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Accidents hémorragiques des héparines de bas poids moléculaire : 15 observations
Lettres à la rédaction
incriminée dans certains cas à l’origine de ces autoanticorps, grâce au mimétisme moléculaire entre antigènes bactériens et antigènes du système nerveux périphérique. À ce jour, aucun traitement spécifique n’a fait preuve d’efficacité et la prise en charge de ces patients reste symptomatique. On ne peut exclure néanmoins que le traitement par échange plasmatique ait permis de stabiliser l’évolution de notre patiente. 1 Berlit P, Rakicky J. The Miller-Fisher syndrome. Review of the litterature. J Clin Neuroophtalmol 1992 ; 12 : 57-63. 2 Blau I, Casson I, Lieberman A, Weiss E. The not-so-begnin Miller-Fisher syndrome. A variant of the Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 1980 ; 37 : 384-5. 3 Ropper AH. Further regional variants of acute imune polyneuropathy. Arch Neurol 1994 ; 51 : 671-5. 4 Petty RK, Duncan R, Jamal GA, Hadley D, Kennedy PG. Brainstem encephalitis and the Miller-Fisher syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993 ; 56 : 201-3. 5 Ter Bruggen JP, Van der Meché FGA, de Jaeger AEJ, Polman CH. Ophtalmoplegic and lower cranial nerve variants merge into each other and into classicla Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve 1998 ; 21 : 239-42. 6 Kornberg AJ, Pestronk A, Blume GM, Lopate G, Yue J, Hahn A. Selective staining of the cerebellar molecular layer by serum from Miller-Fisher and related syndromes. Neurology 1996 ; 47 : 131720. 7 Chiba A, Kusunoki S, Obata H, Machinami R, Kanazawa I. Serum anti-GQ1b IgG antibody is associated with ophtalmoplegia in Miller-Fisher syndrome and Guillain-Barré syndrome : clinical and immunohistochemical studies. Neurology 1993 ; 43 : 1911-7. S0248866301004246/COR Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 760–1
Accidents hémorragiques des héparines de bas poids moléculaire : 15 observations F. Bonnet*, P. Morlat, S. de Witte, N. Bernard, D. Lacoste, J. Beylot Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital SaintAndré, 1, rue Jean-Burguet, 33075 Bordeaux cedex, France (Reçu le 25 janvier 2001 ; accepté le 4 mai 2001) anticoagulants / hémorragie / héparines de bas poids moléculaire anticoagulant iatrogenic disorders / low molecular weight heparin / bleeding
L’emploi des héparines de bas poids moléculaire dans le traitement des thromboses veineuses et des ischémies myocardiques est en constante augmentation. Néanmoins, l’usage croissant et la simplicité d’utilisation de ces molécules ne doit pas faire oublier les complications potentielles liées à ces traitements et en particulier leur risque hémorragique. L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) a recommandé le 1er septembre 2000 de nouvelles conditions d’utilisation des héparines de bas poids moléculaire, plus restrictives, destinées à limiter ce risque hémorragique. *Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bonnet).
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Nous avons recensé rétrospectivement (1995–2000) 15 patients ayant présenté un accident hémorragique survenu sous héparine de bas poids moléculaire dans un service de médecine interne et de maladies infectieuses, justifiant les mesures prisent par l’AFSSAPS et faisant discuter les indications et les conditions d’utilisation de ces anticoagulants. Il s’agissait de 12 femmes et trois hommes d’âge médian de 81 ans (extrêmes : 32–93 ans) (tableau I). Les doses des héparines de bas poids moléculaire utilisées étaient celles indiquées par le laboratoire, soit 0,1 mL pour 10 kg de poids corporel, deux fois par jour pour les traitements curatifs (13 cas) et 0,4 mL une fois par jour en prévention postopératoire de la maladie thromboembolique (deux cas). L’indication des héparines de bas poids moléculaire était une suspicion de phlébite six fois (confirmée seulement dans trois cas), une suspicion d’embolie pulmonaire quatre fois (infirmée par la suite dans trois cas), un trouble du rythme deux fois, une ischémie myocardique et la prévention de thrombose veineuse deux fois. Le délai moyen de survenue de l’accident après le début du traitement par héparines de bas poids moléculaire était de huit jours (extrêmes : 3–20 jours). L’accident hémorragique était la cause de l’hospitalisation quatre fois. Chez deux de ces patients, il faisait suite à une chute mécanique avec traumatisme minime. Chez les deux autres, l’hémorragie était spontanée. Chez 11 patients, l’accident survenait au cours d’une hospitalisation. Les motifs d’hospitalisation étaient représentés par une dyspnée avec suspicion d’embolie pulmonaire deux fois, un érysipèle deux fois, une ischémie myocardique deux fois, une pneumopathie avec fibrillation auriculaire, un anasarque sur cirrhose hépatique, une phlébite. À trois reprises, l’accident hémorragique faisait suite à un geste invasif tel ponction artérielle, ponction d’ascite ou cœlioscopie. On ne trouvait pas de facteur déclenchant particulier les six autres fois. Enfin, deux patientes bénéficiaient d’une anticoagulation préventive par enoxaparine, l’une à la suite d’une myomectomie par cœlioscopie et l’autre dans un contexte de défaillance cardiaque et d’alitement prolongé. Le siège de l’hématome était sous-cutané et/ou musculaire abdominal et/ou pelvien cinq fois, au niveau des membres cinq fois, sousphrénique rétropéritonéal deux fois, mésentérique une fois, thoracique une fois, épidural une fois. La déglobulisation était supérieure à trois points d’hémoglobine à neuf reprises et 12 patients ont été transfusés. Au total, ces hémorragies étaient directement responsables de trois décès, de cinq interventions chirurgicales, d’une paraplégie définitive et de plus de 140 jours d’hospitalisation supplémentaires. Aucune de ces hémorragies n’était en rapport avec une thrombopénie sous héparine. L’activité anti-Xa n’était demandée que sept fois au moment de l’accident hémorragique et se situait toujours dans la limite de la normale (0,2 à 0,8 U/mL). Le temps de céphaline activée était allongé cinq fois, traduisant une activité antithrombine associée. Treize patients avaient une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 60 mL/min dont six inférieure ou égale à 30 mL/min. L’efficacité et la facilité d’utilisation des héparines de bas poids moléculaire leur ont permis de remplacer de façon crois
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Lettres à la rédaction
Tableau I. Principales caractéristiques de 15 observations d’accidents hémorragiques survenus sous héparine de bas poids moléculaire. Sexe
Âge (ans)
Clairance créatinine
Durée du traitement (j)
Indication
Traumatisme ou geste invasif
Siège de l’hématome
Conséquences
1
F
76
87
Nadroparine
4
EP
Non
Hématorachis
22
Enoxaparine
4
Non
77
32
Enoxaparine
6
Fibrillation auriculaire EP
F
84
10
Enoxaparine
7
Paroi abdomen, pelvis Paroi abdomen, cuisse Bras
Paraplégie définitive Transfusions
2
F
87
3
F
4 5 6 7 8 9
F F F F H
92 68 90 52 79
45 60 40 90 17
Enoxaparine Nadroparine Enoxaparine Enoxaparine Enoxaparine
10
H
93
50
11
F
90
12
H
13 14 15
Patient
Molécule
20 3 10 5 12
Infarctus myocardique Phlébite EP Phlébite EP Phlébite
Ponction ascite Ponction artérielle Chute Non Chute Non Non
Enoxaparine
20
Phlébite
Non
Bras Paroi abdominale Paroi thoracique Paroi abdominale Paroi abdomen pelvis, cuisses Jambe, cuisse
13
Nadroparine
6
Non
Rétropéritonéale
85
35
Enoxaparine
4
Non
F H
87 78
35 25
Nadroparine Enoxaparine
12 8
Phlébite, angor Trouble du rythme Phlébite Prévention
Non Non
Mésentérique, sous-ombilical Jambe Jambe
F
32
120
Dalteparine
3
Prévention
Cœlioscopie
Rétropéritonéale
Défaillance multiviscérale Transfusions Transfusions Transfusions Non Non Rhabdomyolyse, IRA et DC Transfusions chirurgie, DC Transfusions, chirurgie Chirurgie, DC Transfusions Transfusion, chirurgie Transfusion, chirurgie
EP : embolie pulmonaire ; IRA : insuffisance rénale aiguë ; DC : décès.
sante l’héparine non fractionnée dans la maladie thromboembolique veineuse et les myocardiopathies ischémiques. Néanmoins, il n’est pas prouvé qu’elles entraînent moins d’accident hémorragique [1]. Notre étude rétrospective ne permet pas de répondre à cette question mais elle met en exergue la réalité et la gravité potentielle des hémorragies sous héparines de bas poids moléculaire, soulignant aussi la nécessité d’une évaluation précise de l’indication des héparines de bas poids moléculaire (discutable sept fois dans notre série) et des facteurs de risque hémorragique. Parmi ceux-ci, nous avons noté une fréquence importante des chutes et traumatismes et surtout de l’insuffisance rénale présente 12 fois sur 15 dans notre série (clairance de créatininémie inférieure à 60 mL/min). En effet, compte tenu de l’élimination rénale des héparines de bas poids moléculaire, l’altération de la fonction rénale, et en particulier chez les personnes âgées, est responsable de modifications pharmacologiques et d’une augmentation du risque hémorragique [2, 3]. Néanmoins, récemment, Pautas et al. ont rapporté l’absence de majoration du risque d’accumulation et hémorragique de la tinzaparine, dont le profil d’élimination serait différent chez les personnes âgées [4]. Enfin, il est à signaler la survenue de deux syndromes hémorragiques de grade 2 chez deux patientes traitées à la dose préventive de thrombose veineuse dont l’une avait une altération significative de la clairance rénale (25 mL/min) mais l’autre une clairance
normale. Les modalités de surveillance d’un traitement par héparines de bas poids moléculaire sont sujettes à caution. La recommandation est de réaliser un dosage de l’activité anti-Xa trois à quatre heures après la première ou seconde injection d’héparine de bas poids moléculaire, surtout chez les sujets présentant un facteur de risque hémorragique et en particulier une insuffisance rénale. Néanmoins, Nieuwenhuis et al. ont mis en évidence l’absence de corrélation du risque hémorragique et de l’activité anti-Xa rendant cette mesure sans intérêt en cas d’hémorragie [5]. Il est d’ailleurs à signaler dans notre série l’absence d’élévation de l’activité anti-Xa au-delà de 0,8 U/mL dans tous les cas où elle avait été évaluée (sept fois). En revanche, comme l’évoque Grateau et al., nous avons noté à six reprises un allongement du temps de céphaline activée traduisant une activité antithrombine ayant pu favoriser le syndrome hémorragique [6]. Cependant, la surveillance régulière de l’activité anti-Xa et du temps de céphaline activée ne semble pas permettre de diminuer l’incidence des complications hémorragiques graves au cours d’un traitement par héparines de bas poids moléculaire [7]. Les données de pharmacovigilance recueillies par l’AFSSAPS ont montré que la plupart des complications hémorragiques étaient liées : – à l’âge avancé des patients ; – à une insuffisance rénale ; – à la prolongation des traitements curatifs au-delà de dix jours ;
Lettres à la rédaction
– au non-respect des modalités thérapeutiques. Une nouvelle contre-indication des héparines de bas poids moléculaire à doses curatives a été définie, à savoir l’existence d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatininémie inférieure à 30 mL/min). De plus, la prescription des héparines de bas poids moléculaire est désormais déconseillée dans l’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininémie entre 30 et 60 mL/min) et chez les sujets âgés de plus de 75 ans. 1 Fiessinger JN. Quelle sécurité pour les héparines de bas poids moléculaire dans le traitement des thromboses veineuses profondes ? Presse Méd 2000 ; 29 : 766-8. 2 Campbell NRC, Hull RD, Brant R, Hogan DB, Pineo GF, Raskob GE. Aging and heparin-related bleeding. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 857-60. 3 Manckoundia P, Zarouala B, Lalu-Fraisse A, Besancenot JF, Lorcerie B, Pfitzenmeyer P. Hématomes musculaires chez le sujet très âgé lors d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire. Presse Méd 2000 ; 29 : 702. 4 Pautas E, Siguret V, D’Urso M, Laurent M, Gaussem P, Février M, et al. Surveillance d’un traitement par la tinzaparine à dose curative pendant dix jours chez le sujet âgé. Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 120-6. 5 Nieuwenhuis HK, Albada J, Banga JD, Sixma JJ. Identification of risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin. Blood 1991 ; 78 : 2337-43. 6 Grateau G, Chauvenet L, Oudard S, Bachmeyer C, Capron L, Horellou MH, et al. Accidents hémorragiques graves lors d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire. À propos de deux observations. Rev Méd Interne 1997 ; 18 : 411-5. 7 Toulemonde F, Doutremepuich C. Low molecular heparins and hemorrhage. In : Doutremepuich C, Ed. Low molecular weight heparins in clinical practice. New York : Marcel Dekker ; 1995. p. 171-98. S0248866301004258/COR Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 761–3
Glomérulopathie révélant une tumeur thymique chez un myasthénique E. Renaudineau1*, T. Lobbedez1, O. Reman2, W. El Haggan1, J.P. Ryckelynck1, B. Hurault de Ligny1 1
Service de néphrologie, dialyse et transplantation, hôpital Clémenceau, CHU, 14033 Caen cedex, France ; 2service d’hématologie clinique, hôpital Clémenceau, CHU, 14033 Caen cedex, France (Reçu le 18 décembre 2000 ; accepté le 4 mai 2001) néphropathie glomérulaire / myasthénie / thymome glomerulonephritis / myasthenia gravis / thymoma
Une maladie thymique est présente dans près de 75 % des myasthénies [1]. En cas de thymome, l’association avec une néphropathie glomérulaire a été décrite [2]. Nous rapportons *Correspondance.
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l’observation d’un patient chez qui la survenue d’une glomérulopathie a permis la découverte d’une tumeur thymique plusieurs années après le diagnostic de myasthénie. Un homme âgé de 65 ans était traité par mytélase pour une myasthénie oculaire (ptosis et diplopie) découverte en 1981. En 1984, le scanner ne montrait pas d’anomalie de la loge thymique. Il était traité depuis 1997 pour une insuffisance antéhypophysaire avec imagerie normale (lévothyrox 25 µg/j et hydrocortisone 30 mg/j). Il ne présentait pas d’autre antécédent. En 1998, un bilan (tableau I) était réalisé pour explorer une anémie d’aggravation progressive ainsi qu’une hématurie microscopique. Le patient était asymptomatique, la myasthénie oculaire était stable. Le bilan révélait une insuffisance rénale chronique modérée (créatininémie à 150 µmol/L), associée à une protéinurie à 1 g/j. L’anémie était normochrome normocytaire arégénérative (hémoglobine à 6,5 g/dL) avec une hémolyse d’origine indéterminée. Il existait une augmentation des pANCA de type antimyéloperoxydase à un taux élevé (159 U). La ponction-biopsie rénale montrait des lésions de glomérulonéphrite proliférative endocapillaire segmentaire et focale avec des dépôts d’IgM et de C3 en immunofluorescence. La corticothérapie instaurée (prednisone 10 mg/j) permettait une amélioration partielle de l’anémie (hémoglobine à 10 g/dL) et de la créatininémie (120 µmol/L). En 1999, devant l’association décrite entre une myasthénie avec thymome et une néphropathie glomérulaire, un scanner thoracique était réalisé. Il montrait un épanchement pleural bilatéral, un épanchement péricardique et une masse dans le médiastin antéro-
Tableau I. Bilan. Exploration de l’anémie Hémoglobine à 6,5 g/dL ; VGM à 93 fL ; réticulocytes à 18 fg/L Plaquettes à 125 000 mL ; leucocytes à 3,7 G/L Folates plasmatiques à 52 nmol/L ; vitamine B12 à 320 pmol/L Fer sérique à 17 µmol/L ; ferritine à 240 Haptoglobine à 0,06 g/L ; test de Coombs négatif Taux sérique d’EPO à 14 mU/mL (sans prise d’érythropoïétine) T4 libre à 14,4 pmol/L sous lévothyrox 25 µg Vitesse de sédimentation à 26 mm à la première heure, avec sérologies virales ne notant pas de primo infections (virus d’Epsteinbarr, cytomégalovirus, parvovirus, hépatites) Myélogramme : moelle riche, pas de signe de dysérythropoïèse Exploration de l’insuffısance rénale Créatininémie à 117 µmol/L (clairance = 50 mL/min) Compte d’Addis = 4,7 millions d’hématies/min ; protéinurie à 1 g/j Imagerie : échographie : reins de taille normale ; cystoscopie normale ; scintigraphie rénale : diminution bilatérale de la fixation du DMSA Immunologie : facteurs rhumatoïdes négatifs, anticorps antinoyaux de type homogène non significatif (+ au 1/160e ), anticorps anti-ADN natif ou dénaturé négatif, immunoélectrophorèses sanguine et urinaire normales, CH50 bas (54 UI/mL , C3 et C4 normaux, pANCA de type anti-MPO a un taux élevé (159 U) Ponction-biopsie rénale : glomérulonéphrite proliférative endocapillaire segmentaire et focale avec des dépôts d’IgM et de C3 en immunofluorescence
incriminée dans certains cas à l’origine de ces autoanticorps, grâce au mimétisme moléculaire entre antigènes bactériens et antigènes du système nerveux périphérique. À ce jour, aucun traitement spécifique n’a fait preuve d’efficacité et la prise en charge de ces patients reste symptomatique. On ne peut exclure néanmoins que le traitement par échange plasmatique ait permis de stabiliser l’évolution de notre patiente. 1 Berlit P, Rakicky J. The Miller-Fisher syndrome. Review of the litterature. J Clin Neuroophtalmol 1992 ; 12 : 57-63. 2 Blau I, Casson I, Lieberman A, Weiss E. The not-so-begnin Miller-Fisher syndrome. A variant of the Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 1980 ; 37 : 384-5. 3 Ropper AH. Further regional variants of acute imune polyneuropathy. Arch Neurol 1994 ; 51 : 671-5. 4 Petty RK, Duncan R, Jamal GA, Hadley D, Kennedy PG. Brainstem encephalitis and the Miller-Fisher syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993 ; 56 : 201-3. 5 Ter Bruggen JP, Van der Meché FGA, de Jaeger AEJ, Polman CH. Ophtalmoplegic and lower cranial nerve variants merge into each other and into classicla Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve 1998 ; 21 : 239-42. 6 Kornberg AJ, Pestronk A, Blume GM, Lopate G, Yue J, Hahn A. Selective staining of the cerebellar molecular layer by serum from Miller-Fisher and related syndromes. Neurology 1996 ; 47 : 131720. 7 Chiba A, Kusunoki S, Obata H, Machinami R, Kanazawa I. Serum anti-GQ1b IgG antibody is associated with ophtalmoplegia in Miller-Fisher syndrome and Guillain-Barré syndrome : clinical and immunohistochemical studies. Neurology 1993 ; 43 : 1911-7. S0248866301004246/COR Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 760–1
Accidents hémorragiques des héparines de bas poids moléculaire : 15 observations F. Bonnet*, P. Morlat, S. de Witte, N. Bernard, D. Lacoste, J. Beylot Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital SaintAndré, 1, rue Jean-Burguet, 33075 Bordeaux cedex, France (Reçu le 25 janvier 2001 ; accepté le 4 mai 2001) anticoagulants / hémorragie / héparines de bas poids moléculaire anticoagulant iatrogenic disorders / low molecular weight heparin / bleeding
L’emploi des héparines de bas poids moléculaire dans le traitement des thromboses veineuses et des ischémies myocardiques est en constante augmentation. Néanmoins, l’usage croissant et la simplicité d’utilisation de ces molécules ne doit pas faire oublier les complications potentielles liées à ces traitements et en particulier leur risque hémorragique. L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) a recommandé le 1er septembre 2000 de nouvelles conditions d’utilisation des héparines de bas poids moléculaire, plus restrictives, destinées à limiter ce risque hémorragique. *Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (F. Bonnet).
761
Nous avons recensé rétrospectivement (1995–2000) 15 patients ayant présenté un accident hémorragique survenu sous héparine de bas poids moléculaire dans un service de médecine interne et de maladies infectieuses, justifiant les mesures prisent par l’AFSSAPS et faisant discuter les indications et les conditions d’utilisation de ces anticoagulants. Il s’agissait de 12 femmes et trois hommes d’âge médian de 81 ans (extrêmes : 32–93 ans) (tableau I). Les doses des héparines de bas poids moléculaire utilisées étaient celles indiquées par le laboratoire, soit 0,1 mL pour 10 kg de poids corporel, deux fois par jour pour les traitements curatifs (13 cas) et 0,4 mL une fois par jour en prévention postopératoire de la maladie thromboembolique (deux cas). L’indication des héparines de bas poids moléculaire était une suspicion de phlébite six fois (confirmée seulement dans trois cas), une suspicion d’embolie pulmonaire quatre fois (infirmée par la suite dans trois cas), un trouble du rythme deux fois, une ischémie myocardique et la prévention de thrombose veineuse deux fois. Le délai moyen de survenue de l’accident après le début du traitement par héparines de bas poids moléculaire était de huit jours (extrêmes : 3–20 jours). L’accident hémorragique était la cause de l’hospitalisation quatre fois. Chez deux de ces patients, il faisait suite à une chute mécanique avec traumatisme minime. Chez les deux autres, l’hémorragie était spontanée. Chez 11 patients, l’accident survenait au cours d’une hospitalisation. Les motifs d’hospitalisation étaient représentés par une dyspnée avec suspicion d’embolie pulmonaire deux fois, un érysipèle deux fois, une ischémie myocardique deux fois, une pneumopathie avec fibrillation auriculaire, un anasarque sur cirrhose hépatique, une phlébite. À trois reprises, l’accident hémorragique faisait suite à un geste invasif tel ponction artérielle, ponction d’ascite ou cœlioscopie. On ne trouvait pas de facteur déclenchant particulier les six autres fois. Enfin, deux patientes bénéficiaient d’une anticoagulation préventive par enoxaparine, l’une à la suite d’une myomectomie par cœlioscopie et l’autre dans un contexte de défaillance cardiaque et d’alitement prolongé. Le siège de l’hématome était sous-cutané et/ou musculaire abdominal et/ou pelvien cinq fois, au niveau des membres cinq fois, sousphrénique rétropéritonéal deux fois, mésentérique une fois, thoracique une fois, épidural une fois. La déglobulisation était supérieure à trois points d’hémoglobine à neuf reprises et 12 patients ont été transfusés. Au total, ces hémorragies étaient directement responsables de trois décès, de cinq interventions chirurgicales, d’une paraplégie définitive et de plus de 140 jours d’hospitalisation supplémentaires. Aucune de ces hémorragies n’était en rapport avec une thrombopénie sous héparine. L’activité anti-Xa n’était demandée que sept fois au moment de l’accident hémorragique et se situait toujours dans la limite de la normale (0,2 à 0,8 U/mL). Le temps de céphaline activée était allongé cinq fois, traduisant une activité antithrombine associée. Treize patients avaient une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 60 mL/min dont six inférieure ou égale à 30 mL/min. L’efficacité et la facilité d’utilisation des héparines de bas poids moléculaire leur ont permis de remplacer de façon crois
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Lettres à la rédaction
Tableau I. Principales caractéristiques de 15 observations d’accidents hémorragiques survenus sous héparine de bas poids moléculaire. Sexe
Âge (ans)
Clairance créatinine
Durée du traitement (j)
Indication
Traumatisme ou geste invasif
Siège de l’hématome
Conséquences
1
F
76
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Nadroparine
4
EP
Non
Hématorachis
22
Enoxaparine
4
Non
77
32
Enoxaparine
6
Fibrillation auriculaire EP
F
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10
Enoxaparine
7
Paroi abdomen, pelvis Paroi abdomen, cuisse Bras
Paraplégie définitive Transfusions
2
F
87
3
F
4 5 6 7 8 9
F F F F H
92 68 90 52 79
45 60 40 90 17
Enoxaparine Nadroparine Enoxaparine Enoxaparine Enoxaparine
10
H
93
50
11
F
90
12
H
13 14 15
Patient
Molécule
20 3 10 5 12
Infarctus myocardique Phlébite EP Phlébite EP Phlébite
Ponction ascite Ponction artérielle Chute Non Chute Non Non
Enoxaparine
20
Phlébite
Non
Bras Paroi abdominale Paroi thoracique Paroi abdominale Paroi abdomen pelvis, cuisses Jambe, cuisse
13
Nadroparine
6
Non
Rétropéritonéale
85
35
Enoxaparine
4
Non
F H
87 78
35 25
Nadroparine Enoxaparine
12 8
Phlébite, angor Trouble du rythme Phlébite Prévention
Non Non
Mésentérique, sous-ombilical Jambe Jambe
F
32
120
Dalteparine
3
Prévention
Cœlioscopie
Rétropéritonéale
Défaillance multiviscérale Transfusions Transfusions Transfusions Non Non Rhabdomyolyse, IRA et DC Transfusions chirurgie, DC Transfusions, chirurgie Chirurgie, DC Transfusions Transfusion, chirurgie Transfusion, chirurgie
EP : embolie pulmonaire ; IRA : insuffisance rénale aiguë ; DC : décès.
sante l’héparine non fractionnée dans la maladie thromboembolique veineuse et les myocardiopathies ischémiques. Néanmoins, il n’est pas prouvé qu’elles entraînent moins d’accident hémorragique [1]. Notre étude rétrospective ne permet pas de répondre à cette question mais elle met en exergue la réalité et la gravité potentielle des hémorragies sous héparines de bas poids moléculaire, soulignant aussi la nécessité d’une évaluation précise de l’indication des héparines de bas poids moléculaire (discutable sept fois dans notre série) et des facteurs de risque hémorragique. Parmi ceux-ci, nous avons noté une fréquence importante des chutes et traumatismes et surtout de l’insuffisance rénale présente 12 fois sur 15 dans notre série (clairance de créatininémie inférieure à 60 mL/min). En effet, compte tenu de l’élimination rénale des héparines de bas poids moléculaire, l’altération de la fonction rénale, et en particulier chez les personnes âgées, est responsable de modifications pharmacologiques et d’une augmentation du risque hémorragique [2, 3]. Néanmoins, récemment, Pautas et al. ont rapporté l’absence de majoration du risque d’accumulation et hémorragique de la tinzaparine, dont le profil d’élimination serait différent chez les personnes âgées [4]. Enfin, il est à signaler la survenue de deux syndromes hémorragiques de grade 2 chez deux patientes traitées à la dose préventive de thrombose veineuse dont l’une avait une altération significative de la clairance rénale (25 mL/min) mais l’autre une clairance
normale. Les modalités de surveillance d’un traitement par héparines de bas poids moléculaire sont sujettes à caution. La recommandation est de réaliser un dosage de l’activité anti-Xa trois à quatre heures après la première ou seconde injection d’héparine de bas poids moléculaire, surtout chez les sujets présentant un facteur de risque hémorragique et en particulier une insuffisance rénale. Néanmoins, Nieuwenhuis et al. ont mis en évidence l’absence de corrélation du risque hémorragique et de l’activité anti-Xa rendant cette mesure sans intérêt en cas d’hémorragie [5]. Il est d’ailleurs à signaler dans notre série l’absence d’élévation de l’activité anti-Xa au-delà de 0,8 U/mL dans tous les cas où elle avait été évaluée (sept fois). En revanche, comme l’évoque Grateau et al., nous avons noté à six reprises un allongement du temps de céphaline activée traduisant une activité antithrombine ayant pu favoriser le syndrome hémorragique [6]. Cependant, la surveillance régulière de l’activité anti-Xa et du temps de céphaline activée ne semble pas permettre de diminuer l’incidence des complications hémorragiques graves au cours d’un traitement par héparines de bas poids moléculaire [7]. Les données de pharmacovigilance recueillies par l’AFSSAPS ont montré que la plupart des complications hémorragiques étaient liées : – à l’âge avancé des patients ; – à une insuffisance rénale ; – à la prolongation des traitements curatifs au-delà de dix jours ;
Lettres à la rédaction
– au non-respect des modalités thérapeutiques. Une nouvelle contre-indication des héparines de bas poids moléculaire à doses curatives a été définie, à savoir l’existence d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatininémie inférieure à 30 mL/min). De plus, la prescription des héparines de bas poids moléculaire est désormais déconseillée dans l’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininémie entre 30 et 60 mL/min) et chez les sujets âgés de plus de 75 ans. 1 Fiessinger JN. Quelle sécurité pour les héparines de bas poids moléculaire dans le traitement des thromboses veineuses profondes ? Presse Méd 2000 ; 29 : 766-8. 2 Campbell NRC, Hull RD, Brant R, Hogan DB, Pineo GF, Raskob GE. Aging and heparin-related bleeding. Arch Intern Med 1996 ; 156 : 857-60. 3 Manckoundia P, Zarouala B, Lalu-Fraisse A, Besancenot JF, Lorcerie B, Pfitzenmeyer P. Hématomes musculaires chez le sujet très âgé lors d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire. Presse Méd 2000 ; 29 : 702. 4 Pautas E, Siguret V, D’Urso M, Laurent M, Gaussem P, Février M, et al. Surveillance d’un traitement par la tinzaparine à dose curative pendant dix jours chez le sujet âgé. Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 120-6. 5 Nieuwenhuis HK, Albada J, Banga JD, Sixma JJ. Identification of risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin. Blood 1991 ; 78 : 2337-43. 6 Grateau G, Chauvenet L, Oudard S, Bachmeyer C, Capron L, Horellou MH, et al. Accidents hémorragiques graves lors d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire. À propos de deux observations. Rev Méd Interne 1997 ; 18 : 411-5. 7 Toulemonde F, Doutremepuich C. Low molecular heparins and hemorrhage. In : Doutremepuich C, Ed. Low molecular weight heparins in clinical practice. New York : Marcel Dekker ; 1995. p. 171-98. S0248866301004258/COR Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 761–3
Glomérulopathie révélant une tumeur thymique chez un myasthénique E. Renaudineau1*, T. Lobbedez1, O. Reman2, W. El Haggan1, J.P. Ryckelynck1, B. Hurault de Ligny1 1
Service de néphrologie, dialyse et transplantation, hôpital Clémenceau, CHU, 14033 Caen cedex, France ; 2service d’hématologie clinique, hôpital Clémenceau, CHU, 14033 Caen cedex, France (Reçu le 18 décembre 2000 ; accepté le 4 mai 2001) néphropathie glomérulaire / myasthénie / thymome glomerulonephritis / myasthenia gravis / thymoma
Une maladie thymique est présente dans près de 75 % des myasthénies [1]. En cas de thymome, l’association avec une néphropathie glomérulaire a été décrite [2]. Nous rapportons *Correspondance.
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l’observation d’un patient chez qui la survenue d’une glomérulopathie a permis la découverte d’une tumeur thymique plusieurs années après le diagnostic de myasthénie. Un homme âgé de 65 ans était traité par mytélase pour une myasthénie oculaire (ptosis et diplopie) découverte en 1981. En 1984, le scanner ne montrait pas d’anomalie de la loge thymique. Il était traité depuis 1997 pour une insuffisance antéhypophysaire avec imagerie normale (lévothyrox 25 µg/j et hydrocortisone 30 mg/j). Il ne présentait pas d’autre antécédent. En 1998, un bilan (tableau I) était réalisé pour explorer une anémie d’aggravation progressive ainsi qu’une hématurie microscopique. Le patient était asymptomatique, la myasthénie oculaire était stable. Le bilan révélait une insuffisance rénale chronique modérée (créatininémie à 150 µmol/L), associée à une protéinurie à 1 g/j. L’anémie était normochrome normocytaire arégénérative (hémoglobine à 6,5 g/dL) avec une hémolyse d’origine indéterminée. Il existait une augmentation des pANCA de type antimyéloperoxydase à un taux élevé (159 U). La ponction-biopsie rénale montrait des lésions de glomérulonéphrite proliférative endocapillaire segmentaire et focale avec des dépôts d’IgM et de C3 en immunofluorescence. La corticothérapie instaurée (prednisone 10 mg/j) permettait une amélioration partielle de l’anémie (hémoglobine à 10 g/dL) et de la créatininémie (120 µmol/L). En 1999, devant l’association décrite entre une myasthénie avec thymome et une néphropathie glomérulaire, un scanner thoracique était réalisé. Il montrait un épanchement pleural bilatéral, un épanchement péricardique et une masse dans le médiastin antéro-
Tableau I. Bilan. Exploration de l’anémie Hémoglobine à 6,5 g/dL ; VGM à 93 fL ; réticulocytes à 18 fg/L Plaquettes à 125 000 mL ; leucocytes à 3,7 G/L Folates plasmatiques à 52 nmol/L ; vitamine B12 à 320 pmol/L Fer sérique à 17 µmol/L ; ferritine à 240 Haptoglobine à 0,06 g/L ; test de Coombs négatif Taux sérique d’EPO à 14 mU/mL (sans prise d’érythropoïétine) T4 libre à 14,4 pmol/L sous lévothyrox 25 µg Vitesse de sédimentation à 26 mm à la première heure, avec sérologies virales ne notant pas de primo infections (virus d’Epsteinbarr, cytomégalovirus, parvovirus, hépatites) Myélogramme : moelle riche, pas de signe de dysérythropoïèse Exploration de l’insuffısance rénale Créatininémie à 117 µmol/L (clairance = 50 mL/min) Compte d’Addis = 4,7 millions d’hématies/min ; protéinurie à 1 g/j Imagerie : échographie : reins de taille normale ; cystoscopie normale ; scintigraphie rénale : diminution bilatérale de la fixation du DMSA Immunologie : facteurs rhumatoïdes négatifs, anticorps antinoyaux de type homogène non significatif (+ au 1/160e ), anticorps anti-ADN natif ou dénaturé négatif, immunoélectrophorèses sanguine et urinaire normales, CH50 bas (54 UI/mL , C3 et C4 normaux, pANCA de type anti-MPO a un taux élevé (159 U) Ponction-biopsie rénale : glomérulonéphrite proliférative endocapillaire segmentaire et focale avec des dépôts d’IgM et de C3 en immunofluorescence