Perte de poids et génétique

Quoi de neuf ? Brèves que la durée de vie du GLP-1 est courte (1 minute environ), des données expérimentales ont suggéré que le GLP-1 pouvait être détecté in situ, sur son lieu de sécrétion digestif par des afférences vagales, ce qui permettait de contourner l’obstacle de sa dégradation rapide par la dipeptidylpeptidase IV (DPP-4). Jean-Philippe Krieger et ses collaborateurs ont souhaité illustré l’importance des afférences vagales dans le contrôle du métabolisme, en mettant au point un modèle innovant de rongeur. En utilisant un vecteur lentiviral injecté dans le ganglion inférieur du vague, les auteurs ont réussi à provoquer une délétion des récepteurs du GLP-1 dans les neurones afférents du vague chez le rat Sprague Dawley. Les auteurs montrent, qu’en l’absence de récepteurs au GLP-1 dans les afférences vagales, les rongeurs ont une prise alimentaire augmentée, ainsi qu’une moindre tolérance au glucose après un repas, et ceci en rapport avec une moindre sécrétion d’insuline (suggérant une réduction de l’effet incrétine). Ces résultats suggèrent un rôle important du vague afférent pour médier les effets satiétogènes et insulinosécréteurs du GLP-1. F.A. Krieger JP, Arnold M, Pettersen KG, et al. Knockdown of GLP-1 receptors in vagal afferents affects normal food intake and glycemia. Diabetes 2016;65:34-43.

Obésité

35  kg/m2) insulinorésistants, avant et après 16 semaines de restriction calorique (1 000 kcal en moins par rapport aux repas habituels de chaque patient). Les auteurs montrent une amélioration notable de la sensibilité à l’insuline après une restriction calorique qui a fait perdre 10  kg aux sujets. Cette amélioration n’était ni associée à une modification des capacités oxydatives mitochondriales (ou à la production de radicaux libres), ni à des changements en céramides, diacylglycérol ou acides aminés dans le muscle. Néanmoins, la restriction calorique réduisait la quantité de thioredoxin-interacting protein (TXNIP) musculaire, cette dernière étant une protéine pro-oxydante. La réduction de la quantité de cette protéine dans le muscle était corrélée à l’augmentation du métabolisme non oxydatif du glucose durant le clamp (synthèse de glycogène musculaire). Les auteurs concluent que, contre toute attente, la restriction calorique n’a pas affecté le métabolisme mitochondrial de manière spectaculaire, ni les médiateurs de l’insulinorésistance, comme les céramides ou le diacylglycérol. La seule cible moléculaire corrélée à l’amélioration de la sensibilité à l’insuline mesurée par le clamp était la réduction de la TXNIP musculaire. Rappelons qu’une hausse de la quantité de cette protéine a été retrouvée dans les cellules `-pancréatiques de modèles de rongeurs, et a été impliquée dans la réduction de la masse cellulaire `-pancréatique et l’insulinosécrétion dans ces modèles. F.A.

Bénéfices métaboliques de la restriction calorique La restriction calorique est bénéfique sur le métabolisme glucidique et réduit l’incidence du diabète de type 2 dans les populations en surpoids et à risque de diabète. Néanmoins, tous les mécanismes expliquant ces bénéfices ne sont pas encore bien décrits. Matthew L. Johnson et al. ont voulu en savoir plus, et ont donc étudié la sensibilité à l’insuline par la méthode du clamp euglycémique hyperinsulinémique chez 11 patients obèses (indice de masse corporelle [IMC] moyen  :

Johnson ML, Distelmaier K, Lanza IR, et al. Mechanism by which caloric restriction improves insulin sensitivity in sedentary obese adults. Diabetes 2016;65:74-84.

En effet, de nombreux variants de gènes sont corrélés au risque de surpoids, et pourraient également intervenir lors de la perte de poids pendant le régime et lors du regain pondéral. Pour tester cette hypothèse, George D. Papandonatos et al. ont utilisé deux cohortes de patients ayant participé, non seulement à un programme spécifique et encadré de perte pondérale, mais aussi à un suivi post-étude qui analysait le rebond pondéral : - il s’agissait, tout d’abord, de l’étude nord-américaine Diabetes Prevention Program (DPP) dans laquelle des patients à risque de devenir diabétiques de type 2 (DT2) avaient été randomisés en trois groupes : contrôle, modifications du mode de vie, metformine ; - d’autre part, il s’agissait de patients DT2 inclus dans l’étude Look AHEAD (Action for Health in Diabetes). Les auteurs ont analysé, sur ces deux cohortes dont on connaît les résultats, l’influence de 91 gènes de prédisposition à l’obésité sur la perte pondérale obtenue dans ces études sur une durée de 4 ans, et le regain pondéral sur 2 à 4 ans. Les résultats montrent qu’aucun de ces gènes de prédisposition n’explique la perte pondérale ou le regain pondéral observés dans ces deux études contrôlées et randomisées, ce qui montre la complexité des interactions susceptibilité génétique-résultat pondéral. F.A. Papandonatos GD, Pan Q, Pajewski NM, et al; GIANT Consortium; Diabetes Prevention Program and the Look AHEAD Research Groups. Genetic predisposition to weight loss and regain with lifestyle intervention: analyses from the Diabetes Prevention Program and the Look AHEAD randomized controlled trials. Diabetes 2015;64:4312-21.

Risques cardio-métaboliques

Perte de poids et génétique Les bénéfices cardio-métaboliques de la perte de poids et de l’activité physique sont importants, mais, malheureusement, souvent limités par le regain pondéral ultérieur. Nous ne sommes pas tous égaux face à la perte de poids ou au regain pondéral, et une part de cette inégalité pourrait être génétique.

Médecine des maladies Métaboliques - Février 2016 - Vol. 10 - N°1

Du nouveau dans la stéatose hépatique ! La stéatose hépatique est une pathologie très répandue, souvent associée à l’insulinorésistance, au surpoids et au diabète de type 2. Au stade de stéatohépatite métabolique (ou non-alcoolique, Nonalcoholic steatohepatitis [NASH]), l’inflammation

61