Pharmacologie des catécholamines en pédiatrie

PHARMACOLOGIE DES CA T~'CHOLAMINES EN P:~DIATRIE ". JACQZ AIGRAIN, P. BURTIN

Les cat6cholamines sont tr6s largement utilis6es en r6animation pfdiatrique et nfonatale pour la prise en charge de dffaillance cardiovasculaire, notamment en cas de choc septique. Cependant, les donn6es pharmacocin6tiques et pharmacodynamiques disponibles sont insuffisantes, ce qui explique que les modalit6s d'administration de ces mol6cules restent tr~s empiriques, principalement chez le nouveau-n6. Le nouveau-n6 pr6sente une relative immaturit6, notamment h6patique et r6nale, affectant la disposition des mfdicaments. Les modifications pharmacocin6tiques sont ensuite importantes et surtout rapides au cours du d6veloppement [1, 2]. De plus, l'immaturit6 peut 6tre responsable de difffrences dans l'effet des m6dicaments. Si l'&ge est habituellement un facteur de variabilit6 essentiel, d'autres facteurs ont 6t6 idenfifi6s tels que les facteurs pathologiques (insuffisance h6patique ou r6nale, choc, etc.) et les facteurs g6n6tiques. Les sch6mas th~rapeutiques doivent en tenir compte pour 6viter l'inefficacit6 du traitement ou au contraire les effets adverses. Le d6veloppement et l'utilisafion plus large de m6thodes d'investigation adaptfes ~ l'enfant telles que les 6tudes de population devraient permettre d'acqufrir les donn6es pharmacocin6tiques et pharmacodynamiques, insuffisantes actueUement pour la plupart des m6dicaments administr6s chez l'enfant et plus encore chez le nouveau-nil.

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Pharmacocindtique au cours du d6veloppement

La voie orale n'6tant pas utilis6e pour l'administration des cat6cholamines, l'6tape d'absorption et ses modifications ne seront pas d6velopp6es ici.

Distribution La distribution d'un m6dicament dans l'organisme est principalement infiuenc6e par la composition corporelle, les capacit6s de liaison aux prot6ines plasmatiques et tissulaires, les flux sanguins r6gionaux et le pH des diff6rents milieux. Les modifications darts les volumes liquidiens et dans les capacit6s de liaisons plasmatiques et tissulaires rendent compte des diff6rences de distribution observ6es at] cours du d6veloppement. Elles retentissent surtout sur la distribution des m6dicaments fortement li6s. - - C h e z le nouveau-nd, [3] le contenu en eau de l'organisme est plus 616v6 avec pr6dominance de l'eau extra-cellulaire sur l'eau intra-cellulaire. La taille relative des diff6rents organes est aussi diff6rente, en particulier le cerveau et le foie sont de taille relative plus importante. La nature des prot6ines plasmatiques liant les m6dicaments est diff6rente chez le nouveau-n6 de celle de l'enfant plus grand et de l'adulte [4]. De plus, le pH sanguin 16g6rement plus acide, la pr6sence d'acides gras libres et de bilirubine non conjugu6e r6duisent la fraction de m6dicament li6 aux prot6ines plasmatiques. - - C h e z le n o u r r i s s o n et l ' e n f a n t , la taille du secteur extracellulaire diminue progressivement avec l'~ge atteignant les valeurs de l'adulte vers l'~ge de 2 ans. A l'inverse, l'eau intracellulaire augmente progressivement. La distribution des m6dicaments est proche de celle de l'adulte, pour les m6dicaments acides se liant ~ l'albttmine. Des diff6rences peuvent 6tre notables pour les m6dicaments basiques, en raison des concentrations plus basses en globulines.

Mdtabolisme Unit6 de Pharmacologie Clinique, H6pital Robert-Debr6, 48, bd S6rurier, 75019 Paris.

Le m6tabolisme est une 6tape essentielle de l'61iruination des m6dicaments liposolubles, transform6s R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 481-492

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X V ° Conference de Consensus en R#animation et MOdecine d'Urgence

ainsi en mol6cules plus hydrosolubles, ce qui favorise leur 61imination par voie r6nale. La plupart des voies du m6tabolisme des m6dicaments sont immatures ~ la naissance, rendant Compte d'un allongement de leur demi-vie d'61imination. A l'inverse, certaines voies m6taboliques mineures chez l'adulte peuvent jouer un r61e central dans l'6limination des m6dicaments en p6riode n6onatale [5]. - - Chez le nouveau-nd, le contenu en cytochrome P450 total est d'environ 70 p. 100 des valeurs adultes. Leur maturation s'effectue de mani~re progressive et ind@endante, diversement influenc6e par des facteurs inducteurs endog~nes et/ou exog~nes et par l'exposition in utero aux m6dicaments et/ou ~ des toxiques. La glucuroconjugaison mature progressivement, atteignant des valeurs adultes ~ partir de 3 mois, alors que les r6actions d'ac6tylation ont probablement une 6volution postnatale plus lente [6, 7]. - - C h e z le nourrisson, gt l'inverse, les r6actions cytochromes P450 d@endantes sont plus acfives que chez l'adulte jusqu'~ l'~ge de 2-3 ans, puis vont diminuer progressivement pour atteindre des valeurs adultes aux alentours de la pubert6.

E-limination rdnale L'61imination r6nale des m~dicaments porte sur les mol6cules hydrosolubles et s'effectue par filtration glom6rulaire et s6cr6tion/r6absorption tubulaire. -- Chez le nouveau-n6, l'immaturitfi porte ~ la lois sur la fonction de filtration glom6rulaire et les fonctions tubulaires [8, 9]. La filtration glom6rulaire est d'environ 2 ~ 4 ml/ min, elle est encore inf6rieure chez le nouveau-n6 prdmatur6. Son augmentation est rapide, en raison des importantes modifications hfmodynamiques, cardiaques et locales et elle atteint 80 ~ 90 p. 100 des valeurs adultes vers la 4 ~ semaine de vie et des valeurs 6quivalentes ~ celles de l'adulte vers l'~ge de 3 mois. Ainsi, la clairance des aminosides et de la digoxine, principalement 61imin6s par filtration glom6rulaire augmente rapidement [10]. La maturation des foncfions tubulaires est plus progressive, ceci explique le d6s6quilibre glom~rulotubulaire existant ~ la naissance et persistant pendant les premiers mois de vie [8]. Ainsi, l'filimination r6nale des m6dicaments est comparable ~ celle de l'adulte vers l'age de 1 an.

Physiologie cardiovasculaire au cours du d6veloppement et pharmacologie des cat6cholamines Les param~tres de physiologie cardiaque ont 6t6 6tudi6s au cours du d6veloppement dans diverses R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 4 8 1 - 4 9 2

esp~ces animales [11-15]. Des donn~es exp6rimentales compl6mentaires sugg~rent que le syst~me nerveux sympathique est immature ~ la naissance [16, 17]. Ainsi, chez le chiot, la r@onse cardiaque et vasculaire aux cat~cholamines exog~nes reste limit~e [18]. L'augmentation du d~bit cardiaque, de la pression art~rielle et du flux sanguin r6nal est r~duite. La tol6rance des fortes doses est aussi meilleure chez le jeune animal que chez l'animal adulte. - - C h e z le nouveau-nd, les param~tres cardiovasculaires sont tr~s diff~rents de ceux du grand enfant et de l'adulte. En particulier, le rythme cardiaque est plus rapide que chez l'adulte, le volume d'~jection est plus petit et son augmentation est limit6e en raison d'une compliance ventriculaire diastolique plus faible que chez l'adulte. Cette compliance r6duite est li6e notamment au rapport tissu contractile sur tissu non contractile plus faible chez le nouveau-n~ que chez l'enfant et l'adulte. Ceci rend le d~bit cardiaque plus directement d@endant du rythme cardiaque que du volume d'~jection. Au cours du d6veloppement, la contractilit~ myocardique, particuli~rement ventriculaire, augmente de mani~re progressive ainsi que le d~bit cardiaque. Les r~cepteurs adr~nergiques sont pr6sents et fonctionnels d~s avant la naissance mais leur densit6 semble diminu6e. Ainsi, la densit6 des r6cepteurs adr6nergiques des leucocytes et des plaquettes est r6duite de moiti6 dans le sang du cordon ~ la naissance par rapport au sang maternel [19]. La maturation de ces r6cepteurs et de leurs effets au cours du d6veloppement est real connue. De plus, les r6sultats des ~tudes sur ce sujet sont parfois divergeants [20]. Enfin, aucune donn6e 6quivalente n'est disponible sur l'ontog~n~se des r6cepteurs adr~nergiques du syst~me cardiovasculaire.

Particularitds pharmacocindtiques des catdcholamines en pdriode ndonatale Chez le nouveau-n~ ~i terme issu d'une grossesse normale, les taux des cat6cholamines endog~nes (adr6naline et noradr6naline) sont tr~s ~lev6s, plus 61ev~s dans l'art~re que dans la veine ombilicale dans les minutes suivant la naissance, que celle-ci ait lieu par voie basse ou par c6sarienne (pour indication maternelle) (3 667 ± 393 versus 4 248 4- 926 pg/ml dans l'art~re ombilicale) puis diminuent tr~s rapidement dans les premieres heures de vie [21]. Les cat6cholamines sont plus basses chez le nouveau-n6 prfimatur6 apr~s accouchement normal ou pathologique, sugg6rant une r@onse r6duite au stress en cas de pr6maturit6 [22]. En dehors de la p6fiode n6onatale, les taux de base au repos varient de 10 5 50 pg/ml pour l'adrfinaline et de 150 ~ 1 000 pg/ml pour la noradrdnaline et la dopamine. Ces taux pr6sentent des variations au cours du nyct6m~re : les concentrations, basses le matin s'61~vent dans la journ6e. Les taux de catficho-

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lamines circulantes s'6l~vent sous l'effet de nombreux stimuli de l'environnement (stress, temp6rature, etc.) ou endog~nes (hypoglyc6mie, hypoxie, etc.). Ces valeurs sont 6quivalentes ~ celles rapport6es chez l'adulte au repos [23-25]. Chez l'adulte, elles s'61~vent de mani~re significative en cas de traumatisme (371 pg/ml) [23] et en cas de choc septique (1 190 pg/ml) [27]. Les catdcholamines exog~nes sont rapidement inactiv6es par la muqueuse intestinale et le foie apr~s administration orale et elles sont donc administr~es par voie parent~rale. En raison de leur clairance tr~s rapide, responsable d'une demi-vie d'61imination de quelques minutes, elles sont le plus souvent administr6es par voie intraveineuse continue. Les voies de m6tabolisme des cat6cholamines de synth~se sont mal connues. Le m6tabolisme de la dobutamine fait intervenir une cathdcolmfithyltransf~rase puis une glucurotransf~rase, permettant l'~liruination du m6dicament sous forme inactive par voies r6nale et biliaire.

E-tudes pharmacodynamiques : relations dose/concentration/effets Les effets des cat6cholamines ont le plus souvent 4t6 6values par des protocoles de type dose/effets, utilisant des doses croissantes de cat6colamines. L'interpr~tation des r6sultats a 6t4 dans la plupart des 6tudes bas6e sur des modhles non linfaires, recherchant un effet seuil.

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Dopamine

Les m~canismes d'action de la dopamine sont complexes. La dopamine agit sur les r6cepteurs a et adr~nergiques et sur les r~cepteurs dopaminergiques, notamment du territoire vasculaire rfnal. Elle induit aussi une libfiration de noradr~naline des terminaisons cardiaques sympathiques. La dopamine est principalement utilis6e en pSdiatrie pour maintenir le d~bit sanguin r6nal, la pression art6rielle et le d6bit cardiaque.

Pharmacocindtique

M~thodologie des 6tudes portant sur les cat6cholamines en p0diatrie Mdthodes analytiques Les cat6cholamines administr6es ~ doses th6rapeutiques sont actuellement dosdes darts le plasma par chromatographie liquide haute performance. La sensibilit6 de cette m6thode est bonne puisque le seuil de d6tection est 6valu6 h 100 pg/ml [28]. D'autres mdthodes ont pu 6tre utilis6es comme les m6thodes radio-enzymologiques, moins faciles fi mettre en oeuvre [29].

Analyse pharmacocindtique Les param~tres pharmacocin~tiques des cat6cholamines (dopamine et dobutamine) ont le plus souvent 6t6 calcul6s en utilisant un mod61e pharmacocin6tique d'ordre 1, avec lequel la vitesse d'61imination du produit est fonction de la quantit6 pr6sente dans l'organisme. Cependant, certaines 6tudes rapportent une relation non lin6aire de la clairance avec la dose administr6e, sugg6rant une saturation pharmacocin6tique (mod61e d'ordre 0). Ces diff6rences ont des implications pratiques. En effet, en cas de cin4tique d'ordre 1, les concentrations plasmatiques sont en relation linfaire et augmentent donc proportionnellement avec la dose. En cas de cin6tique d'ordre 0, l'augmentation des doses administr6es s'accompagne d'une augmentation plus rapide des concentrations plasmatiques et expose fi un risque toxique rapide par accumulation.

Les donn~es pharmacocin~tiques analysSes portent sur cinq fitudes publi6es de 1981 ~ 1991. Deux ~tudes n'incluent que des nouveau-n~s, deux h la Iois des nouveau-n6s et des enfants plus grands, et une des enfants. Elles portent le plus souvent sur de petits nombres de malades. Les doses administr6es sont variables et dans quelques cas, une dose moyenne a fit6 utilis6e pour normaliser les concentrations plasmatiques de dopamine obtenues aprSs administration intraveineuse continue ( Tabl. 1). L'5tude de Padbury [30] inclut 14 nouveau-nSs, d'fige gestationnel variant de 27 ~ 42 semaines et recevant des doses variant de 2 ~ 8 ~g/kg/min. Les concentrations plasmatiques de dopamine sont li5es h la dose administr6e et la clairance ~ l'6quilibre varie de 48 ~ 60 mYkg.min mais l'intervalle de dose est r6duit. Chez 11 nouveau-n6s en r~animation, ~ terme et pr~matur~s, recevant des doses variant de 1 20 t~g/kg/min, la clairance de la dopamine fi l'~quilibre ~tait de 115 ml/kg, min (range: 62-128), le volume de distribution de 1,81 1/kg (range : 0,6-4,1) et la demi-vie d'61imination de 6,9 minutes (range : 5-11) [31]. Au cours de l'6tude de Seri [32] pr6sent~e plus bas, la dopamine a 6t6 administr~e fi la dose de 2 h 8 ~g/kg/min. Les concentrations plasmatiques ~taient de 455,6 ± 85,1 ng/ml avec la dose de 2 #g/kg/min. Chez 17 enfants ~g~s de 3 mois fi 13 ans (dont 4 seulement ont des fonctions h~patiques et r6nales normales), stables sur le plan h~modynamique et recevant des doses variant de 7,5 fi 20 ~g/kg/min, la clairance de la dopamine fitait de 454 ± 900 ml/ kg.min, le volume de distribution de 2,9 + 2,3 1/kg ROan. Urg., 1996, 5 (4 bis), 481-492

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XV e Conference de Consensus en R#animation et M¢decine d'Urgence Tableau l

Pharmacocm#tique de ~ dopamine en p#d~trie: donn#es comparatives

Population 6tudide Age

Nouveau-n~s

Nombre de patients

Concentrations plasmatiques moyennes 1'6quilibre (nglml)

Clairance plasmatique ml/kg.min

R6fdrences

baseline 1&2 2&4 4&6

0,5 16,5 4- 3,4 30,5 ± 5,0 69,3 4- 11,6

/ 60 4- 12 / 48 4-6

Padbury 1986 [30]

115 (62-168)

Bhatt-Mehta 1991 [31]

Dose administr~e /~g/kg/min

14

Terme 27-42S

Nouveau-nds

11

1 &20

13 & 300

Enfants

27 13

non pr6cis6e

non prdcisdes

Nouveau-n6s 24-40S Enfants 3J-15A Pathologie r6nale / h6patique 2J-6A

76,8 4- 55,5

14 6

96,2 ± 55,4 58,8 ± 51 25,1 4- 17,2

< 2 A / > 2A Insuffisance r6nale Insuffisance h6patique Les deux

27 ? ? 10 ?

4 4- 3,2

82,3 vers 45,9* 52,8 4- 40,7 44,8 4- 26,0 29,8 ± 5,7

Enfants

17

1&5

Enfants

60,7 -4- 28,1

3M-13A : p < 0,05.

Zaritsky 1988 [36]

74,6 4- 63,7

454 .4- 900

Notterman 1990 [28]

EIdadah 1991 [33]

J : jour, S : semaine, M : mois, A : ann6es.

et la demi-vie d'61imination de 26 4- 14 minutes [33]. Les concentrations ~ l'6quilibre, normalisdes pour une administration de 5 #g/kg/min variaient tr~s largement, de 1,4 ~ 572,5 ng/ml. La clairance de la dopamine, plus 61ev6e que dans les autres 6tudes est probablement suresfim~e car elle a ~t6 calcul6e selon deux m6thodes en fonction des enfants (concentrations ~ l'6quilibre ou concentrations mesur~es dans les 60 minutes suivant l'arret de la perfusion de dopamine). Les param~tres pharmacocin6tiques ne sont pas influenc6s par l'insuffisance r6nale ou h@atique. T o u t e s les 6 t u d e s m e t t e n t e n 6 v i d e n c e u n e v a r i a b i l i t ~ i n t e r i n d i v i d u e l l e i m p o r t a n t e et d i v e r s f a c t e u r s o n t ~t6 r e c h e r c h 6 s p o u r l'expliquer. La variabiliH pharmacocin6tique lide ~ la dose a 6t6 discut6e dans diverses 6tudes. Si certaines 6tudes sont compatibles avec une cindtique d'ordre 1, Banner [34] et Eldadah [33] ont sugg6r6 que le module d'ordre 1 ne d6crivait qu'imparfaitement la pharmacocin6tique de la dopamine puisque sa clairance variait avec la concentration plasmatique de dopamine. Cette interpr6tation des r6sultats cin6fiques est notre avis discutable en raison du petit nombre d'enfants 6tudi6s et de la variabilit6 interindividuelle observ6e, pouvant mettre en jeu de nombreux autres facteurs. Une saturation des liaisons aux prot6ines plasmafiques a 6t6 6voqu6 pour expliquer cette cin& tique non lin6aire [34]. Une relation lin6aire entre RCan. Urg., 1996, 5 (4 bis), 481-492

dose administr6e et clairance 6tait mise en ~vidence dans un sous-groupe recevant de la dobutamine en association [33].

La variabilitd pharmacocindtique lide d l ~ge a aussi dtd recherchde. Chez 27 enfants stables sur le plan h6modynamique, tigris de 2 jours ~ 18 ans [28], recevant des doses de dopamine tr~s variables (0,57 ~ 11,7 #g/kg/min) en raison d'un choc (choc septique n = 15, choc d'autre 6tiologie n = 12), la clairance de la dopamine est environ 2 lois plus 61ev6e chez l'enfant en dessous de 2 ans que chez l'enfant au-dessus de 2 ans (82,3 4- 27,7 versus 45,9 4- 17,0 ml/kg.min). D'autres facteurs ont 6t6 identifi6s dans cette ~tude : un taux de bilirubine conjugu6e 61ev~ (> 0,9 mg/1) r6duit la clairance de meme que l'insuffisance h6patique et r6nale. Zafisky [35] rapporte une clairance plus rapide chez le nouveau-n6 (n = 13) que cbez l'enfant (n = 14), mais qui n'atteint pas le seuil de signification (p = 0,08). Lorsque les patients pr6sentant une insuffisance r6nale et/ou h@atique sont exclus, la diff6rence entre les deux groupes d'fige devient significative (113,1 ± 50,7 chez le nouveau-n6 v e r s u s 63,3 ± 44,1 ml/kg.min chez l'enfant, p < 0,05).

La variabilitd pharmacocindtique reste importante dans le groupe des nouveau-ntis. Elle ne parait li~e ni l'~ge gestationnel ou ~ l'fige post-natal ni au poids. Cependant, en raison du petit nombre d'enfants

X V ~ Conference de Consensus en R#animation et M~decine d ' U r g e n c e - 4 8 5 -

inclus dans chaque 6tude, l'effet de ces variables peut ~tre masqu6 par d'autres facteurs de variabilit6 plus importants. Plusieurs autres f acteurs influen£ant la clairance de la dopamine ont dtd rnis en dvidence. La r6duction de la clairance syst~mique de la dopamine en cas d'insuffisance h6patique et/ou rfnale, d6ja dfcrite chez l'adulte [36], a 6t6 raise en 6vidence chez l'enfant au cours de deux 6tudes [33, 35], sans ~tre significative dans l'6tude d'Eldadah [33] en raison peut-~tre du faible nombre d'enfants 6tudifs. De plus, l'~tude de Zaritsky ne prdcise pas les doses admistr6es de dopamine [35]. Les effets des modalitfs de la naissance (et notammerit de l'Apgar), de la pathologie trait6e, des associations m f d i c a m e n t e u s e s , des p a r a m ~ t r e s h6modynamiques et des conditions de ventilation n'ont pas ~ notre connaissance ~t6 6valu6s.

Pharmacodynamique Les relations entre la dose administr~e et les effets cliniques observfies ont 6t6 6tudi6es chez le nouveaun6 h terme et pr6matur6. Une seule 6rude a ~t6 r6alisfe en double aveugle versus placebo [37]. Elle portait sur 14 nouveau-n6s terme, ventil6s pour une souffrance aigu6 (score d'Apgar : 1,7 ± 2) et stabilisfs sur le plan hemodynamique. La dopamine, administrde ~ la dose fixe de 2,5 ~g/kg/min a permis une augmentation significarive de la pression art6rielle systolique (74 ± 9,9 versus 61 ± 4,1 mmHg, p <0,025), sans modification significative de la pression art~rielle diastolique, du rythme cardiaque, de la fraction et de la vitesse de raccourcissement mesurfes par 6chographie cardiaque 6 ~ 12 heures apr~s le d6but de l'administration de dopamine [37]. Les autres 6tudes sont r6alis6es dans un contexte thfrapeutique bien different, la dopamine 6tant administr~e chez le nouveau-n6 pour ses effets cardiovasculaires et rfnaux. A faibles doses (1 ~ 2 #g/kg/min) chez le nouveaun~, la dopamine augmente le flux sanguin r6nal, la diur~se et l'excr~tion sod6e [38, 39]. Une 6rude pharmacodynamique de la dopamine, incluant 18 nouveau-n~s pr~matur~s atteints de maladie des membranes hyalines, a 6t6 conduite par Seri [32]. La dopamine 6tait d6but6e h la dose de 4 ~g/kg/min chez 13 d'entre eux alors que des doses croissantes de 2 ~ 8 ~g/kg/min ont 6t6 utilisfes chez 5 d'entre eux. Les effets sur la pression art~rielle systolique ont fit6 observ6s d~s 2 #g/kg/min pendant 20 rain sans modification du rythme cardiaque. A la dose de 4 ~g/kg/min, l'augmentation de la pression artfrielle par rapport aux valeurs avant traitement, est plus importante (45 versus 28 mmHg pour la pression systolique et 20 versus 12 mmHg pour la pression distolique), accompagn~e d'une 616vation

mod6r~e de la fr~quence cardiaque sans changement de la pression partielle en oxyg~ne (TcP02) ou de la pression veineuse centrale. L'effet sur le rythme cardiaque est observ6e ~t 8 ~g/kg/min. Une 6tude de relation dose/effets [30] a 6t~ conduite chez 14 nouveau-n6s dont l'~ge gestationnel variait de 27 ~ 42 semaines et le poids de 900 4 290 g. Ils ont requ la dopamine ~ la dose initiale de i ~ 2 ~g/kg/min, augment6e ensuite par paliers ~ 2, 4 et 8 ~g/kg/min toutes les 40 minutes. Le seuil de concentration plasmatique n6cessaire pour observer les diff6rents effets cardiovasculaires de la dopamine ont 6t6 d6termin6s : ils 6taient en moyenne de 18 ±4,5 ng/ml pour un effet sur la pression art6rielle systolique et de 35 ± 5 ng/ml pour un effet sur la fr6quence cardiaque, sans influence de l'~ge gestationel et du poids. Les doses minimales n6cessaires pour observer ces effets h~modymaniques ont 6t6 calcul~es. Les effets 6taient nets ~ 2/zg/kg/min et ont pu etre observes d~s 0,5 ou l#g/kg/min. L'acc616ration du rythme cardiaque est apparu aux doses calcul6es de 4 ~t 8 ~g/kg/min. Cette 6tude, au cours de laquelle la clairance plasmatique de la dopamine 6tait ~quivalente aux valeurs rapport6es chez l'adulte, sugg~re que les effets cardiovasculaires de la dopamine sont associ6s ~ des concentrations plasmatiques de dopamine inf6rieures ~ ceUes de l'adulte [30]. Les effets de la dopamine sur la circulation pulmonaire n'ont pas 6t~ observ6s ~ faibles doses (< 10 #g/kg/min). Ainsi, Seri ne met pas en 6vidence de modification de la TcPO2 sous dopamine, sugg6rant l'absence de modification de la pression art6rielle pulmonaire et/ou des r~sistances pulmonaires [32]. Cependant, on connait la grande variabilit6 de cet effet chez l'animal [40] et chez l'adulte. Enfin, les effets de l'administration de fortes doses de dopamine, sup6rieures h 20 ug/kg/min ont 6t6 6tudi6s chez 15 nouveau-n6s hospitalis6s en r6animarion pour pathologie m6dicale (hypertension art~rielle pulmonaire persistante, maladie des membranes hyalines, asphyxie p6rinatale). Cinq ont 6t6 6tudi6s de mani~re prospective et 10 de mani~re r6trospective. Tous 6taient hypotendus et anuriques et ont re~u de la dopamine administr6e h la dose initiale de de 5 #g/kg/min, augment6e progressivement en fonction de la r6ponse clinique. Les doses maxima n6cessaires pour maintenir une pression art6rielle satisfaisante (pouls p6riph6riques perqus et temps de recoloration inf6rieur ~ 2 secondes) ont atteint 28 ~ 435 ug/kg/min. La tension art6rielle moyenne 6tait de 27 ± 6 mmHg avant traitement et stabilis6e ~ 54 4- 11 mmHg. Les effets adr6nergiques rapport~s ftces doses 61ev6es chez l'adulte (diminution du flux sanguin r6nal et vasoconstriction p6riph6rique) n'ont pas 6t6 mis en 6vidence dans cette 6tude [41]. R#an. Urg., 1996, 5 (4 Dis), 481-492

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XV e Conference de Consensus en Reanimation et Medecine d'Urgence

Pharmacocindtique

Dobutamine

La dobutamine possede des effets fl-1 selectifs, alors que les effets fl-2 e t a sont moindres. Elle possede peu d'effets sur le rythme cardiaque, la pression arterielle mais agit sur la contracfilit6 cardiaque, le volume d'ejection et le debit cardiaque.

Les ~tudes de pharmacocinetique de la dobutamine ont ete realisees en reanimation neonatale et pediatrique. Une seule etude n'inclut que des nouveau-nes. Dans les autres cas, l'~ge des enfants est tr~s variable, de m~me que le contexte clinique et les doses administrees ( Tabl. 11).

Tableau II Pharmacocinetique de la dobutamine en pediatrie : donn~es comparatives

Nombre de patients

Dose administree #g/kg/min

Concentrations plasmatiques moyennes 1'equilibre (ng/ml)

Clairance ml/kg.min

Nouveau-n~s

13

2,5 5 7,5

21 49 68

90 ± 38

Martinez 1992 [43]

Enfants 2J-9A

12

2&15

6,5 & 345

32 - 625 £

Banner 1991 [47]

27

1,0&25

151 4- 47 £ (12,5 & 1319) 65 4- 44 (20,4 & 180)

Schwartz 1991 [48]

Population dtudide Age

Enfants 2M-16A

lO5

1,0&7,3

R~fdrences

Enfants 1M-17A

12

2,5-10

46 & > 160

824-7 ( 4 0 - 130)

Habib 1992 [44]

Enfants 7M-16A

6

3,52-14,8

--

13,5 & 98,2

Fisher 1993 [46]

Enfants 10A-22A

12

0,5 & 5

--

115 4- 63 (38 & 218)

Berg 1993 [42]

Enfants 2M-14A

11

0,5 & 20

82 ± 3 53 & 119

Berg 1993 [45]

Les chiffres sont pr(~sentes en moyenne deviation standard et extremes entre parentheses. £ : clairance dependante de la dose administree. $ : sous-groupe d'enfants ayant eu un protocole de prel~vements complets.

Les param~tres pharmacocinetiques de la dobutamine ont ere 6tudies chez l'enfant et l'adolescent volontaire sain [42]. Au cours de cette 6tude, la dobutamine prdsentait une pharmacocinetique lineaire en fonction de la dose administree (0,5-2,5 et 5/~g/kg/min) mais la clairance plasmatique 6tait tres variable d'un individu &l'autre (115 4- 63 ml/kg.min, CV : 55 p. 100), sans influence de l'~ge et du poids. Treize nouveau-n~s, pesant 850 ~ 4 900 g, d'~ge gestationnel variant de 27 ~t42 semaines, 6taient hospitalises en reanimation neonatale pour infection neonatale (n = 2) ou pathologie pulmonaire (n = 11) [43]. La clairance systemique de la dobutamine aux doses de 2,5-5 et 7,5 #g/kg/min 6tait de 90 4- 38 mYkg.min et 6tait ind@endante de la dose administree, de l'~ge gestationnel et du poids. Les etudes de Habib [44], Martinez [43], Berg [45] et Fisher [46] incluent toutes de petits nombres R~an. Urg., 1996, 5 ( 4 bis), 481-492

d'enfants, d'~ge variant de la petite enfance ~t l'adolescence. Ils mettent en evidence une relation lineaire entre la dose de dobutamine administree (variant suivant les etudes de 1 ~ 15/~g/kg/min) et les concentrations plasmatiques obtenues ~ l'6quilibre. La clairance systemique de la dobutamine est ind@endante de la dose administree. Lorsque les concentrations ~ l'equilibre sont normalisees pour une dose de 1/~g/kg/min [44], elles restent tr~s variables d'un enfant ~ l'autre (10,2 ~ 74,3 ml/kg.min). La variabilite pharmacocinetique, retrouvee dans toute ces etudes est donc importante. Aucune relation significative n'a pu etre mise en evidence avec l'~ge, le poids ou la pathologie traitee. A l'inverse des etudes precedentes, Banner [47] et Schwartz [48] mettent en evidence une cinetique non lineaire de la dobutamine. L'etude de Schwartz porte sur 27 enfants, tr~s heterog~nes en terme d'age (0,13

X V e Conference de Consensus en R¢animation et M~decine d ' U r g e n c e - 4 8 7 -

16,6 arts), de poids (3,7 ~ 73,2 kg), de pathologie sous-jacente (9 enfants prdsentant un choc septique) et de traitements associ~s (dopamine dans 10 cas). Surtout, la d~termination des param~tres pharmacocin~tiques a ~t6 bas~e sur des pr~l&vements effectu~s sur une durfie variable apr~s l'arr6t de la perfusion et utilisant un module ~ 2 compartiments. Si tousles enfants sont inclus dans l'analyse, la clairance de la dobutamine apparait tr~s variable, de 12,5 5 1 319 ml/kg.min. Cette variabilit6, discut~e par les auteurs est, au moins en partie d'origine m~thodologique, li~e ~ une sous-estimation de l'aire sous courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (limite de d~tection trop 61eyrie, pr~l~vements sur une pfiriode trop courte). Ainsi, la variabilit~ est fortement r~duite si seuls les 10 enfants ayant un nombre ~levfi de prSl~vements, sont inclus dans l'analyse puisque la clairance plasmatique varie alors de 20,4 ~ 180 ml/kg.min. La variabilit6 n'est pas li6e fi l'fige, au poids, &la dur~e ou au d6bit de perfusion et fi la pathologie trait~e. L a v a r i a b i l i t 6 p h a r m a c o c i n 6 t i q u e de la d o b u t a m i n e e s t i m p o r t a n t e d a n s t o u t e s les 6 t u d e s publi6es. Comme clans le cas de la dopamine, une cindtique non lin6aire a dt~ discutde, mais des 6tudes compl6mentaires incluant un nombre de patients plus 61ev6 et un intervalle de doses plus important sont n6cessaires pour v6rifier ces observations. LefacteurSge a 6t5 discut6 mais ne semble pas un facteur essentiel de variabilit6. La clairance de la dobutamine est plus 61ev6e dans le groupe des enfants de moins de 18 mois que chez ceux de plus de 18 mois (83 versus 77 ml/kg.min) [45] mais cette diff6rence parait limit6e. Dans le groupe des nouvean-n6s, les effets de l'~ge gestationnel, postnatal ou du poids ne sont pas mis en 6vidence. Les autres facteurs potentiels de variabilitd sont nombreux, dose administr6e, pathologie trait6e etc. mais ils n'ont pas 6t6 clairement identifi6s ou n'ont pas 6t6 recherch6s.

Pharmacodynamique Dans la plupart des cas, les 6tudes r6alisSes sont de type analyse des relations doses/(concentrations)/effets. Les concentrations de cat6cholamines endog~nes lorsqu'elles sont mesur6es avant l'administration de dobutamine, sont franchement plus ~lev~es que les valeurs basales mais leur contribution dans l'analyse de l'effet observ6 n'est habituellement pas analys6e. Les relations doses/concentrations/effets de la dobutamine ont 6t~ 6tudi6es chez l'enfant et l'adolescent non malades, recevant des doses croissantes de dobutamine (0, 2,5 et 5 #g/kg/min), l'interpr6tation des r~stfltats 6tant bas6e sur des modules recherchant tin effet seuil. Les concentrations seuils ont ~t5 d6termin6es pour l'augmentafion de l'index car-

diaque (17 ± 11 ng/ml, correspondant ~ la dose moyenne de 1,8 ug/kg/min), pour l'augmentation de la pression art6rielle systolique (14 ± 9 ng/ml), alors qu'aucun effet sur le rythme cardiaque n'a 6t5 mis en 5vidence ~ la dose la plus 61ev6e de 5 t~g/kg/min [42]. Les dtudes conduites chez le nouveau-nd malade sont peu nombreuses et les donndes disponibles chez l'enfant plus grand ont donc aussi dtd analysdes. L'effet de la dobutamine (7,5 et 10 #g/kg/min) a 6t6 6tudide chez 18 nouveau-n6s pr6sentant une d6faillance cardiaque d'origine diverse (hypertension artdrielle pulmonaire, cardiopathie cong6nitale, septic6mie...). Cette ~tude met en 6vidence l'augmentation significafive des performances cardiaques 5valu6es ~ l'dchographie (temps d'6jection ventriculaire gauche, intervalle systolique ventriculaire gauche...) avec des effets r6duits sur le rythme cardiaque, les pressions art6rielles sytolique et diastolique [49]. Treize nouveau-n6s ~ terme et prSmaturds, hospitalis6s en r~animation pour choc septique, hypotension ou hypertension art6rielle pulmonaire ont requ 2,5 ~ 7,5 #g/kg/min de dobutamine. L'effet sur le d6bit cardiaque a 6t6 significatif ft la dose de 5 #g/kg/min. A la dose de 7,5 #g/kg/min, son augm e n t a t i o n a ~t6 de 25 p. 100 (256 versus 205 ± 13 ml/kg.min avant traitement). Le seuil calcul~ de concentration n6cessaire pour observer un effet significatif sur te d6bit cardiaque 6tait de 39 4- 8 ng/ml. Aux doses administr~es, un effet tr~s moddr~ stir la pression art6rielle systolique et diastolique a 6t6 observ~ et aucun effet sur le rythme cardiaque n'a 6t6 mis en 6vidence [43]. L'~tude de Schrantz [50] portant sur 12 enfants, dont 3 nouveau-n5s, recevant de la dobutamine ~ la dose de 7,5 gl 10 t,g/kg/min pour syndrome de bas d6bit cardiaque (dont 3 chocs septiques). L~ encore, une augmentation significative de l'index cardiaque (3,9 versus 2,9 1/min/m ~, p < 0,001) et du dSbit cardiaque (3,1 versus 2,25 1/min, p < 0,001) a 6t6 mise en 6vidence par rapport aux valeurs avant traitement, alors que les effets sur la pression art6rieUe et le rythme cardiaque 6taient r6duits. Chez 12 enfants recevant de la dobutamine aux doses de 2,5 ~ 10 #g/kg/min pour hypotension art6rielle avec oligurie, la dose maximum (10 ug/kg/min) a permis en moyenne une am61ioration de 30 p. 100 du d~bit cardiaque, de 17 p. 100 de la pression art6rielle et de 6,9 p. 100 du rythme cardiaque, les effets 6rant cependant tr~s variables d'un individu ~ l'autre. Les seuils de concentrations n6cessaires sont 6quivalents ~ ceux rapport6s dans les 6tudes pr6c6dentes et sont de 13 ng/ml pour modifier le d6bit cardiaque, de 29 ng/ml pour modifier la pression art~rielle et de 65 ng/ml pour observer un effet sur la frSquence cardiaque [44]. L'6tude des relations dose/effets a ~t6 r6alis6e chez 33 enfants pr~sentant un choc cardiog6nique (n = 12) Rban. Urg., 1996, 5 (4 bis), 481-492

-

4 8 8

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XV ~ ConfOrence de Consensus en ROanimation et M~decine d'Urgence

ou septique (n = 21) rOpondant ~ une dOfinition adaptoe en 15 crit~res [51]. L'administration de dobutamine g la dose initiale de 2,5 t~g/kg/min fitait augmentOe apr~s au minimum 15 min par patiers ~t 5-7,5 et 10 #g/kg/min, en fonction de l'Ovolution du patient. Quelle que soit la dose administrOe {jusqu'~ 10 t~g/kg/min), aucun effet n'a 6t6 retrouv6 sur le rythme cardiaque, la pression artfirielle moyenne syst~mique ou pulmonaire. Par rapport aux valeurs avant traitement. A partir de 5 t~g/kg/min, l'index cardiaque ~tait augment6 (augmentation de 28 p. 100 la dose de 10 t~g/kg/min) alors que les rOsistances artOriolaires systfimiques 6talent diminuOes de mani~re significative. Une analyse en sous-groupes a ~t6 effectuOe en fonction de l'~ge de l'enfant et de l'Otiologie du choc. En particulier, chez les enfants de plus de 12 ranis, l'effet sur le travail 6jectionnel ventriculaire gauche a 6t6 plus prononc6 mais sans atteindre une diffOrence statistiquement significative. Chez les enfants prOsentant un choc septique (n = 21), l'augmentation de l'index cardiaque 6tait maximum pour la dose de 7,5 #g/kg/min (23 p. 100 par rapport g la valeur avant traitement) puis diminuait, alors qu'en cas de choc cardiog~nique cet effet 6tait de 25 p. 100 ~ 7,5 ~g/kg/min et de 40 p. 100 10 #g/kg/min. Les effets adverses de la dobutamine ont 6t6 retrouv~s 9 fois : dysrythmie (n = 3), modification tensionnelle (n = 4), douleur thoracique, oed~me pulmonaire. Chez 11 enfants fig6s de 2 mois ~ 14 ans, hospitalisos pour choc septique (n = 3) cardiopathie congOnitale (n = 6) ou syndrome de dOtresse respiratoire (n = 2) stables sur le plan hOmodynamique, la dobutamine a 6t6 administrOe ~ doses progressivement croissantes de 0,5 ~ 20 ~g/kg/min. Ses effets ont 6t6 nets sur la fonction cardiaque systolique avec augmentation de l'index cardiaque avec une concentration seuil de 33 ng/ml obtenue avec une perfusion continue de 2,7 ~g/kg/min. L'effet sur le rythme cardiaque est observ~ ~ partir d'une concentration seuil de 50 ng/ml correspondant ~ dfbit moyen de perfusion 4 #g/kg/min [45]. Ces rOsultats sont tout ~ fait similaires ~ ceux retrouvfs par [44]. L e s f a c t e u r s de variabilit~ p h a r m a c o d y n a m i que sont nombreux. Les effets cardiovasculaires sont variables en Ionction de l'fige, l'efficacit6 de la dobutamine 6tant sup& rieure chez le nourrisson en-dessus de 12 ranis [51]. En pOriode nOonatale le seuil de concentration n6cessaire pour obtenir un effet sur le dObit cardiaque est plus 61ev6 que chez l'enfant plus grand [43]. Les effets sur la pression art6rielle sont limitOs, le seuil d'effet 6rant plus 61ev6 que chez l'enfant plus grand. La r6ponse varie aussi en fonction de la pathologie traitOe, la dobutamine paraissant plus efficace en cas de choc cardiogOnique qu'en cas de choc septique [51]. En cas de cardiopathie, l'effet de la dobutamine sur la fonction systolique est limitOe en p6riode post-chirurgicale immfdiate chez l'enfant ROan. Urg., 1 9 9 6 , 5 ( 4 bis), 4 8 1 - 4 9 2

[52, 53], mais ceci n'est pas retrouv6 par tons les auteurs [45].

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Adr6naline (6pin6phrine)

L'adrfnaline interagit principalement avec les rOcepteurs oLet ~-l-adrOnergiques. Son administration intraveineuse permet une accO16ration du rythme cardiaque, une augmentation de la contractilit6 cardiaque et une 61Ovation de la pression artOrielle. A doses 61evOes, elle induit une vasoconstriction rOnale et splanchnique. Elle poss~de aussi des actions mOtaboliques induisant notamment une hyperglycOmie.

Pharmacocindtique Une ~tude pharmacocin~tique de l'adrOnaline [46] a 6t6 effectuOe chez six enfants ~g6s de 0,5 ~ 16 ans et prOsentant un choc septique on un tranmatisme crfinien majeur. L'adrOnaline a 6t6 administrSe en perfusion continue apr~s 6chec de la dopamine et de la dobutamine g des doses variant de 0,03 0,23 #/kg/min (moyenne 0,1 ± 0.1 #g/kg/min, cette dose moyenne ayant 6t6 utilisOe pour normaliser les concentrations ~ l'6quilibre) (Tabl. II/). La contribution de l'adrOnaline endogSne aux concentrations pharmacologiques obtenues est faible, infOrieure 5 p. 100. La clairance de l'adrfnaline variait de 15,6 79,2 ml/kg.min, Cette 6tude, durant laquelle les patients recevaient aussi de la dopamine et de la dobutamine (Tableau I1) a permis de montrer que la cinftique de l'adrOnaline administrOe en perfusion continue 6tait linOaire en fonction de la dose.

Tableau

III

PharmacocinOtique de I'adrOnaline chez 6 enfants ~ges de 6 ranis 16 ans (Fischer 1993)

Adr(~naline

Dopamine

Dobutamine

Dose administr~e #g/kg/min

0,03- 0,23

1,12- 3,35

3,52- 14,8

Concentrations pg/ml

600 - 9 430

45,2 - 100,8

151,4 - 406,0

-- concentrations ng/ml

0,1 1,26 - 6,40

1 14,7 - 55,7

10,2 - 74,3

Clairance ,~ I'~quilibre ml/kg/min

16,1 - 79,2

14,3 - 67,9

13,5 - 98,2

Calculs normalis~s - dose utilis~e/~g/kg/min

1

La clairance de l'adr6naline chez l'enfant malade est inf6rieure ~ celle rapportOe chez l'adulte volontaire sain chez lequel elle vane de 35 ~ 90 ml/kg.min [23-25] mais elle prOsente les m~mes variations individuelles.

XV ~ Conference de Consensus en R~animation et M#decine d'Urgence

Pharmacodynamique Les effets de l'adr6naline utilis4e par voie intraveineuse continue ont 6t6 6tudi6s essentiellement chez l'animal en d6veloppement [54] et chez I'adulte [25, 55]. Chez 6 adultes volontaires sains, recevant de l'adr6naline ~ doses croissantes (0,1 a 5 ug/min), le seuil de concentration plasmatique pour obtenir un effet 6tait de 50 ~ 100 ~g/ml pour acc616rer le rythme cardiaque, de 75 ~ 125 pg/ml pour augmenter la pression art6rielle systolique et 150 ~ 200 pg/ml pour augmenter la pression art6rielle diastolique [25]. Les donn4es disponibles chez l'enfant sont tr6s limit6es. Au cours de l'6tude pharmacocin6tique conduite par Fischer [46], aucun effet h4modynamique sur la fr4quence cardiaque, la pression art6rielle, et l'index de r6sistance vasculaire pulmonaire n'a 6t6 mis en 4vidence lors de l'6tude s6quentielle des 6 malades inclus. Cependant, les modifications de doses 4taient effectu4es dans le sens de la r6duction, dans le but d'interrompre l'administration de l'adr6naline.

Doses habituellement administrdes et effets adverses L'administration intraveineuse continue d'adr6naline est habituellement d4but6e ~ la close de 0,1 0,2 #g/kg/min et progressivement augment4e jusqu'~ 3 $t 5/~g/kg/min pour certains auteurs, en fonction de l'efficacit4 clinique. Aux doses 61ev4es, le principal effet adverse attendu est la tachycarclie. Cas particulier : arr~t cardiaque et adrdnaline endotrachdale et intraveineuse Plusieurs 6tudes conduites chez l'animal [56, 57] ont montr4 que l'administration endotrach6ale d'adrfinaline permettait de restaurer une fonction carcliaque et circulatoire de mani~re aussi efficace que l'administration en perfusion intraveineuse continue. Le d61ai pour obtenir un pic de concentration plasmatique est identique apr~s administration endotrach6ale et intraveineuse. Par contre, apr~s administration endotrachdale, le pic de concentration plasmatique est inf6rieur et les concentrations d6croissent plus lentement. Enfin, la relation dose/ effet de l'adr6naline administr~e par cette voie est saturable, sugg6rant avec les arguments pr6c4dents, une saturation de l'absorption endotrach6ale de l'adr6naline. Le site exact de l'absorption reste discut6 : endotrach6al, bronchique ou p~riph4rique. Chez 20 enfants en arr~t carcliaque, chez lesquels l'administration r6p6t4e de doses intraveineuses standard d'adr4naline avait 6t6 inefficace (0,01 mglkg), l'utilisation intraveineuse de fortes doses (0,2 mglkg) a permis la reprise cl'une fonction cardiaque et circulatoire [58]. Plusieurs cas cliniques rapportent l'utilisation avec succ6s de l'adr~naline endotrachfiale chez le nouveau-

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489 -

n6 ou l'enfant en arret cardio-respiratoire. Les 6tudes pharmacologiques conduites chez l'enfant sont peu nombreuses et des inconnues persistent, notamment stir le site d'absorption du produit, l'importance de la circulatoire pulmonaire dans l'efficacit6 de l'adr4naline endotrach6ale [59].

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Autres cat6cholamines utilis6es en p6diatrie

Noradrdnaline (nordpindphrine) La noradr6naline poss~de principalement des effets vasopresseurs. Ainsi, son administration intraveineuse est responsable d'une augmentation des r6sistances p6riph6riques et de la pression art6rielle. L'acc61~ration de la fr4quence cardiaque est antagonis6e par la stimulation vaguale li6e ~ l'614vation tensionnelle. La r6sultante est habituellement une diminution du rythme carcliaque. La noradr6naline est fi la fois peu 6tudi6e et peu utilis6e en th6rapeutique chez l'enfant, en particulier en raison de son effet vasoconstricteur r6nal. Chez l'adulte, les effets h6modynamiques apparaissent pour des concentrations plasmatiques de 250 & 500 ng/ml. L'effet sur les r6sistances vasculaires p4riph~riques justifie une utilisation prudente en cas de dysfonctionnement cardiaque. La dose initiale est habituellement de 0,01 0,05/~g/kg/min, augment6e ensuite en fonction de l'effet tensionnel obtenu. En cas d'infiltration cutan6e et sous-cutan6e, une n6crose peut survenir.

Isoprdnaline (isoprotdrdnol) L'isopr4naline poss~de purement des effets adr6nergiques. Son utilisation en p6diatrie est limit6e par ses effets sur les r6sistances vasculaires p6riph6riques avec risque d'hypotension et tachycardie. Une seule 6tude pharmacocin6tique a 6t6 conduite chez 19 enfants fig6s de 2,5 ± 0,5 ans, et hospitalis6s en r6animation apr~s chirurgie cardiaque (n -- 10) ou pour pathologie pulmonaire constrictive (n = 9) qui ont re~u de l'isopr6naline ~ la dose de 0,01 5,5 ~g/kg/min en perfusion intraveineuse continue. Les concentrations plasmatiques, normalis6es pour la dose de 0,05 #g/kg/min 6talent ~ l'6qullibre de 1,9 4- 0,3 ng/ml. La clairance syst6mique (42,5 4- 5,0 ml/kg.min) 6tait significativement plus basse en p6riode post-chirurgicale qu'en cas de pathologie pulmonaire (33,2 4-4,9 versus 48,4 4- 7,3 ml/ kg.min [60]. Outre l'fige, le poids et l'indication du traitement, les facteurs de variabilit4 peuvent ~tre le d6bit cardiaque identifi6 chez l'adulte [61] et les capacit4s de liaisons prot6iques [34]. R~an. Urg., 1996, 5 (4 bis), 481-492

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4 9 0

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XV ~ Conference de Consensus en R~animation et MOdecine d'Urgence

Discussion

Les cat6cholamines administr6es en r6animation p6diatrique et surtout n6onatale pour la prise en charge du choc cardiovasculaire pr6sentent des particularit6s pharmacologiques diff6rentes de celles retrouv6es chez l'adulte [62]. De plus, les param~tres pharmacocin6tiques et la r6ponse pharmacodynamique des cat6cholamines sont tr~s variables d'un enfant ~ l'autre, mais cette variabilit6 reste real expliqu6e. L e s d o s e s h a b i t u e l l e m e n t a d m i n i s t r 6 e s en d 6 b u t de t r a i t e m e n t s o n t s u r t o u t b a s 6 e s s u r l'exp6rience des cliniciens. La dopamine est d6but6e ~t la dose de 2 2,5 #g/kg/min et augment6e par paliers successifs en fonction de crit~res de r~ponse clinique au traitement. Les doses administr~es sont souvent plus 6lev6es que chez l'adulte, pouvant atteindre 20#g/kg/min. La dobutamine est habituellement d6but6e ~ la dose de 5 ~ 10 #g/kg/min et peut ~tre augment~e jusqu'~ 20 ug/kg/min, selon les m6mes crit~res. Cette attitude est justifi~e par l'insuffisance des 6tudes conduites chez le nouveau-n6, la grande variabilit~ pharmacocin6tique et pharmacodynamique, et le contexte d'utilisation en urgence de ces mol6cules rendant la surveillance pharmacologique individuelle difficile. L e s d o n n 6 e s p h a r m a c o l o g i q u e s d e s cat6c h o l a m i n e s s o n t i n s u f f i s a n t e s car l e s 6 t u d e s s o u t de r 6 a l i s a t i o n d i f f i c i l e . I1 s'agit de mol6cules de demi-vie tr~s courte, utilis6es en r6animation dans un contexte urgence, dans des indications tr~s vari6es. Les malades 6tudi6s darts chaque 6tude sont habituellement peu nombreux et tr~s inhomog~nes. Ceci explique que les rdsultats obtenus soient souvent descriptifs mais restent d'interpr6tation difficile. L e s 6 t u d e s p h a r m a c o c i n 6 t i q u e s de la dopam i n e et de la d o b u t a m i n e e n p 6 d i a t r i e m e t t e n t en 6 v i d e n c e u n e v a r i a b i l i t 6 t r 6 s i m p o r t a n t e et i n s u f f i s a m m e n t e x p l i q u 6 e . L'effel de l~ge semble modgrd, aussi bien entre les diffdrentes classes d'dge qu '~ l'inldrieur du groupe des nol~ue(lu-nds. La clairance syst6mique de la dopamine est plus rapide chez le petit enfant que chez le grand enfant. Chez le nouveau-n6 ~tterme et pr6matur6, la clairance syst6mique de la dopamine varie en moyenne selon les 6tudes de 48 ~ 115 ml/kg.min. La variabilit6 ne parait pas li6e ~ l'~ge gestationnel, post-natal, ou au poids. Ces valeurs de clairance sont d'ailleurs relativement concordantes (~ l'exclusion de l'6tude de Eldadah, 1991) pour une pdriode de publications de plus 5 ans. Les donn6es sur la dobutamine sont r6duites, en particulier en p6riode n6onatale. Chez le nouveau-n6 R~an. Urg., 1996, 5(4 his), 481-492

terme et pr6matur6, la clairance syst~mique de la dobutamine est proche de 100 ml/kg.min et 1~ encore la variabilit~ ne parait pas li6e ~ l'~ge gestationnel ou post-natal, au poids. A l'intdrieur d'un m~me groupe d~ge, d'autres facteurs peuvent aussi intervenir. Certains auteurs ont mis en 6vidence que la clairance de ces m6dicaments pouvait ~tre influenc6e par la dose administr6e et/ou les concentrations plasmatiques qui en r~sultent, mais ceci reste ~ confirmer. La pathologie trait6e influence aussi la r6ponse au traitement (choc septique ou cardiog6nique, maladie pulmonaire, etc.), de m~me que l'6tat h6modynamique, 1'association ~ une insuffisance h6patique et/ou r6nale. L e s e f f e t s p h a r m a c o d y n a m i q u e s en t e r m e s d ' e f f i c a c i t 6 et de t o l 6 r a n c e s o n t a u s s i variab l e s , e n f o n c t i o n de l'fige et de l ' i n d i c a t i o n th6rapeutique. Chez le nouveau-n6, les effets de la dopamine sur la diur~se peuvent ~tre observ6s ~ faibles doses (0,5 1 #g/kg/min), l'augmentation du d6bit cardiaque (3 5 #g/kg/min) et les effets tensionnels (5 10 #g/kg/min) ~ doses plus 61ev6es. Les effets adverses, et en particulier la r6duction de la diur~se n'est pas observ6e chez le nouveau-n6 recevant de fortes doses de dopamine (sup6rieures ~ 20 #g/kg/min) [41]. La dobutamine administr~e en cas de choc chez l'enfant poss~de des effets cardiaques optima ~ la dose de 7,5 ~g/kg/min. Ces effets sont plus nets en cas de choc cardiog6nique qu'en cas de choc septique et chez l'enfant de plus de 12 mois. Des effets adverses cardiovasculaires (vasodilatation art6rielle p6riph6rique et vasoconstriction veineuse) sont craindre ~ doses plus 61ev6es [51]. Les seuils moyens de concentrations n6cessaires pour observer ces effets ont 6t6 d6termin6s dans plusieurs 6tudes et la variabilit6 de la r6ponse th6rapeutique raise en 6vidence pour les deux mol6cules est nette. Ceci explique pourquoi l'adaptation posologique n'est pas effectu6e ~ parfir du monitoring des concentrations plasmatiques, d'autant que les modifications posologiques sont rapides. Parmi les facteurs qui pourraient l'influencer, il faut citer les taux circulants de cat6cholamines endog~nes, la pathologie trait6e, l'importance de la r6animation associ6e (param~tres ventilatoires, m6dicaments en association etc.). L ' i d e n t i f i c a t i o n d e s f a c t e u r s de v a r i a b i l i t ~ de r 6 p o n s e au t r a i t e m e n t d e v r a i t p e r m e t t r e u n e m e i l l e u r e e f f i c a c i t 6 du t r a i t e m e n t et l e s 6tudes p6diatriques, surtout chez le n o u v e a u - n 6 et le n o u r r i s s o n , d o i v e n t 6 t r e entreprises. La r6alisation de ces 6tudes pose des probl~mes difficiles d'ordre technique et 6thique. En particulier, les pr61~vements sanguins sont limit6s en nombre et

X V e C o n f e r e n c e d e C o n s e n s u s en R # a n i m a t i o n et M ~ d e c i n e d ' U r g e n c e -

en quantit6, ce d'autant que l'enfant est s~v&rement malade ou jeune. C'est la raison pour laquelle les mgthodes de population, qui d'une part s'int6ressent essentiellement ~ la variabilit~ et d'autre part permettent de limiter le hombre de pr~l&vements, trouvent un domaine d'application privil~giE en n6onatalogie. Lors d'une analyse de population, Ies donn6es provenant d'un ensemble d'individus, trait6s pour des pathologies diverses peuvent etre analysges en un seul temps et globalement, tout en conservant l'informarion qu'elles proviennent d'individus diffgrents. Ceci l'oppose ~ une analyse pharmacocin6tique classique, r6alis~e en un seul temps. L'analyse de population est souple : les doses, les voies et les fr~quences d'administration ne sont pas fixdes mais peuvent varier d'un individu ~ l'autre. Les param~tres pharmacocin6tiques de la population ~tudi~e sont alors d~finis, ainsi que leurs relations avec les caract~ristiques physiologiques ou pathologiques des patients. Ceci permet d'identifier des sous-groupes de patients, pr~sentant des particularit~s pharmacologiques ~ prendre en compte lors de l'administration des mol6cules test~es. A l ' h e u r e a c t u e l l e , et en l ' a t t e n t e d e s r~sult a t s de c e s ~ t u d e s , c e r t a i n e s r e c o m m a n d a tions p r a t i q u e s p e u v e n t ~tre formul~es. Les indications de la dopamine et de la dobutamine en r6aniraation n6onatale sont li~es ~ des propri6tgs pharmacodynamiques diff~rentes. Celles-ci peuvent etre compl6mentaires, ce qui justifie parfois de les associer. Les doses initialement administr6es sont habituellement de 2 ~ 2,5 #g/kg/min pour la dopamine et de 5 ~ 10 #g/kg/min. Ces molecules ayant une demi-vie d'~limination tr~s courte, l'~quilibre des concentrations est obtenu rapidement, en moyenne en 20 30 min et l'effet th6rapeutique peut donc atre 6valu~ rapidement. Dans le groupe inhomogene des nouveau-n6s, la varlabilit6 porte ~ la fois sur les concentrations obtenues avec un traitement d6but6 ~ une dose standardis~e et sur l'effet th~rapeutique observ6. Chez un nouveau-ng donn~ de ce groupe, l'adaptation individuelle par paliers rapides des doses administr6es peut etre ngcessaire, soit en augmentant soit en diminuant les doses administr6es. Cette adaptation posologique individuelle doit etre faite sur des crit~res cliniques. En effet, le contexte d'urgence et l'6volution rapide des situations cliniques rendent illusoires le monitoring des concentrations plasmatiques comme paramEtre d'efficacit6. La tolgrance rgnale de la dopamine semble bonne chez le nouveau-n~, malgr6 l'administration de doses glevges. Les effets adverses cardiovasculaires sont craindre avec la dobutamine ~ doses ~levges.

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