- Email: [email protected]
Héparines de bas poids moléculaire
fiche pharmacothérapeutique pratique
Série hématologie
Héparines de bas poids moléculaire Les héparines sont des anticoagulants injectables. À la différence des héparines non fractionnées (HNF) ciblant les facteurs IIa et Xa, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux (pentasaccharide) inhibent principalement le facteur Xa. L’intérêt principal de ces molécules est que leur demi-vie plus longue ne nécessite qu’une à deux injections par jour. Les traitements sont limités dans la durée et seront souvent relayés au long cours par des anticoagulants oraux tels que les antivitamines K. Le risque hémorragique doit être pris en compte au niveau des contre-indications et des interactions médicamenteuses.
Héparines non fractionnées Héparines de bas poids moléculaire Antivitamines K Sébastien FAURE
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
L
es héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des mélanges hétérogènes de mucopolysaccharides sulfatés. À la différence des héparines non fractionnées extraites d’intestin de porc et de poids moléculaire variant de 4 000 à 30 000 Daltons, les HBPM sont obtenues par hémisynthèse et leur poids moléculaire passe alors à 5 000 Daltons en moyenne. Quatre molécules d’HBPM, dont les modes de préparation varient selon les fabricants, sont commercialisées (tableau 1) : dépolymérisation par l’acide nitreux (daltéparine et nadroparine) ; dépolymérisation alcaline et benzylation (énoxaparine) ; dépolymérisation
enzymatique par une héparinase (tinzaparine).
Mode d’action Propriétés pharmacologiques Si elles diffèrent légèrement par la longueur de leur chaîne hétérogène de mucopolysaccharides sulfatés, les HBPM présentent toutes un site commun de cinq sucres spécifiques. C’est grâce à ce pentasaccharide que les HBPM pourront se lier à l’antithrombine III et en accélérer la vitesse d’action (encadré 1). C’est ainsi que l’amplification de l’activité de l’antithrombine III entraîne les effets anticoagulants des HBPM. En effet, l’inhibition de la thrombine
requiert la liaison de la chaîne d’héparine à la fois à l’antithrombine III et à la thrombine (facteur IIa), tandis que l’inhibition du facteur Xa nécessite uniquement la liaison de la chaîne d’héparine à l’antithrombine III. C’est pourquoi les chaînes de masse moléculaire inférieure à 5 400 Da présentent une activité essentiellement anti-Xa tandis que les chaînes de poids supérieur à 5 400 Da possèdent également une activité anti-IIa. Les HBPM engendrent donc une activité anti-Xa supérieure à l’activité anti-IIa due à leur faible poids moléculaire, selon des rapports d’activité anti-Xa/antiIIa variables de 2 à 4 en fonction des molécules.
Mots clés • Anticoagulant • Daltéparine • Énoxaparine • Fondaparinux • Héparine de bas poids moléculaire • Nadroparine • Tinzaparine
Tableau 1. Principales héparines de bas poids moléculaires commercialisées. Type
Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
Pentasaccharide
DCI
Spécialité
Présentation
Demi-vie (h)
Daltéparine
Fragmine®
Sol. inj. 2 500 UI/0,2 mL, 5 000 UI/0,2 mL, 7 500 UI/0,3 mL, 7 500 UI/0,75 mL, 10 000 UI/0,4 mL, 10 000 UI/1 mL, 12 500 UI/0,5 mL, 15 000 UI/0,6 mL et 18 000 UI/0,72 mL
3à4
Nadroparine
Fraxiparine®
Sol. inj. 1 900 UI/0,2 mL, 2 850 UI/0,3 mL, 3 800 UI/0,4 mL, 5 700 UI/0,6 mL, 7 600 UI/0,8 mL et 9 500 UI/1 mL
3à4
Fraxodi®
Sol. inj. 11 400 UI/0,6 mL, 15 200 UI/0,8 mL et 19 000 UI/1 mL
8 à 10
Tinzaparine
Innohep®
Sol. inj. 2 500 UI/0,25 mL, 3 500 UI/0,35 mL, 4 500 UI/0,45 mL, 10 000 UI/0,5 mL, 14 000 UI/0,7 mL et 18 000 UI/0,9 mL
3à4
Enoxaparine
Lovenox®
Sol. inj. 2 000 UI/0,2 mL, 4 000 UI/0,4 mL, 6 000 UI/0,6 mL, 8 000 UI/0,8 mL, 10 000 UI/1 mL et 30 000 UI/3 mL
4à7
Fondaparinux
Arixtra®
Sol. inj. sous-cutanée 2,5 mg/0,5 mL, 5 mg/0,4 mL, 7,5 mg/0,6 mL, 10 mg/0,8 mL
17 à 21
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2012.12.002
55
fiche pharmacothérapeutique pratique
Le pentasaccharide isolé est également commercialisé dans la spécialité Arixtra® (tableau 1). Sa faible taille explique que son activité se limite à l’inhibition du facteur Xa. Les chaînes polysaccharidiques administrées par voie orale étant dégradées avant absorption, les HBPM comme le pentasaccharide seront administrées par voie injectable, en particulier sous-cutanée (tableau 2). La demi-vie moyenne des HBPM est de 4 heures (alors que la demi-vie de l’héparine non fractionnée est de 60 à 90 minutes).
Indications F Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse : sa prise en charge fait appel aux HBPM pour de courtes périodes, puis un relais est instauré par antivitamines K per os dans le cas du traitement curatif au long cours (tableau 3). L’héparinothérapie reste le traitement de référence pour la prévention des accidents thromboemboliques dans les situations à risque. Fraxodi® n’est pas indiqué en traitement préventif. F Syndromes coronariens aigus : trois HBPM possèdent l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’angor instable et l’infarctus du myocarde (Lovenox®, Fragmine® et Fraxiparine®), ainsi que Arixtra® 2,5 mg. Elles doivent être associées à un traitement antiagrégant plaquettaire. F Autres indications : les thromboses artérielles et la prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle (CEC) lors de l’hémodialyse.
Encadré 1. À noter Deux conditions permettent l’action des héparines : l’antithrombine III doit être quantitativement et qualitativement normalement présente et le site pentasaccharidique de l’héparine doit être présent sur au moins un tiers des chaînes.
56
Tableau 2. Pharmacocinétique des héparines de bas poids
moléculaire. Absorption
Par voie sous-cutanée.
Distribution
98 % de la dose injectée par voie sous-cutanée est biodisponible.
Métabolisme
Principalement au niveau hépatique (désulfatations et dépolymérisations).
Élimination
Par voie rénale.
Demi-vie
Environ 4 heures.
Durée d’action
12 à 24 heures.
Contre-indications F Absolues : • antécédents de thrombopénie induite par l’héparine sous HBPM ou héparines non fractionnées (HNF) ; • manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase ; • lésion organique susceptible de saigner ; • hémorragie intracérébrale ; • anesthésie péridurale ou rachianesthésie ; • administration intramusculaire ; • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min.). Dans ce cas, l’HNF Calciparine® est la seule à pouvoir être utilisée. F Déconseillées : • accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique en phase aiguë ; • endocardite infectieuse aiguë ; • insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min.). F Précautions d’emplois : • recherche de signes hémorragiques : en cas de saignement, l’origine de cette hémorragie devra être explorée et un traitement devra être mis en place ; • évaluation de la fonction rénale : avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’évaluer la fonction rénale, surtout chez le sujet âgé à partir de 75 ans (calcul de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule de Cockcroft).
Grossesse et allaitement Les HBPM ne passent pas la barrière placentaire. Cependant, toutes les spécialités d’HBPM sont déconseillées à doses curatives au cours de la grossesse. Mis à part Innohep® qui reste déconseillé quel que soit le stade de grossesse, les autres HBPM peuvent être utilisées à doses préventives, si nécessaire, en fonction de la balance bénéfice/risque. Les différentes spécialités peuvent être utilisées au cours de l’allaitement.
Effets indésirables F Risque hémorragique, essentiellement en cas de non-respect des posologies, des durées de traitement, des contre-indications, des interactions médicamenteuses et de l’âge du patient. F Hématome au point d’injection pouvant être précédé d’un purpura. F Thrombopénies : le plus souvent de type 1, elles sont modérées (100 G/L), précoces et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement. Des thrombopénies immunoallergiques de type 2 sont rarement retrouvées. F Rares manifestations allergiques, cutanée ou générale. F Risque d’ostéoporose en cas de traitement prolongé. F Élévation transitoire des transaminases. F Rares hyperkaliémies et rares cas d’hyperéosinophilie.
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
fiche pharmacothérapeutique pratique
Tableau 3. Prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse. Indications
Durée
Prévention d’une thrombose veineuse profonde (TVP) : 1 injection par jour Si chirurgie
Fragmine® 5 000 UI anti-Xa/0,2 mL ou Lovenox® 4 000 UI anti-Xa/0,4 mL ou Arixtra® (2,5 mg)
10 jours maximum jusqu’à déambulation active du patient
Si alitement prolongé pour affection médicale aiguë
Fragmine® 5 000 UI anti-Xa/0,2 mL ou Lovenox® 4 000 UI anti-Xa/0,4 mL ou Arixtra® (2,5 mg)
14 jours maximum
Traitement curatif : 2 injections par jour (sauf Innohep®, Fraxodi® et Arixtra® : 1/jour) Si TVP constituée
Fragmine® : 100 UI anti-Xa/kg Lovenox® : 100 UI anti-Xa/kg Innohep® : 175 UI anti-Xa/kg Fraxiparine® : 85 UI anti-Xa/kg Fraxodi® : 171 UI anti-Xa/kg Arixtra® : 7,5 mg (5 mg si < 50 kg ou 10 mg si > 100 kg)
10 jours maximum, puis relais par antivitamines K (AVK) en comprimés
Si embolie pulmonaire
Lovenox® : 100 UI anti-Xa/kg Innohep® : 175 UI anti-Xa/kg Arixtra® : 7,5 mg (5 mg si < 50 kg ou 10 mg si > 100 kg)
10 jours maximum, puis relais par AVK en comprimés
Interactions médicamenteuses Aucune association médicamenteuse n’est contre-indiquée de façon absolue. Cependant, l’utilisation conjointe d’une HBPM et de médicaments agissant à différents niveaux de l’hémostase expose à une majoration du risque hémorragique et du risque d’hyperkaliémie. F Risque hémorragique : • antiagrégants plaquettaires : ticlodipine (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®), abciximab (Reopro®), tirofiban (Agrastat®)… ; • corticothérapie générale à fortes doses ou en traitement prolongé (supérieur à 10 jours) par atteinte de la muqueuse digestive et fragilisation vasculaire ; • anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie générale par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-intestinale ; • acide acétylsalicylique et autres salicylés aux doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. F Risque d’hyperkaliémie : • AINS ; • ciclosporine (Neoral®) ; • diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride) ;
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
• inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans ; • triméthoprime (Bactrim®) ; • sels de potassium (Diffu-K ® , Kaleorid®).
Associations F Relais d’une HBPM par un AVK Chez les patients avec un antécédent d’accident thromboembolique veineux ou après chirurgie cardiovasculaire, un relais par AVK est nécessaire pour que la durée de traitement par HBPM ne soit pas trop longue. En pratique, les deux traitements ne seront associés que pendant 2 à 5 jours. L’arrêt de l’hépa rine sera effectif dès que l’International normalized ratio (INR) se situera dans la zone cible (2 à 3). F Relais d’un AVK par une HBPM Chez les patients sous AVK devant subir une intervention chirurgicale programmée, il sera nécessaire de contrôler l’INR 7 à 10 jours avant l’intervention. Si ce dernier est en zone thérapeutique, l’AVK sera arrêté 4 à 5 jours avant l’intervention et l’HBPM sera introduite à dose curative : 48 heures après la dernière prise de fluindione (Previscan®) ou de warfarine (Coumadine®) ;
24 heures après la dernière administration d’acénocoumarol (Sintrom®). De plus, il convient de mesurer l’INR la veille de l’intervention car les patients présentant un INR supérieur à 1,5 à ce moment doivent recevoir 5 mg de vitamine K per os.
Quelles sont les modalités de prescription ? F Bilan préthérapeutique à la recherche d’une contre-indication et exploration biologique initiale : • numération plaquettaire initiale ; • évaluation de la fonction rénale (clairance de la créatinine). F Surveillance biologique : dans tous les cas, il est indispensable, par la suite, de surveiller le taux de plaquettes 2 fois par semaine pendant 1 mois, puis 1 fois par mois. En préventif et curatif, le traitement par HBPM ne nécessite habituellement pas de surveillance de l’hémostase, sauf chez le sujet âgé, les patients dont le poids est inférieur à 40 kg ou supérieur à 100 kg chez l’insuffisant rénal, la femme enceinte ou encore en cas de manifestations hémorragiques (encadré 2). F Dosage et rythme d’administration : le dosage d’HBPM sera
57
fiche pharmacothérapeutique pratique
Pour en savoir plus • Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: a review of the literature. Thromb Res. 2012;129(3):392-400.
Tableau 4. Posologie des héparines de bas poids moléculaire en traitement préventif. HBPM
Posologie
Fragmine®
De 2 500 UI/0,2 mL à 5 000 UI/0,2 mL 1 injection sous-cutanée (SC)/j
Fraxiparine®
Poids < 51 kg : 0,2 à 0,3 mL/j
• Weitz JI. Low-molecularweight heparins. N Engl J Med. 1997;4;337(10):688-98. • Wong GC, Giugliano RP, Antman EM. Use of lowmolecular-weight heparins in the management of acute coronary artery syndromes and percutaneous coronary intervention. JAMA. 2003;15;289(3):331-42.
Poids 51-70 : 0,3 à 0,4 mL/j Poids > 70 : 0,3 à 0,6 mL/j ®
Innohep
1 inj. SC/j Lovenox®
Conseils associés
L’auteur Sébastien FAURE Maître de conférences des universités, Faculté de pharmacie, Université d’Angers, 16 bd Daviers, 49045 Angers, France [email protected]
58
De 2 000 UI/0,2 mL à 4 000 UI/0,4 mL 1 inj. SC/j
choisi en fonction de l’indication et du poids du patient (tableau 4). Selon les molécules et les indications, les HBPM seront administrées à raison d’une ou deux injections sous-cutanées par jour.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
De 2 500 UI/0,25 mL à 4 500 UI/0,45 mL
La prévention des thromboses veineuses profondes comprend des mesures non-médicamenteuses : • lutte contre l’alitement prolongé ; • contention mécanique (le port d’une compression veineuse est obligatoire en traitement curatif) ; • en chirurgie, utilisation de l’anesthésie rachidienne et mobilisation précoce ; • surveillance clinique des membres inférieurs dans les différentes situations à risque. Il est important pour le patient sous HBPM de bien connaître son traitement (conseils d’administration en cas d’auto-injection) et les éventuels signes de déséquilibre : F Signes hémorragiques : • saignements de nez ; • gingivorragies ; • ménorragies. Selon l’importance de l’hémorragie et sa localisation, la conduite à tenir comprendra : • l’arrêt du traitement immédiat et total ou à doses moindres, selon l’importance des pertes sanguines et le niveau de risque de ne pas poursuivre l’anti-coagulation ;
• la compensation des pertes par transfusion ; • l’administration de sulfate de protamine comme antidote ; en effet, la protamine neutralise l’effet anticoagulant de l’héparine en se liant à elle, ce qui dissocie le complexe héparine-antithrombine, et la dose de protamine est ajustée en fonction de l’héparine préalablement administrée, en tenant compte de la demi-vie, à raison d’1 mg de protamine pour neutraliser environ 100 UI d’héparine. F Signes cutanés : il est important de surveiller le point d’injection car une allergie à l’héparine ou à l’un des constituants peut survenir. De plus, le patient a intérêt à observer au quotidien son corps pour ainsi pouvoir détecter la présence d’éventuels hématomes spontanés ou injustifiés.
Encadré 2. À savoir La surveillance biologique des patients sous héparines de bas poids moléculaire (HBPM) est moins lourde que pour ceux sous héparines non fractionnées (HNF). En effet, le risque hémorragique, de même que les thrombopénies sont moins fréquents et la demi-vie plus longue rend l’observance moins contraignante.
F Conduite en cas de voyage : tout patient ayant subi un accident thromboembolique majeur doit prévoir ses longs voyages (supérieurs à 4 heures), qu’ils soient aériens ou routiers. Le changement de pression ou la stase prolongée potentialisent le risque thrombotique. Pour le prévenir, le patient doit porter une contention veineuse et s’injecter une dose d’HBPM 2 heures avant le départ (prévoir une seconde injection pour le retour). En cas de voyage en avion, l’héparine doit être transportée en cabine et le patient doit conserver son ordonnance sur lui (éventuellement traduite en anglais ou dans la langue du pays visité). De même, des renseignements doivent être pris afin de savoir où s’adresser en cas de problème de santé sur le lieu de séjour. F Automédication : un traitement concomitant par AINS doit être proscrit au bénéfice d’autres antalgiques comme le paracétamol. Si un AINS doit être maintenu, la surveillance clinique doit être très stricte. w
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
Série hématologie
Héparines de bas poids moléculaire Les héparines sont des anticoagulants injectables. À la différence des héparines non fractionnées (HNF) ciblant les facteurs IIa et Xa, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux (pentasaccharide) inhibent principalement le facteur Xa. L’intérêt principal de ces molécules est que leur demi-vie plus longue ne nécessite qu’une à deux injections par jour. Les traitements sont limités dans la durée et seront souvent relayés au long cours par des anticoagulants oraux tels que les antivitamines K. Le risque hémorragique doit être pris en compte au niveau des contre-indications et des interactions médicamenteuses.
Héparines non fractionnées Héparines de bas poids moléculaire Antivitamines K Sébastien FAURE
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
L
es héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des mélanges hétérogènes de mucopolysaccharides sulfatés. À la différence des héparines non fractionnées extraites d’intestin de porc et de poids moléculaire variant de 4 000 à 30 000 Daltons, les HBPM sont obtenues par hémisynthèse et leur poids moléculaire passe alors à 5 000 Daltons en moyenne. Quatre molécules d’HBPM, dont les modes de préparation varient selon les fabricants, sont commercialisées (tableau 1) : dépolymérisation par l’acide nitreux (daltéparine et nadroparine) ; dépolymérisation alcaline et benzylation (énoxaparine) ; dépolymérisation
enzymatique par une héparinase (tinzaparine).
Mode d’action Propriétés pharmacologiques Si elles diffèrent légèrement par la longueur de leur chaîne hétérogène de mucopolysaccharides sulfatés, les HBPM présentent toutes un site commun de cinq sucres spécifiques. C’est grâce à ce pentasaccharide que les HBPM pourront se lier à l’antithrombine III et en accélérer la vitesse d’action (encadré 1). C’est ainsi que l’amplification de l’activité de l’antithrombine III entraîne les effets anticoagulants des HBPM. En effet, l’inhibition de la thrombine
requiert la liaison de la chaîne d’héparine à la fois à l’antithrombine III et à la thrombine (facteur IIa), tandis que l’inhibition du facteur Xa nécessite uniquement la liaison de la chaîne d’héparine à l’antithrombine III. C’est pourquoi les chaînes de masse moléculaire inférieure à 5 400 Da présentent une activité essentiellement anti-Xa tandis que les chaînes de poids supérieur à 5 400 Da possèdent également une activité anti-IIa. Les HBPM engendrent donc une activité anti-Xa supérieure à l’activité anti-IIa due à leur faible poids moléculaire, selon des rapports d’activité anti-Xa/antiIIa variables de 2 à 4 en fonction des molécules.
Mots clés • Anticoagulant • Daltéparine • Énoxaparine • Fondaparinux • Héparine de bas poids moléculaire • Nadroparine • Tinzaparine
Tableau 1. Principales héparines de bas poids moléculaires commercialisées. Type
Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
Pentasaccharide
DCI
Spécialité
Présentation
Demi-vie (h)
Daltéparine
Fragmine®
Sol. inj. 2 500 UI/0,2 mL, 5 000 UI/0,2 mL, 7 500 UI/0,3 mL, 7 500 UI/0,75 mL, 10 000 UI/0,4 mL, 10 000 UI/1 mL, 12 500 UI/0,5 mL, 15 000 UI/0,6 mL et 18 000 UI/0,72 mL
3à4
Nadroparine
Fraxiparine®
Sol. inj. 1 900 UI/0,2 mL, 2 850 UI/0,3 mL, 3 800 UI/0,4 mL, 5 700 UI/0,6 mL, 7 600 UI/0,8 mL et 9 500 UI/1 mL
3à4
Fraxodi®
Sol. inj. 11 400 UI/0,6 mL, 15 200 UI/0,8 mL et 19 000 UI/1 mL
8 à 10
Tinzaparine
Innohep®
Sol. inj. 2 500 UI/0,25 mL, 3 500 UI/0,35 mL, 4 500 UI/0,45 mL, 10 000 UI/0,5 mL, 14 000 UI/0,7 mL et 18 000 UI/0,9 mL
3à4
Enoxaparine
Lovenox®
Sol. inj. 2 000 UI/0,2 mL, 4 000 UI/0,4 mL, 6 000 UI/0,6 mL, 8 000 UI/0,8 mL, 10 000 UI/1 mL et 30 000 UI/3 mL
4à7
Fondaparinux
Arixtra®
Sol. inj. sous-cutanée 2,5 mg/0,5 mL, 5 mg/0,4 mL, 7,5 mg/0,6 mL, 10 mg/0,8 mL
17 à 21
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2012.12.002
55
fiche pharmacothérapeutique pratique
Le pentasaccharide isolé est également commercialisé dans la spécialité Arixtra® (tableau 1). Sa faible taille explique que son activité se limite à l’inhibition du facteur Xa. Les chaînes polysaccharidiques administrées par voie orale étant dégradées avant absorption, les HBPM comme le pentasaccharide seront administrées par voie injectable, en particulier sous-cutanée (tableau 2). La demi-vie moyenne des HBPM est de 4 heures (alors que la demi-vie de l’héparine non fractionnée est de 60 à 90 minutes).
Indications F Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse : sa prise en charge fait appel aux HBPM pour de courtes périodes, puis un relais est instauré par antivitamines K per os dans le cas du traitement curatif au long cours (tableau 3). L’héparinothérapie reste le traitement de référence pour la prévention des accidents thromboemboliques dans les situations à risque. Fraxodi® n’est pas indiqué en traitement préventif. F Syndromes coronariens aigus : trois HBPM possèdent l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’angor instable et l’infarctus du myocarde (Lovenox®, Fragmine® et Fraxiparine®), ainsi que Arixtra® 2,5 mg. Elles doivent être associées à un traitement antiagrégant plaquettaire. F Autres indications : les thromboses artérielles et la prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle (CEC) lors de l’hémodialyse.
Encadré 1. À noter Deux conditions permettent l’action des héparines : l’antithrombine III doit être quantitativement et qualitativement normalement présente et le site pentasaccharidique de l’héparine doit être présent sur au moins un tiers des chaînes.
56
Tableau 2. Pharmacocinétique des héparines de bas poids
moléculaire. Absorption
Par voie sous-cutanée.
Distribution
98 % de la dose injectée par voie sous-cutanée est biodisponible.
Métabolisme
Principalement au niveau hépatique (désulfatations et dépolymérisations).
Élimination
Par voie rénale.
Demi-vie
Environ 4 heures.
Durée d’action
12 à 24 heures.
Contre-indications F Absolues : • antécédents de thrombopénie induite par l’héparine sous HBPM ou héparines non fractionnées (HNF) ; • manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l’hémostase ; • lésion organique susceptible de saigner ; • hémorragie intracérébrale ; • anesthésie péridurale ou rachianesthésie ; • administration intramusculaire ; • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min.). Dans ce cas, l’HNF Calciparine® est la seule à pouvoir être utilisée. F Déconseillées : • accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique en phase aiguë ; • endocardite infectieuse aiguë ; • insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min.). F Précautions d’emplois : • recherche de signes hémorragiques : en cas de saignement, l’origine de cette hémorragie devra être explorée et un traitement devra être mis en place ; • évaluation de la fonction rénale : avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’évaluer la fonction rénale, surtout chez le sujet âgé à partir de 75 ans (calcul de la clairance de la créatinine à l’aide de la formule de Cockcroft).
Grossesse et allaitement Les HBPM ne passent pas la barrière placentaire. Cependant, toutes les spécialités d’HBPM sont déconseillées à doses curatives au cours de la grossesse. Mis à part Innohep® qui reste déconseillé quel que soit le stade de grossesse, les autres HBPM peuvent être utilisées à doses préventives, si nécessaire, en fonction de la balance bénéfice/risque. Les différentes spécialités peuvent être utilisées au cours de l’allaitement.
Effets indésirables F Risque hémorragique, essentiellement en cas de non-respect des posologies, des durées de traitement, des contre-indications, des interactions médicamenteuses et de l’âge du patient. F Hématome au point d’injection pouvant être précédé d’un purpura. F Thrombopénies : le plus souvent de type 1, elles sont modérées (100 G/L), précoces et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement. Des thrombopénies immunoallergiques de type 2 sont rarement retrouvées. F Rares manifestations allergiques, cutanée ou générale. F Risque d’ostéoporose en cas de traitement prolongé. F Élévation transitoire des transaminases. F Rares hyperkaliémies et rares cas d’hyperéosinophilie.
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
fiche pharmacothérapeutique pratique
Tableau 3. Prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse. Indications
Durée
Prévention d’une thrombose veineuse profonde (TVP) : 1 injection par jour Si chirurgie
Fragmine® 5 000 UI anti-Xa/0,2 mL ou Lovenox® 4 000 UI anti-Xa/0,4 mL ou Arixtra® (2,5 mg)
10 jours maximum jusqu’à déambulation active du patient
Si alitement prolongé pour affection médicale aiguë
Fragmine® 5 000 UI anti-Xa/0,2 mL ou Lovenox® 4 000 UI anti-Xa/0,4 mL ou Arixtra® (2,5 mg)
14 jours maximum
Traitement curatif : 2 injections par jour (sauf Innohep®, Fraxodi® et Arixtra® : 1/jour) Si TVP constituée
Fragmine® : 100 UI anti-Xa/kg Lovenox® : 100 UI anti-Xa/kg Innohep® : 175 UI anti-Xa/kg Fraxiparine® : 85 UI anti-Xa/kg Fraxodi® : 171 UI anti-Xa/kg Arixtra® : 7,5 mg (5 mg si < 50 kg ou 10 mg si > 100 kg)
10 jours maximum, puis relais par antivitamines K (AVK) en comprimés
Si embolie pulmonaire
Lovenox® : 100 UI anti-Xa/kg Innohep® : 175 UI anti-Xa/kg Arixtra® : 7,5 mg (5 mg si < 50 kg ou 10 mg si > 100 kg)
10 jours maximum, puis relais par AVK en comprimés
Interactions médicamenteuses Aucune association médicamenteuse n’est contre-indiquée de façon absolue. Cependant, l’utilisation conjointe d’une HBPM et de médicaments agissant à différents niveaux de l’hémostase expose à une majoration du risque hémorragique et du risque d’hyperkaliémie. F Risque hémorragique : • antiagrégants plaquettaires : ticlodipine (Ticlid®), clopidogrel (Plavix®), abciximab (Reopro®), tirofiban (Agrastat®)… ; • corticothérapie générale à fortes doses ou en traitement prolongé (supérieur à 10 jours) par atteinte de la muqueuse digestive et fragilisation vasculaire ; • anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie générale par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-intestinale ; • acide acétylsalicylique et autres salicylés aux doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. F Risque d’hyperkaliémie : • AINS ; • ciclosporine (Neoral®) ; • diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, amiloride) ;
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •
• inhibiteurs de l’enzyme de conversion et sartans ; • triméthoprime (Bactrim®) ; • sels de potassium (Diffu-K ® , Kaleorid®).
Associations F Relais d’une HBPM par un AVK Chez les patients avec un antécédent d’accident thromboembolique veineux ou après chirurgie cardiovasculaire, un relais par AVK est nécessaire pour que la durée de traitement par HBPM ne soit pas trop longue. En pratique, les deux traitements ne seront associés que pendant 2 à 5 jours. L’arrêt de l’hépa rine sera effectif dès que l’International normalized ratio (INR) se situera dans la zone cible (2 à 3). F Relais d’un AVK par une HBPM Chez les patients sous AVK devant subir une intervention chirurgicale programmée, il sera nécessaire de contrôler l’INR 7 à 10 jours avant l’intervention. Si ce dernier est en zone thérapeutique, l’AVK sera arrêté 4 à 5 jours avant l’intervention et l’HBPM sera introduite à dose curative : 48 heures après la dernière prise de fluindione (Previscan®) ou de warfarine (Coumadine®) ;
24 heures après la dernière administration d’acénocoumarol (Sintrom®). De plus, il convient de mesurer l’INR la veille de l’intervention car les patients présentant un INR supérieur à 1,5 à ce moment doivent recevoir 5 mg de vitamine K per os.
Quelles sont les modalités de prescription ? F Bilan préthérapeutique à la recherche d’une contre-indication et exploration biologique initiale : • numération plaquettaire initiale ; • évaluation de la fonction rénale (clairance de la créatinine). F Surveillance biologique : dans tous les cas, il est indispensable, par la suite, de surveiller le taux de plaquettes 2 fois par semaine pendant 1 mois, puis 1 fois par mois. En préventif et curatif, le traitement par HBPM ne nécessite habituellement pas de surveillance de l’hémostase, sauf chez le sujet âgé, les patients dont le poids est inférieur à 40 kg ou supérieur à 100 kg chez l’insuffisant rénal, la femme enceinte ou encore en cas de manifestations hémorragiques (encadré 2). F Dosage et rythme d’administration : le dosage d’HBPM sera
57
fiche pharmacothérapeutique pratique
Pour en savoir plus • Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Old and new oral anticoagulants for venous thromboembolism and atrial fibrillation: a review of the literature. Thromb Res. 2012;129(3):392-400.
Tableau 4. Posologie des héparines de bas poids moléculaire en traitement préventif. HBPM
Posologie
Fragmine®
De 2 500 UI/0,2 mL à 5 000 UI/0,2 mL 1 injection sous-cutanée (SC)/j
Fraxiparine®
Poids < 51 kg : 0,2 à 0,3 mL/j
• Weitz JI. Low-molecularweight heparins. N Engl J Med. 1997;4;337(10):688-98. • Wong GC, Giugliano RP, Antman EM. Use of lowmolecular-weight heparins in the management of acute coronary artery syndromes and percutaneous coronary intervention. JAMA. 2003;15;289(3):331-42.
Poids 51-70 : 0,3 à 0,4 mL/j Poids > 70 : 0,3 à 0,6 mL/j ®
Innohep
1 inj. SC/j Lovenox®
Conseils associés
L’auteur Sébastien FAURE Maître de conférences des universités, Faculté de pharmacie, Université d’Angers, 16 bd Daviers, 49045 Angers, France [email protected]
58
De 2 000 UI/0,2 mL à 4 000 UI/0,4 mL 1 inj. SC/j
choisi en fonction de l’indication et du poids du patient (tableau 4). Selon les molécules et les indications, les HBPM seront administrées à raison d’une ou deux injections sous-cutanées par jour.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
De 2 500 UI/0,25 mL à 4 500 UI/0,45 mL
La prévention des thromboses veineuses profondes comprend des mesures non-médicamenteuses : • lutte contre l’alitement prolongé ; • contention mécanique (le port d’une compression veineuse est obligatoire en traitement curatif) ; • en chirurgie, utilisation de l’anesthésie rachidienne et mobilisation précoce ; • surveillance clinique des membres inférieurs dans les différentes situations à risque. Il est important pour le patient sous HBPM de bien connaître son traitement (conseils d’administration en cas d’auto-injection) et les éventuels signes de déséquilibre : F Signes hémorragiques : • saignements de nez ; • gingivorragies ; • ménorragies. Selon l’importance de l’hémorragie et sa localisation, la conduite à tenir comprendra : • l’arrêt du traitement immédiat et total ou à doses moindres, selon l’importance des pertes sanguines et le niveau de risque de ne pas poursuivre l’anti-coagulation ;
• la compensation des pertes par transfusion ; • l’administration de sulfate de protamine comme antidote ; en effet, la protamine neutralise l’effet anticoagulant de l’héparine en se liant à elle, ce qui dissocie le complexe héparine-antithrombine, et la dose de protamine est ajustée en fonction de l’héparine préalablement administrée, en tenant compte de la demi-vie, à raison d’1 mg de protamine pour neutraliser environ 100 UI d’héparine. F Signes cutanés : il est important de surveiller le point d’injection car une allergie à l’héparine ou à l’un des constituants peut survenir. De plus, le patient a intérêt à observer au quotidien son corps pour ainsi pouvoir détecter la présence d’éventuels hématomes spontanés ou injustifiés.
Encadré 2. À savoir La surveillance biologique des patients sous héparines de bas poids moléculaire (HBPM) est moins lourde que pour ceux sous héparines non fractionnées (HNF). En effet, le risque hémorragique, de même que les thrombopénies sont moins fréquents et la demi-vie plus longue rend l’observance moins contraignante.
F Conduite en cas de voyage : tout patient ayant subi un accident thromboembolique majeur doit prévoir ses longs voyages (supérieurs à 4 heures), qu’ils soient aériens ou routiers. Le changement de pression ou la stase prolongée potentialisent le risque thrombotique. Pour le prévenir, le patient doit porter une contention veineuse et s’injecter une dose d’HBPM 2 heures avant le départ (prévoir une seconde injection pour le retour). En cas de voyage en avion, l’héparine doit être transportée en cabine et le patient doit conserver son ordonnance sur lui (éventuellement traduite en anglais ou dans la langue du pays visité). De même, des renseignements doivent être pris afin de savoir où s’adresser en cas de problème de santé sur le lieu de séjour. F Automédication : un traitement concomitant par AINS doit être proscrit au bénéfice d’autres antalgiques comme le paracétamol. Si un AINS doit être maintenu, la surveillance clinique doit être très stricte. w
Actualités pharmaceutiques • n° 523 • février 2013 •