Pharmacologie des hydroxyéthylamidons de bas poids moléculaire

ARTICLE SPECIAL

(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 509-515, 1992

Pharmacologie des hydroxy thylamidons de bas poids mol culaire Pharmacology of low molecular weight hydroxyethylstarches J.F. BARON Departement d'Anesthesie-Reanimation, Service du Professeur P. Viars, H6pital Pitie-Salp~triere, 47, boulevard de I'HOpital, 75013 Paris.

RI~SUM¢: A u cours des dix derni6res ann6es, la pratique clinique du remplissage vasculaire a 6t6 consid6rablement modifi6e. La plupart des cliniciens ont 61imin6 toute utilisation du plasma frais congel6 et les solutions colloYdales naturelles ou synth6tiques sont largement utilis6es. Bien que les habitudes cliniques soient variables d ' u n e institution h l'autre, une augmentation consid6rable de la c o n s o m m a t i o n d'albumine h u m a i n e a 6t6 constat6e, n o t a m m e n t au cours des cinq derni6res ann6es. Les cons6quences 6conomiques de cette strat6gie sont consid6rables et justifient la recherche de solutions 6conomlques et sores pour remplacer l'albumine humaine. Les hydroxy6thylamidons de bas poids mol6culaire ( H E A BPM) sont, par leurs propri6t6s pharmacologiques, les colloides de synth6se les plus proches de l'albumine humaine. Les H E A B P M sont des polysaccharides naturels modifi6s, dont les caract6ristiques physicochimiques peuvent 6tre d6finies par leur poids mol6culaire et leur taux d'hydroxy6thylation_ Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est de l'ordre de 200-250 kd pour le poids mol6culaire en poids et d'environ 60 kd pour le poids mol6culaire en hombre. L'hydroxy6thylation stabilise la solution et ralentit l'hydrolyse de I ' H E A par l'alpha-amylase. Le taux d'hydroxy6thylation est au mieux appr6ci6 par le taux de substitution molaire qui est le rapport molaire des concentrations d'hydroxy6thyl-6ther et de glucose. Les H E A pr6sentent la particularit6 par rapport aux autres solut6s macromol6culaires d'avoir une pharmacocm6tique d'61imination ind6pendante d u poids mol6culaire mais directement li6e au taux de substitution molaire. Les produits commercialis6s en France sont Elohes ® et Lomol ®. Elohes ®, concentr6 ~ 6 %, a un pouvoir oncotique proche du plasma, d6termine une expansion vol6mique initiale sup6rieure au volume perfus6 et exerce une action prolong6e sur 24 heures gr~ce h son taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ®, concentr6 ~ 10 %, est hyperoncotique, d6termine une expansion vol6mique initiale n e t t e m e n t sup6rieure au volume perfus6, mais son 61imination est plus rapide en raison d ' u n taux de substitution molaire de 0,45. La tol6rance de ces produits est 6 g a l e m e n t un avantage par rapport aux autres solut6s macromol6culaires. Mots-cl6s : A P P A R E I L C A R D I O V A S C U L A 1 R E ques, hydroxydthylamidons.

INTRODUCTION

La compensation des pertes sanguines et le traitement des hypovoldmies et des 6tats de choc ont connu au cours des derni6reg ann6es une 6volution notable. D e fait, ce sont les risques significatifs associds ~ la transfusion sanguine qui ont pour l'essentiel assur6 la promotion de la strat6gie actuelle. Celle-ci recouvre diff6rents aspects qui incluent la diminution du saignement perop6ratoire, l'h6modilution normovoldmique, l'autotrans-

Re~u le 12 novembre 1991, accept6 apr6s r6vision le 26 mars 1992. Cet expos6 a 6t6 pr6sent6 au 33 c Congr6s National d'Anesth6sie et de R6animation (22 septembre 1991) lors de la table ronde sur l'Elohes ® (Laboratoire Bios6dra).

: solutds de remplissage ; S A N G : substituts plasmati-

fusion diff6rde et la r6cupdration des pertes sanguines. L'h6modilution normovol6mique est la base c o m m u n e de ces techniques dans la mesure off aucune 6conomie significative de produits sanguins ne peut 6tre r6alisde sans une diminution concomitante de l'hdmatocrite en deqh de sa valeur physiologique. L'h6modilution peut ~tre non intentionnelle c o m m e dans le cadre du traitement des 6tats de choc, ou' intentionnelle, cons& quence des techniques d'6conomie de produits sanguins utilis6es en milieu chirurgical. La mise en

Tires a part: J.F. Baron.

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pratique de cette stratdgie, aujourd'hui commundment admise, fait une large place g l'utilisation des produits de remplissage, indispensables ~ la restauration ou au maintien de la vol6mie. En France, jusqu'fi une pdriode rdcente, la conduite du remplissage vasculaire n'avait pratiquement jamais fait l'objet d'un d6bat approfondi quant au choix du solut6 de remplissage. En fait, le produit de remplissage le plus utilis6 a longtemps 6t6 le plasma frais congel6 ou ses 6quivalents, au point de motiver la publication d'une circulaire de la Direction Gdndrale de la Sant6, en date du 28 aoOt 1987, recommandant de ne plus utiliser le plasma comme produit de remplissage en raison du risque de transmission de maladies virales. La mise en oeuvre de cette strat6gie ldgitime a essentiellement favoris6 l'utilisation de l'albumine humaine. Un tel choix, aux consdquences 6conomiques consid6rables, ne saurait 6tre justifi6 que si ce substitut pr6sentait des avantages ddterminants par rapport aux produits de synthbse. Or, le seul avantage de l'albumine humaine par rapport aux produits de synth6se est son innocuit6 presque parfaite. Au reste, l'analyse des donn6es de la litt6rature objective que la rdputation de l'albumine humaine est surfaite, tant en ce qui concerne son pouvoir d'expansion vol6mique, que sa durde d'action. Cette efficacit6 au demeurant modeste pour un coot 61ev6 avait justifi6 que les experts de la Conf6rence de Consensus rdunis ~ ce sujet recommandent son usage & quelques indications pr6cises. Par ailleurs, ces experts soulignaient l'int6r6t d'utiliser dans la plupart des situations les cristalloides ou les colloides de synth~se. En d6pit de ces recommandations, l'albumine humaine continue d'6tre largement utilis6e, sans doute en raison des limitations rencontr6es avec les autres solut6s de remplissage jusqu'ici disponibles. En effet, si la place des cristalloides est incontestde dans le traitement des hypovoldmies mineures, leur faible efficacit6 conduit ~ prdfdrer - l e ~ colloides de synth6se en cas d'hypovol6mie moddrde ou grave. Actuellement, les g61atines sont les produits les plus employ6s en France. Leurs plus grands avantages sont la possibilit6 d'en utiliser un volume illimit6 et l'absence de rdpercussion sur l'hdmostase. Toutefois, les g61atines ne sont dou6es que d'une expansion vol6mique modeste, inf6rieure au volume perfus6, et d'une courte dur6e d'action. De plus, elles sont ~ l'origine de rdactions ailergiques relativement frdquentes. Parmi les dextrans, seuls les dextrans 40 3,5 % et les dextrans 60-70 ~ 6 % sont aujourd'hui utilis6s. Les premiers ont des propri6t6s pharmacologiques voisines des g61atines, les seconds ont une dur6e d'action plus longue mais voient leur usage limit6 par les troubles biologiques et cliniques de l'h6mostase qu'ils peuvent provoquer. La possibilit6 de pr6venir les r6actions

J.F. BARON

allergiques induites par les dextrans est certes un avantage mais complique leur utilisation. La commercialisation rdcente d'un nouveau type de substitut du plasma, les hydroxy6thylamidons ( H E A ) , est susceptible de faire 6voluer significativement la strat6gie du remplissage vasculaire. 1. CARACTI~RISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES DES HEA

Les hydroxy6thylamidons sont des polysaccharides naturels modifi6s extraits de mais riche en amylopectine (fig. 1). Les solutions d'amidon naturel sont instables et rapidement hydrolys6es par l'amylase. L'hydroxy6thylation ou 6th6rification permet de stabiliser la solution et de ralentir l'hydrolyse. Les caract6ristiques physicochimiques des H E A peuvent 6tre d6finies au moyen de deux param6tres : leur taux d'hydroxy6thylation et leur poids mol6culaire [41].

HYDROXYI~THYLAMIDON CH2-O-CH2-CH2-OH

o

CH2-OH

o

OH CH2

H

o H

O-CH2-CH2-OH

o H

OH

Fig. 1. - - Formule chimique de l'hydroxy6thylamidon. L'hydroxy6thylation se fait g6n6ralement en C2 mais est aussi possible en C3 et C6.

L'hydroxy6thylation de la mol6cule, qui caract6rise la substitution sur les mol6cules de glucose de groupements hydroxyles par des radicaux hydroxy6thyl-6thers, augmente consid6rablement son hydrophilie et modifie la structure quaternaire de la mol6cule qui se d6ploie par constitution de gaines d'eau autour des chaines de H E A . Ainsi, poids mol6culaire identique, le volume de la mol6cule sera d'autant plus important que l'hydroxy6thylation est pouss6e. Le site d'hydroxy6thylation sur la mol6cule de glucose est pr6f6rentiellement C2, mais il est possible en C3 et C6. L'hydroxy6thylation en C2 est celle qui conf6re ~ la mol6cule la plus grande r6sistance ~t l'hydrolyse. Le taux d'hydroxy6thylation peut 6tre quantifi6 au moyen de deux param~tres : le degr6 de substitution et le taux de substitution molaire. Le premier est le pourcentage de mol6cules de glucose porteuses

n

HYDROXYI~THYLAMIDONS

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d'au moins un groupement hydroxydthyle, le second est le rapport molaire des concentrations d'hydroxydthyle et de glucose. Ce deuxi6me param6tre prend en consid6ration, contrairement au degr6 de substitution, les di ou trisubstitutions prdsentes au niveau de certaines mol6cules de glucose, traduisant mieux la rdsistance ~ l'hydrolyse par l'amylase [41]. Des taux de substitutions s'dchelonnant de 0,45 h 0,70 ont 6t6 utilis6s dans diffdrentes pr6parations commercialis6es /~ travers le monde. Le poids mol6culaire moyen de ces solutions polydispers6es est 6galement une caract6ristique importante de ces solutions. On distingue le poids moldculaire moyen en poids (Mw) qui est la moyenne arithmdtique des poids moldculaires, et le poids mol6culaire moyen en nombre (Mn) qui est le poids mol6culaire moyen des mol6cules exerqant le pouvoir colloido-osmotique. Le rapport Mw/Mn d6finit l'indice de polydispersit6 de la solution. Le premier H E A commercialis6 en Allemagne et aux Etats-Unis 6tait un H E A de haut poids moldculaire ( H E A HPM) caract6ris6 par un Mw de 450000, un Mn de 85000 et un taux de substitution molaire de 0,70. L'expansion vol6mique et la dur6e d'action de ce produit 6taient voisines de celles observ6es avec l'albumine humaine [4, 34]. Toutefois, cette solution n'dtait pas d6pourvue d'effets secondaires notamment sur la coagulation. D'autres H E A de plus petit poids moldculaire ont 6t6 secondairement ddvelopp6s [11, 22] ; ce sont les H E A de bas poids mol6culaire ( H E A BPM). Elohes ® et Lomol ® sont les premiers repr6sentants en France de cette nouvelle cat6gorie. Ces deux produits ont des caractdristiques voisines mais diffdrentes. Elohes ® est concentr6 ~ 6 % , a un Mw de 200000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,62. Lomol ® est concentr6 ~ 10 %, a un Mw de 250 000, un Mn de 60 000 et un taux de substitution molaire de 0,45.

2. P H A R M A C O C I N E T I Q U E

DES HEA

La pharmacocin6tique des H E A est plus influenc6e par leur taux de substitution molaire que par leur poids mol6culaire moyen [34]. En effet, le taux d'excr6tion urinaire est directement fonction du taux de substitution molaire [9, 14, 15] (fig. 2). De plus, il convient de noter que les donn6es pharmacocin6tiques usuelles sont peu appropri6es pour ces solutions polydispers6es, car elles ne d6crivent que la cin6tique ~
~/o de Is dose inJect6e 80

--73 60 40 20 0

450 / o/ro

125 / 0,7

220 / 0,6

200 / 0~5

264 / 0,45

Fig. 2. - - Influence du taux de substitution molaire sur l'excr6tion urinaire des 24 premi6res heures apr6s perfusion d'hydroxy6thylamidon. Le poids mol6culaire m o y e n n'influenee pas 1'61imination urinaire.

Cette modification est li6e d'une part ~ l'61imination rapide des mol6cules de poids mol6culaire inf6rieur ~a 50 000, d'autre part ~ l'hydrolyse partielle des grosses mol6cules en mol6cules de taille moyenne. Ces modifications aboutissent ~ une diminution in vivo de Mw qui tend ~ se rapprocher du Mn, et ~ une augmentation du nombre de mol6cules en solution. Dans la mesure off le nombre de mol6cules est le d6terminant direct du pouvoir oncotique, cette hydrolyse partielle tend /~ augmenter ou ~ stabiliser dans le temps l'expansion vol6mique, et ce en d6pit de la baisse de concentration (en g-1-1). Ce ph6nom6ne semble pr6dominant pendant les deux ~ quatre heures suivant la perfusion. En fait, l'existence d'une hydrolyse intravasculaire sous l'action de l'alpha-amylase reste controvers6e. Certains auteurs sugg6rent que cette hydrolyse intravasculaire est limit6e. De fait, l'hydrophilie de la mol6cule induit la formation d'une enveloppe hydrique limitant les possibilit6s d'action de l'amylase. De plus, la formation d'un complexe enzyme-substrat (macroamylase) responsable d'une hyperamylas6mie traduirait une diminution de l'efficacit6 de l'enzyme. Le syst6me r6ticuloendoth61ial serait l'autre site du m6tabolisme des H E A sous l'action d'enzymes lysosomiales (maltases, isomaltases). Au reste, l'efficacit6 du syst6me r6ticuloendoth61ial d6pendrait du taux d'hydroxy6thylation. La distribution tissulaire des H E A a 6t6 6tudi6e chez l'animal au moyen de 14C-HEA HPM [10]. Alors que la concentration diminue avec le temps dans t o u s l e s organes, on observe une augmentation de la concentration spl6nique sur une p6riode de 28 jours. Ces r6sultats d6montrent que le syst6me r6ticuloendoth61ial, dont la rate, stocke et catabolise des mol6cules d ' H E A comme il catabolise l'albumine, l'h6moglobine et de nombreuses autres mol6cules. L'amylase est pr6sente darts tous les tissus ; son absence dans le syst6me enzymatique des macrophages conduit ~ un m6tabolisme des H E A sous Faction d'enzymes lysosomiales (maltases, isomaltases). Au demeurant, il n'a

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jamais 6t6 ddmontr6 d'alt6rations des fonctions des macrophages li6es ~ cette accumulation. Le m6tabolisme des H E A a 6t6 6tudi6 par la mesure des variations de glyc6mie et glycosurie et aucune variation n'a 6t6 observ6e [10]. Chez l'animal, le poids mol6culaire des mol6cules excr6t6es dans l'urine est faible mais bien plus 61ev6 que celui de mol6cules de glucose. In vitro, l'adjonction d ' H E A ~ du s6rum ou h une solution contenant de l'amylase ne montre pas d'augmentation du taux de glucose. L'ensemble de ces donn6es permet de conclure que le m6tabolisme des H E A s'effectue par la production de mol6cules de plus en plus petites jusqu'h un poids mol6culaire de l'ordre de 40 000 h 50 000, oO elles sont d'une taille permettant leur clairance urinaire, sans que le m6tabolisme ne se poursuive jusqu'h la formation de glucose et d'hydroxy6thyl-glucose. Ces r6sultats permettent de conclure que la perfusion d ' H E A ne modifie pas la glyc6mie. Toutefois, des cas d'hyperglyc6mie et m6me de glycosurie ont 6t6 rapportds chez des malades diab6tiques non insulinod6pendants. De fair, dans les conditions d'utilisation des solut6s de remplissage chez ces malades (choc, chirurgie), il existe d'autres facteurs de d6s6quilibre du diab~te, sans que I ' H E A en soit responsable. Concernant les demi-vies d'61imination des H E A , il est n6cessaire de prendre en consid6ration le fait que la solution est compos6e de mol6cules de tailles tr~s diff6rentes. Les mol6cules de poids mol6culaire inf6rieur ~a 50 000 sont 61imin6es tr~s rapidement. On distingue, par ailleurs, une demi-vie d'61imination pour les mol6cules de taille moyenne et une demi-vie d'61imination pour les grosses mol6cules. Pour les H E A HPM, la demi-vie d'61imination des mol6cules moyennes est de trois ~ quatre jours et celle des grosses mol6cules d'environ 48jours [3, 24, 26-28, 43]. Avec ces produits de haut poids mol6culaire et fortement substitu6s, u n e p6riode de 40 jours est n6cessaire pour une 61imination de

% Concentration

Maximale

Log | 100 ~ 0 o

1

lIES 200/0.62 ELO.ES 0~

~

10

HES 2 6 4 / 0 . 4 5 ~ ' ~

LOMOL 10%

lh 3h

6h

12h

24h

Fig. 3. - - Pharmacocin6tique d'61imination de Elohes ® 6 % et de Lomol ®. La concentration est exprirn6e en logarithme de la concentration maximale.

90 % de la dose administr6e. Leurs effets secondaires et cette accumulation des H E A H P M limitent consid6rablement l'int6r6t de ces solutions. En revanche, les H E A BPM ont des pharmacocin6tiques d'61imination limitant consid6rablement leur accumulation dans l'organisme [9, 15, 17, 18, 27-29]. Pour Elohes ®, la demi-vie d'61imination des mol6cules moyennes est de sept heures et celle des grosses mol6cules d'environ cinq jours. Pour Lomol ®, la demi-vie d'61imination des mol6cules moyennes est de trois heures et celle des grosses mol6cules d'environ deux jours (fig. 3). 3. PHARMACODYNAMIE ET UTILISATION CLINIQUE

Les donn6es cliniques relatives ~ l'expansion vol6mique et h la dur6e d'action des substituts du plasma sont difficiles h comparer pour plusieurs raisons. Les r6sultats sont diff6rents selon qu'il s'agit de volontaires sains ou de malades. La vol6mie initiale et l'existence d'une 6ventuelle d6pl6tion prot6ique influencent 6galement les r6sultats. Certains modules utilisEs, comme le choc septique, le choc h6morragique et la circulation extracorporelle, modifient la perm6abilit6 capillaire et par cons6quent le volume de distribution des substituts. La vitesse d'administration de la dose est 6galement un facteur influen~ant directement l'expansion vol6mique. Enfin, les r6sultats sont diff6rents selon la m6thode de mesure de la masse sanguine: les r6sultats obtenus avec l'albumine marqu6e font g6n6ralement 6tat d'une expansion vol6mique plus grande que celle mesur6e avec des h6maties marqu6es. Les diff6rentes 6tudes relatives aux H E A H P M montrent leurs effets en termes d'expansion vol6mique et de dur6e d'action, comparables ~ l'albumine humaine [8, 12, 16, 18 - 20, 29] et leur efficacit6 dans de nombreuses situations cliniques [4, 6, 7, 13, 23, 31, 32, 34, 35, 37, 40]. Plusieurs 6tudes sur les H E A H P M mettent en 6vidence un syndrome de von Willebrand de type I, associant une augmentation du temps de saignement, une diminution du taux de prothrombine et une acc616ration du temps de c6phaline activ6 h une diminution du facteur VIII coagulant et du facteur Willebrand [38]. Ces alt6rations sont qualitativement les m6mes que celles observ6es avec les dextrans. Plusieurs cas cliniques de saignement per ou postop6ratoire li6 a c e s modifications ont 6t6 rapport6s dans la litt6rature internationale [21]. Des r6actions allergiques peuvent 6galement survenir avec les H E A HPM, m6me si leur incidence semble moindre que celle des autres substituts du plasma [25, 33]. L'accumulation des H E A HPM et leurs effets sur l'h6mostase incitent h ne plus recommander l'utilisation clinique de ces solutions. Aucun produit de ce type n'est actuellement commercialis6 en France.

HYDROXYI~THYLAMIDONS

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Les H E A BPM apparaissent comme des substituts plasmatiques plus int6ressants en termes d'expansion vol6mique et de tol6rance. 3.1. Lomol ®

Les mesures de la masse sanguine apr~s perfus i o n de Lomol ® montrent une expansion vol6mique sup6rieure au volume perfus6 (de 550 750 ml pour une perfusion de 500 ml) et persistant de 12 a 24 h [18, 29]. Plusieurs 6tudes rdalis6es en Am6rique ont d6montr6 une efficacit6 6quivalente celle de l'albumine dans des situations cliniques vari6es : chirurgie cardiaque, 6tats de choc, brfilures [22, 36, 42]. Enfin, STRAUSS et coll. ont montr6 des alt6rations de la coagulation significativement moindres q u e celles observ6es pour les m6mes taux sanguins d ' H E A H P M [39]. 3.2. Elohes ®

Elohes ® est un B E A BPM disponible pour une utilisation clinique en France. Plusieurs 6tudes ont d6montr6 que ce produit induisait une expansion vol6mique sup6rieure au volume perfus6. IGUCrII et IKEDA ont 6tudi6 l'expansion voldmique pendant 24 h apr~s perfusion de 500 ml de la solution [ll]. L'augmentation initiale du volume plasmatique est de 700 ml. Aux 3e, 6c et 24 e heures, l'expansion vol6mique est respectivement de 820, 660 et 240 ml (fig. 4). Ces r6sultats sugg~rent qu'en d6pit de la baisse de la concentration, l'hydrolyse partielle de I ' H E A a permis de maintenir constant le nombre de mol6cu!es , d6terminant essentiel du pouvoir oncotique. Elohes ® a 6t6 6tudi6 dans de nombreuses situations cliniques en anesth6sie et r6animation. Au cours de l'h6modilution intentionnelle, il a 6t6 compar6 ~ l'albumine humaine

Ext~anaion Vol6mique (ml) 1000 165%

BOO 600 400 200 0 Fin do porfue]on

3

6

9

12

15

1B

21

24

Tampa (Heuroe)

Fig. 4. - - Expansion vol6mique apr~s perfusion de 500 ml d'Elohes ® 6 %.

4 vol %. Les donn6es vol6miques, h6modynamiques, m6taboliques et hormonales d6montrent que ce produit, comme l'albumine, permet dans ce c o n t e x t e de maintenir la normovol6mie pendant une dur6e de 24 h [1, 2]. Les modifications de la

coagulation restent mineures et essentiellement li6es ~ la dilution. La tol6rance immunologique de Elohes ® semble 6galement encourageante. Un recul d'utilisation de plus de 1 million de flacons en Autriche et en Allemagne permet d'attester de la raret6 et de la faible gravit6 des r6actions allergiques. CONCLUSION

Les H E A BPM sont des polym6res naturels modifids, pourvus de propri6t6s pharmacologiques qui en font les colloi'des de synthase les plus proches des colloides naturels. De plus, leur efficacit6 et/ou leur toldrance leur assurent une sup6riorit6 par rapport aux autres colloides de synth~se. Les H E A BPM commercialisds en France offrent une solution efficace et 6conomique pour remplacer l'albumine humaine.

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HYDROXYI~THYLAMIDONS ABSTRACT: In the last ten years, the practice of plasma volumc expansion has changed significantly. Most clinicians have put a stop to the use of fresh frozen plasma because of growing concerns about hepatitis and AIDS transmission. Today, natural and synthetic colloids and crystalloids are used to a great extent. Although clinical practice varies from one institution to another, the most widely observed change was a major increase in the administration of human serum albumin (HSA). As a result, the cost of plasma volume expansion became so high that it justified finding safe and cheaper alternatives to HSA. Low molecular weight, hydroxyethylstarches (HES) are the synthetic colloids which are closest to HSA. HES are modified natural polymers whose physico-chemical properties are defined by their molecular weight and molar substitution ratio. Average molecular weights of these polydispersed solutions are approximately 200 to 250 kd (in weight) and 60 kd (in number). Hydroxyethylation, which slows down hydrolysis by a-amylase, is best quantified by the molar substitution ratio between the proportions of hydroxyethylether and glucose. HES have pharmacokmetic properties which are independent of molecular weight and directly related to the molar substitution ratio. The two HES available in France are Elohes ® and Lomol ®, Elohes ®, at a c o n c e n t r a t i o n o f 6 %, has a colloid-osmotic effect close to that of plasma. It induces an initial plasma volume expansion greater than that of the infused volume, and has a long lasting effect (24 h) related to its molar substitution ratio (0.62). Lomol ®, at a concentration of 10 %, is hyperoncotic. Its initial effect is greater than that of Elohes ®, but it is eliminated more rapidly because its lower molar susbtitution ratio (0_45). The good tolerance to these products is also an advantage in comparison with the other colloids.

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