozpoznanie hsPDA [dż.]
szerokość PDA [mm]
długość leczenia [dni]
2/2/3
5
1,2
3
brak
820
5/6/7
5
1,3
5
dobry
26
880
2/5/5
4
2,45
7
brak
25/26
830
8
2,5
6
brak
27
850
5/7/ intubacja 4/5/6
7
1,3
5
dobry
1100 1980 2930
6/neopuff 10/9/10 10/10
7 4 2
2,3 2,6 2,7
5 5 5
dobry dobry dobry
32+1 34 34
Apgar
efekt leczenia paracetamolem
inne rozpoznania
zakażenia wrodzone
wsparcie oddechowe
ligacja
IVH III/ IV, ROP, RDS III IVH II/ III, ROP, RDS III IVH I, ROP, RDS III, NEC ROP, RDS I
+
WM
ligacja
+
WM
-
+
WM
ligacja
+
WM
ligacja
+
WM
-
+ + +
CPAP WM CPAP
-
IVH III, ROP, RDS II brak brak brak
Tabela II – Ocena powikłań leczenia paracetamolem hsPDA Table II – The assessment of complications in paracetamol treatment of hsPDA Pacjent nr
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
AST przed/po leczeniu
ALT przed/po leczeniu
WBC przed/ po leczeniu
RBC przed/po leczeniu
PLT przed/po leczeniu
42/17 21/14 67/12 -/15 27/13 62/34 38/17 32/-
7/<6 <6/<6 9/6 11/<6 6/8 9/22 <6/6 11/-
11,89/21,3 18,77/8,88 6,06/10,64 9,82/9,0 10,97/13,42 4,91/8,33 5,38/14,19 15,74/14,38
2,6/3,34 2,84/3,13 3,49/2,69 3,06/2,9 3,0/3,21 3,52/2,78 4,3/3,86 4,26/3,99
91/205 122/191 110/222 185/224 86/153 182/266 264/495 173/275
126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143
z powodu niewydolności oddechowej, u wszystkich rozpoznano zespół zaburzeń oddychania (RDS; Respiratory Distress Syndrome), u trzech stwierdzono krwawienie dokomorowe co najmniej 2 stopnia (IVH; Intraventricular Hemorrhage), U dwoch noworodków doszło do rozwoju retinopatii wcześniaczej (ROP), którą leczono laserem (Tab. I). Pierwsze badanie echokardiograficzne przy podejrzeniu PDA (objawy kliniczne) było wykonane przez neonatologa po 2. dobie życia, a rozpoznanie hsPDA było potwierdzone przez kardiologa między 2. a 8. dobą życia (śr. 5,2 dnia). U wszystkich pacjentów z rozpoznanym hsPDA rozpoczęto leczenie dożylne paracetamolem (lek pierwszego rzutu) w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 godzin. Czas leczenia wynosił od 3 do 7 dni (śr. 5,1 doby), a uzależniony był od utrzymywania się objawów klinicznych i braku poprawy w badaniu UKG. Kontrolne badanie UKG wykonywano w trakcie i po leczeniu. Jego skuteczność potwierdzał kardiolog między 1. a 5. dobą (śr. 2,3 dni) od zakończenia terapii.
144
Wyniki
145 146 147 148 149
Dobry efekt leczenia (ustąpienie objawów klinicznych, brak przepływu przez PDA i/lub zmniejszenie szerokości PDA, brak fali wstecznej w aorcie zstępującej) uzyskano u 62% leczonych pacjentów (5/8 noworodków). U 2 noworodków po nieskutecznym leczeniu paracetamolem zastosowano
leczenie dożylne ibuprofenem (dawka 20 mg/kg w pierwszej dobie i po 10 mg/kg w drugiej i trzeciej dobie leczenia), które również okazało się być nieskuteczne. U tych pacjentów zamknięcie PDA uzyskano ligacją chirurgiczną. U 1 noworodka po nieskutecznym leczeniu paracetamolem nie podano ibuprofenu z powodu przeciwwskazań do leczenia inhibitorami COX (małopłytkowość), lecz zastosowano leczenie chirurgiczne. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano działań niepożądanych leczenia paracetamolem hsPDA (Tab. II).
150 151 152 153 154 155 156 157 158 159
Omówienie
160
U noworodków donoszonych do zamknięcia czynnościowego PDA dochodzi zazwyczaj do 4 doby życia, sporadycznie pozostaje on drożny. Zazwyczaj jest to związane z istnieniem innej nieprawidłowości, jak wada wrodzona serca lub zespół wad [5, 9]. Specjalną grupę stanowią wcześniaki, u których zamknięcie przewodu tętniczego jest albo opóźnione, albo nie występuje wcale, powodując zwiększenie ryzyka wystąpienia licznych powikłań wczesnych, jak i późnych. Objawy przetrwałego przewodu tętniczego wynikają ze zwiększonego przepływu płucnego spowodowanego nasilonym przeciekiem lewo-prawym. W ekstremalnych przypadkach do 70% rzutu lewokomorowego trafia z aorty do pnia
161 162 163 164 165 166 167 168 169
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
170 171 172
PEPO 512 1–6
4 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
płucnego powodując w konsekwencji przekrwienie płuc i pogorszenie warunków wentylacji, obciążenie lewej komory, obniżenie ciśnienia w aorcie zstępującej, a co za tym idzie, hypoperfuzję narządów. Zwiększony przepływ płucny z kolei poprzez wzrost obciążenia prawej komory może prowadzić do obrzęku płuc [7]. Poważnym powikłaniem hsPDA pozostawionego bez leczenia jest nadciśnienie płucne prowadzące do dysplazji oskrzelowo-płucnej (CLD) [3, 7]. Obecnie nie ma jednoznacznej definicji mówiącej o tym, kiedy PDA jest istotny hemodynamicznie i kiedy należy rozpocząć farmakoterapię. Głównym kryterium kwalifikującym pacjentów do leczenia, poza objawami klinicznymi, jest wynik badania echokardiograficznego. W badaniu tym ocenia się wiele wskaźników mówiących pośrednio o krążeniu systemowym i płucnym, w ocenie hemodynamicznej istotności PDA bierze się przede wszystkim pod uwagę szerokość DA oraz LA/ Ao. Ogromnym utrudnieniem w podjęciu decyzji o leczeniu jest to, że nie ma ujednoliconych norm. W ocenie istotności hemodynamicznej PDA próbuje się także korzystać z markerów biochemicznych, jak BNP czy NT-proBNP (peptyd natriuretyczny typu B, N-końcowy peptyd natriuretyczny typu B) [7, 23, 31–34], jednak i tutaj brak jednoznacznych norm pozwalających na ostateczne rozpoznanie hsPDA i rozpoczęcia farmakoterapii. Według większości autorów, jako hemodynamicznie istotny PDA uznaję się DA szerokości >1,4–1,5 mm oraz LA/Ao > 1,3–1,5 [9, 12, 17, 19, 20, 26–28]. Wg najnowszych standardów opieki medycznej nad noworodkiem w Polsce, szerokość DA decydująca o rozpoczęciu leczenia to DA>2,0 mm, a stosunek LA/Ao >1,8 mm [23]. W przedstawionych przez nas badaniach do leczenia farmakologicznego włączono noworodki z przewodem tętniczym o szerokości DA >1,2 mm i z obecnością fali wstecznej w aorcie wstępującej. Pomimo, jakby się zdawało, małej średnicy przewodu, głównym kryterium decydującym o rozpoczęciu leczenia były objawy kliniczne hsPDA, tj. obecność szmeru nad sercem, wzmożenie uderzenia koniuszkowego, narastające objawy niewydolności oddechowej, wzrost zapotrzebowania na tlen i/lub innych wskaźników wentylacji u dzieci wymagających wsparcia oddechowego, po wykluczeniu innych przyczyn pogarszającego się stanu dziecka. Chociaż większość prac nad leczeniem paracetamolem hsPDA skupia się na noworodkach urodzonych poniżej 30. t.c., z uwagi na obecność charakterystycznych, nasilonych objawów klinicznych zdecydowaliśmy się na powiększenie grupy badanej o noworodki o wieku płodowym 34. t.c. W leczeniu hsPDA standardowo stosowane są inhibitory COX – indometacyna i ibuprofen. Są one skuteczne aż w 70– 85% [13, 14, 18, 19, 21, 25, 26], a według niektórych autorów, nawet w 93% [27], jednak z powodu dużej liczby przeciwwskazań do ich stosowania, a przede wszystkim powikłań występujących w trakcie leczenia inhibitorami COX, badacze coraz częściej sięgają po paracetamol jako lek bezpieczniejszy i o podobnej skuteczności działania [12, 13, 15, 17–21, 25–28]. Pierwsze doniesienia o stosowaniu paracetamolu należą do Cathy Hammerman i wsp. [1], którzy w 2011 roku zastosowali paracetamol w grupie 5 noworodków urodzonych między 26. a 29. t.c., z hsPDA, u których zastosowanie inhibitorów COX było nieskuteczne bądź przeciwwskazane. Wszyscy pacjenci otrzymali paracetamol doustnie w dawce
15 mg/kg/ dawkę co 6 h przez 3 maksymalnie do 7 dni. Zamknięcie przewodu tętniczego uzyskano u wszystkich pacjentów (100%) w ciągu 3 dni. Nie zaobserwowano skutków ubocznych leczenia u żadnego z pacjentów. Według autorki, paracetamol dzięki temu, że nie ma działania obwodowego wazokonstrykcyjnego, mógłby być zastosowany u pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów COX, a także u tych, u których leczenie inhibitorami COX nie powiodło się. Podobnie Yurttutan i wsp. [35] w 2013 zastosowali paracetamol doustnie w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 h w podobnej grupie pacjentów (6 noworodków urodzonych między 26. a 30. t.c.), uzyskując pozytywny efekt leczenia u 5 z nich. Ozmert i wsp, [19] z kolei zastosowali leczenie paracetamolem doustnie w dawce 15 mg/kg co 6 h u 7 pacjentów urodzonych średnio w 26 t.c. jako leku drugiego rzutu po nieudanym leczenie ibuprofenem, uzyskując pozytywny efekt u 5 z nich (71,4%). U pozostałych dwóch pacjentów zamknięcie przewodu uzyskano ligacją chirurgiczną. Również i w tym badaniu nie obserwowano działań niepożądanych leczenia paracetamolem. W 2013 roku Oncel i wsp. [36], po raz pierwszy zastosowali paracetamol dożylnie w grupie 10 pacjentów z hsPDA w dawce 15 mg/kg/dawkę co 6 h przez 3 dni, uzyskując skuteczne zamknięcie PDA u 70%. U pozostałych 30% pacjentów pozytywny efekt leczenia uzyskano dopiero po drugim kursie leczenia paracetamolem w tej samej dawce. U żadnego z badanych noworodków nie obserwowano działań niepożądanych związanych z leczeniem. W naszym badaniu, podobnie jak w badaniu Oncela, wszyscy pacjenci otrzymali paracetamol dożylnie w dawce 15 mg/kg co 6 h. Pozytywny efekt leczenia paracetamolem hsPDA uzyskano u 62% badanych noworodków. U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie również po drugim kursie paracetamolu (38%), zastosowano leczenie ibuprofenem (2 przypadki), które również było nieskuteczne. Ostatecznie u 3 pacjentów konieczna była ligacja chirurgiczna. W 2013 r. Oncel i wsp. [26] przeprowadzili kolejne badania leczenia hsPDA paracetmolem. Tym razem było to badanie randomizowane porównujące skuteczność i bezpieczeństwo leczenia paracetamolem i ibuprofenem. Badanie przeprowadzono na dwóch jednorodnych grupach noworodków urodzonych poniżej 30 t.c. Skuteczność leczenia była podobna w obu grupach (72,5 vs 77,5%). Biorąc pod uwagę działania niepożądane stosowanej terapii, stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego i hiperbilirubinemii u noworodków leczonych ibuprofenem. Bardzo podobne wyniki otrzymali Dang i wsp. [13] w swoich randomizowanych badaniach przeprowadzonych w Chinach. Porównywali oni również skuteczność leczenia oraz działania niepożądanie paracetamolu i ibuprofenu stosowanych doustnie u noworodków urodzonych przed 34. t.c., u których rozpoznano hsPDA na podstawie badania echokardiograficznego. W obydwu grupach leczenie rozpoczynano najpóźniej do 2. tygodnia po urodzeniu. Skuteczność leczenia w obu grupach była podobna (81,2% w grupie pacjentów leczonych paracetamolem vs 78,8% w grupie leczonej ibuprofenem). Efekty uboczne pod postacią
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292
PEPO 512 1–6 pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350
krwawienia z przewodu pokarmowego i hiperbilirubinemii, podobnie ja u Oncela, obserwowano istotnie częściej w grupie leczonej inhibitorami COX. Dash i wsp. [27] porównywali natomiast skuteczność leczenia oraz występowanie działań ubocznych paracetamolu podawanego enteralnie i indometacyny stosowanej i.v. w dawkach odpowiednio 15 mg/kg co 6 h przez 7 dni i 0,2 mg/kg raz dziennie przez 3 dni. Badanie to nie wykazało różnic ani w skuteczności leczenia, ani w częstości występowania efektów ubocznych. Autor zaznacza jednak, że w krajach rozwijających się, gdzie indometacyna nie jest dopuszczona w lecznictwie, paracetamol może być stosowany jako metoda alternatywna leczenia hsPDA. Istnieją również randomizowane badania dotyczące stosowania paracetamolu w profilaktyce hsPDA u skrajnych wcześniaków [20]. Takie zastosowanie paracetamolu budzi jednak wiele kontrowersji i wymaga dalszych długofalowych badań. Wciąż nieznana jest właściwa dawka paracetamolu wystarczająca do zamknięcia PDA. W większości ośrodków, podobnie jak w naszym, paracetamol stosuje się w dawce 15 mg/kg co 6 h, co daje totalną dawkę dobową 60 mg/kg [12, 13, 18, 19, 25–29]. Jak się wydaje, jest ona bezpieczna dla pacjenta, gdyż w większości prac, poza jedną, nie znaleziono danych wskazujących na wystąpienie działań niepożądanych. Tekgunduz i wsp. [28] badali skuteczność leczenia paracetamolem hsPDA w dawce 15 mg/kg co 6 h w grupie 13 noworodków urodzonych między 24. a 31. t.c. U jednego z pacjentów zaobserwowano w trakcie leczenia przejściowy wzrost aminotransferaz, który ustąpił przy zmniejszeniu dawki do 10 mg/kg co 8 h. W związku z tym u pozostałych pacjentów włączono paracetamol również w niższej dawce (10 mg/kg co 8 h), nie obserwując żadnych działań niepożądanych oraz uzyskując zamknięcie hsPDA u 10 z 12 pacjentów (83,3%). Większość ośrodków wciąż stosuje wyższą dawkę, chociaż dąży się do zminimalizowania dawki do minimalnej skutecznej, co na pewno wymaga dalszych badań. Nieznane są również odległe skutki uboczne stosowania paracetamolu u tak niedojrzałych noworodków. W ostatnich latach doszukuje się negatywnego wpływu paracetamolu stosowanego prentalanie, jak i postnatalnie na rozwój ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Viberg i wsp. [37] badali wpływ paracetamolu stosowanego w okresie neonatalnym na OUN u myszy. Na podstawie swoich badań autorzy sugerują, że paracetamol stosowany w okresie dojrzewania OUN może być odpowiedzialny za występowanie w okresie późniejszym zaburzeń zachowania, a także może mieć negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Temat ten wymaga jednak dalszych badań. Ohlsson i Shash [8], w swoim artykule szeroko omawiającym dotychczas przeprowadzone randomizowane badania kliniczne poświęcone stosowaniu paracetamolu w leczeniu hsPDA, kładą szczególny nacisk na konieczność dalszej długofalowej obserwacji leczonych noworodków pod kątem odległych powikłań stosowanego leczenia. Na skuteczność leczenia paracetamolem hsPDA ma wpływ wiele różnych czynników. Jednym z bardziej istotnych jest czas jego włączenia, który do końca nie jest znany. Bardzo ciekawą pracę przedstawili Roofthooft i wsp. [12], z której wynika, że im później włączony jest paracetamol w leczeniu hsPDA, tym gorsza jest jego skuteczność. Według
5
tych autorów, najlepszy efekt uzyskiwany jest przy wdrożeniu paracetamolu do 2. tygodnia życia. Z drugiej strony późniejsze rozpoczęcie leczenia pozwala wyłonić tę grupę pacjentów, u których dochodzi do samoistnego zamknięcia PDA. W prezentowanym przez nas badaniu leczenie paracetamolem rozpoczynano najpóźniej w 2. tygodniu życia, a brak efektu korelował ze stopniem niedojrzałości dzieci i ich stanem klinicznym – im bardziej niedojrzały wcześniak i gorszy stan, tym gorszy efekt leczenia. Dużym utrudnieniem w podjęciu decyzji o leczeniu PDA (czy leczyć, jak i kiedy leczyć) jest wciąż brak jednolitych kryteriów rozpoznania hemodynamicznie istotnego PDA. W większości ośrodków, przy braku przeciwwskazań nadal leczenie rozpoczyna się od ibuprofenu. W oparciu o nasze badanie oraz na podstawie dotychczas opublikowanych prac wydaje się, że zastosowanie paracetamolu w leczeniu hsPDA może być obiecującą alternatywną metodą leczenia do ibuprofenu.
351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367
Wkład autorów/Authors’ contributions
368
AJ – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. BŁ – koncepcja pracy, interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. BM – analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji. AK – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowanie piśmiennictwa. AS – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
369 370 371 372 373 374 375 376
Konflikt interesu/Conflict of interest
377
Nie występuje.
378
Finansowanie/Financial support
379
Nie występuje.
380
Etyka/Ethics
381
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
382 383 384
pi smiennictwo/references
385
[1] Jędrzejek M, Sarbinowska J, Wiślińska K, Błaż W. Przetrwały przewód tętniczy – zagadnienie nie tylko dla pediatrów. Pediatr Med Rodz 2014;10(3):291–305. [2] Doyle T, Kavanaugh-McHugh A, Soslow J, Hill K. Management of patent ductus arteriosus. In: UpToDate; J.K. Triedman (Ed), H.M. Connolly (Ed) (Accessed in 2016.) Retrieved from http://www.uptodate.com/contents/ management-of-patent-ductus-arteriosus. [3] Philips JB. Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of patent ductus arterioles in premature infants. In: Garcia-Prats JA, Fulton DR, eds. UpToDate (Accessed in
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396
PEPO 512 1–6
6 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465
pediatria polska xxx (2017) xxx–xxx
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
2016.) Retrieved from http://www.uptodate.com/contents/ pathophysiology-clinical-manifestations-and- diagnosisof-patent-ductus-arteriosus-in-premature-infants. Philips III JB. Management of patent ductus arteriosus in premature infants. In: Connolly HM, Triedman, J.K, eds. UpToDate (Accessed in 2016.) Retrieved from http://www. uptodate.com/contents/clinical-manifestations-anddiagnosis-of-patent-ductus-arteriosus-in-term- infantschildren-and-adults. Przetrwały przewód tętniczy (PDA - persistent ductus arteriosus). In: Piotrowski A, ed. Niewydolność oddechowa noworodków - zapobieganie i leczenie. Bielsko-Biała: Alfa Medica Press; 2016; 42. Sinha R, Negi V, Dalal SS. An interesting Observation of PDA Closure with Oral Paracetamol in Preterm Neonates. J Clin Neonatol 2013;2(1):30–32. Kukawczyńska-Noczyńska J, Bortnowska K, Kukawczyńska E. Drożny przewód tętniczy – charakterystyka wady, metody postępowania i możliwości leczenia noworodków. Postępy w Neonatologii 2016;1-2(22):37–44. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low-birth-weight infants. Cohrane Database Syst Rev 2015;3:CD010061. Benitz WE. Persistent Ductus Arteriosus. W: Polin RA, Yoder MC, reds. Work book in practical neonatology. 5th ed., Elsevier Inc.; 2015. p. 227–244. McNamara PJ, Sehgal A. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease staging. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007;92:424–427. Walas W. PDA - state of art i nowe spojrzenie. OAITD WCM; Opole. Available from: http://szkolazimowa.eu/uploads/ materialy/postep_elbw/4_dr_walas_PDA_state_of_art.pdf/. Roofthooft DWE, Van Beynum IM, De Klerk JCA, Van Dijk M, Van der Anker JN, Reiss IKM, et al. Limited effects of intravenous paracetamol on patent ductus arteriosus in very low birth weight infants with contraindications for ibuprofen or after ibuprofen failure. Eur J Pediatr 2015;174:1433–1440. Dang D, Wang D, Zhang Ch, Zhou W, Zhou Q, Wu H. Comparison of Oral Paracetamol versus Ibuprofen in Premature Infants with Patent Ductus Arteriosus: A Randomized Controlled Trial. PLoS One 8:e77888. Markham M. Patent Ductus Arteriosus in Premature Infant: A Clinical Dilemma. Newborn and Infant Nursing Reviews 2006;6(3):151–157. Clyman RI. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all? Semin Perinatol 2012;36(2):123–129. Talar W. Czy, kogo, kiedy i jak? Cztery aktualne pytania dotyczące leczenia wcześniaków z PDA. Accessed in 2016. Retrieved from: http://kontrowersjenoworodka.pl/ wyklady2014/PIATEK/SesjaI/tomasz talar.pdf/. Dani C, Poggi C, Mosca F, Schena F, Lista G, Ramenghi L, et al. Efficacy and safety of intravenous paracetamol in comparison to ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: study protocol for a randomized control trial. Trials 2016;17:182. Terrin G, Conte F, Scipione A, Bacchio E, Conti MG, Ferro R, et al. Efficacy of paracetamol for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Italian J Ped 2014;40:21. Ozmert M, Ozdemir A, Dogan M, Kucuktasci K, Sahin O. Paracetamol Therapy for Patent Ductus Arteriosus in Premature infants: A Chance Before Surgical Ligation. Pediatr Cardiol 2014;35:276–279. Harkin P, Harma A, Aikio O, Valkama M, Leskinen M, Saarela T, et al. Paracetamol accelerates closure of the ductus arteriosus after premature birth: a randomized trial. J Pediatr 2016;177:72–77.
[21] Valerio E, Valente MR, Salvadori S, Frigo AC, Baraldi E, Lago P. Intravenous paracetamol for PDA closure in the preterm: a single-center experience. Eur J Pediatr 2016;175:953–966. [22] Kordek A. Patologia układu krążenia. W: Neonatologia wybrane zagadnienia. Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie; 2015. p. 39–46. [23] Borszewska-Kornacka MK, Talar T, Walas W, Olszanowski A, Gulczyńska E, Kiełbasicz-Binikowska J, et al. Postępowanie w przypadku drożnego przewodu tętniczego u noworodków urodzonych przedwcześnie. W: Standardy opieki medycznej nad noworodkiem w Polsce. Warszawa: Media-Press; 2015. p. 100–106. [24] Kim LK. Patent Ductus Arteriosus (PDA) Treatment and Management. In: Berger S, ed. Medscape (Accessed in 2016.) Retrieved from http://emedicine.medscape.com/article/ 891096-treatment. [25] Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel S, Kaplan M, Fink D. Ductal Closure With Paracetamol: A Surprising New Approach to Patent Ductus Arteriosus Treatment. Pediatrics 2011;128:e1618–e1621. [26] Oncel MJ, Yurttutan S, Erdeve O, Uras N, Altug N, Oguz SS, et al. Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm infant. A Randomized Controlled Trial. J Pediatr 2014;164(3):510–514. [27] Dash SK, Kabra NS, Avasthi BS, Sharma SR, Padhi P, Ahmed J. Enteral paracetamol or intravenous Indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: a randomized controlled trial. Indian Pediatrics 2015;52:573– 578. [28] Tekgunduz KS, Ceviz N, Caner I, Olgun H, Demirelli Y, Yolcu C, et al. Intravenous paracetamol with a lower dose is also effective for the treatment of patent ductus arterioles in preterm infants. Cardiology In The Young 2015;25:1060– 1064. [29] Pacifici GM, Allegaert K. Clinical pharmacology of paracetamol in neonates: A Review. Current Therapeutic Research 2015;77:24–30. [30] Lee J, Gales MA, Gales BJ. Acetaminophen for Patent Ductus Arteriosus. Annals of Pharmacotherapy 2015;49(2):241–246. [31] Kulkarni M, Gokulakrishnan G, Price J, Fernandes CJ, Leeflang M. Diagnosis Significant PDA Using Natriuretic Peptides in Preterm Neonates: Systemic Review. Arch Dis Child 2014;99(2):A1–A620. [32] Khosroshahi AJ, Kianfar A, Aharanjani BM, Zanjani KS. Usefulness of Serum Brain Natriuretic Peptide Level for Screening Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Preterm Neonates. Iran J Pediatr 2014;24 (6):769–772. [33] Ding YJ, Han B, Yang B, Zhu M. NT-proBNP plays an important role in the effect of ibuprofen on preterm infants with patent ductus arteriosus. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:2596–2598. [34] Lee JH, Shin JH, Park KH, Rhie YJ, Park MS, Choi BM. Can early B-type Natriuretic Peptide assays predict symptomatic Patent Ductus Arteriosus in extremely low birth weight infants? Korea Neonatology 2013;103:118–122. [35] Yurttutan S, Oncel MY, Arayici S, Uras N, Altung N, Erdeve O, et al. A different first- choice drug in the medical management of patent ductus arteriosus: oral paracetamol. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:825–827. [36] Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. Intravenous Paracetamol Treatment in the Management of Patent Ductus Arteriosus in Extremely Low Birth Weight Infants. Neonatology 2012;103:165–168. [37] Viberg H, Eriksson P, Gordth T, Fredriksson A. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function and alters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci 2014;138(1):139–147.
Artykuł w formie in press proszę cytować jako: Jankowska A, et al. Paracetamol jako alternatywna metoda leczenia hemodynamicznie istotnego PDA u noworodków urodzonych przedwcześnie – wstępne wyniki badań. Pediatr Pol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j. pepo.2017.02.001
466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534