- Email: [email protected]
Les héparines de bas poids moléculaire
DITORIAUX I
Les h( parines de bas poids moleculaire J.-F. VITOUX*
The low molecular weight heparin derivatives. Rev M e d Interne t988 ; 9 : 235-237
Pendant plus de quarante ans, l'h6parine standard a 6t6 utilis6e dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires. Pendant de tr6s nombreuses ann6es, les r6gles th6rapeutiques de l'h6parinoth6rapi~ ont repos6 sur des empirismes. C'est tr6s r6cemment que certaines publications ont permis de pr6ciser, sur des donn6es scientifiques, les modalit6s d'utilisation de l'h6parine : dose, voie d'administration, dur6e du traitement, caract6ristiques de la surveillance biologique. Loin d'aboutir ~ un consensus, ces r6gles ont cependant permis une r6elle standardisation du traitement par l'h6parine (1). Les indications prophylactiques de l'h6parine ont 6t6 pos6es par Kakkar en 1972 lorsqu'il a d6montr6 son utilit6 dans la pr6vention des thromboses veineuses profondes en milieu chirurgical. L'h6parine standard, extrait naturel de broyat de muqueuse intestinale de bceuf ou de porc ou bien de poumon de boeuf, est un m61ange particuli6rement h6t6rog~ne de chaines polysaccharidiques dont la masse mol6culaire varie de 3 000 ?a 40 000 Daltons. Elle agit par le biais de ses deux cofacteurs principaux que sont l'anti-thrombine III et le deuxi6me eofacteur. La meilleure connaissance de ces propri6t6s physico-chimiques, les progr6s r6alis6s dans l'exploration biologique des patients sous h6parine (mesure de l'activit6 antithrombine et de l'activit6 anti-facteur X activ6), mais surtout la mise en exergue des risques h6morragiques (2) et des risques de thrombocytop6nie apparaissant sous traitement (3) ont stimul6 les recherches pour obtenir des produits plus sp6cifiques. Les h 6 p a r i n e s de bas poids m o l 6 c u l a i r e (HBPM) sont obtenues ~ partir d'h6parine stan* Centre de recherche Claude-Bernard sur les maladies vasculaires pdriphdriques, hOpital Broussais, 96 rue Didot, 75674 Paris Cedex 14.
dard par d6polym6risation chimique, cependant les techniques de fabrication industrielle sont sp6cifiques ?~ chacun des produits. Les HBPM sont, comme l'h6parine standard, des m61anges tr6s h6t6rog6nes mais le poids mol6culaire moyen des polysaccharides est plus faible, ne d6passant pas 6 000 Daltons. Trois produits ont ~ ce jour regu l'autorisation de mise sur le march6 en France. I1 s'agit de la Fraxiparine des laboratoires Choay, du Lovenox des laboratoires Pharmuka et plus r6cemment de la Fragmine des laboratoires Kabi Vitrum. Les diff6rentes 6tudes exp6rimentales des HBPM ont permis de confirmer chez l'animal, puis chez l'homme, l'existence d'une dissociation entre l'activit6 anti-thrombine et l'activit6 anti-facteur X activ6. Les propri6t6s pharmacologiques des HBPM r6sultent en une meilleure biodisponibilit6, une prolongation de la demi-vie et une plus grande stabilit6 biologique en comparaison avec l'h6parine standard. Chacun de ces 616ments, ~ lui seul, pourrait ~tre susceptible de faire pr6f6rer ces nouvelles h6parines ?t l'h6parine standard. En effet, ces propri6t6s permettent d'espacer sensiblement les injections sous-cutan6es. Cependant, ces produits n'ont pas que des avantages puisque, contrairement aux espoirs initiaux, les surdosages, aussi bien en milieu chirurgical qu'en milieu m6dical, se sont r6v616s susceptibles d'entrainer des saignements (4). Un travail r6cent a permis de confirmer qu'il existe une corr61ation entre le risque h6morragique et le niveau de l'activit6 biologique par la mesure de l'activit6 anti-X activ6 (5). Les HBPM se fixent moins sur la cellule endoth61iale que l'h6parine standard, leur 61imination est donc essentiellement r6nale ce qui, chez l'insuffisant r6nal ou chez le sujet ~g6, est susceptible d'entrainer un surdosage (6). Les produits actuellement disponibles sur le march6 sont efficaces pour pr6venir la survenue des thromboses veineuses profondes en milieu de chirurgie g6n6rale. Les traitements sont administr6s en une seule injection quotidienne par voie sous-cutan6e. Les posologies recommand6es sont
236
,1.-F. Vitoux
La Revue de Mddeeine interne Mai-Juin 1988
de 0,3 ml (7 500 Unit6s Institut Choay) pour la Fraxiparine, de 20 mg pour le Lovenox et de 2 500 UI pour la Fragmine. En milieu chirurgical orthop6dique, la situation est plus complexe car le risque thrombotique mais aussi le risque h6morragique sont beaucoup plus 61ev6s. Le Lovenox a 6t6 employ6 d'abord contre placebo puis contre l'h6parine standard. Deux injections quotidiennes sous-cutan6es de 30 mg de Lovenox permettent de diminuer le taux des thromboses veineuses profondes postop6ratoires ~t 12 p. 100, alors qu'elles surviennent chez-42 p. 100 des patients sous placebo (7). L'essai suirant, voir infra page 327, a permis de d6montrer que 40 mg de Lovenox quotidiens sont significativement plus efficaces et mieux tol6r6s que 3 injections quotidiennes de 5 000 UI d'h6parine standard. Le traitement des thromboses veineuses profondes constitu6es et des embolies pulmonaires est actuellement en cours d'6valuation pour chacun des produits. De tr6s nombreuses 6tudes pour chacune des h6parines cit6es ci-dessus sont en cours et concordantes dans leurs r6sultats pour affirmer une efficacit6 6quivalente ~t celle de l'h6parine standard. La Fragmine vient d'ailleurs de recevoir l'autorisation de mise sur le march6 aussi bien darts les indications prophylactiques que curatives. Quant au probl~me des traitements au long cours, il se peut 6galement qu'il soit modifi6 par rintroduction des HBPM. En effet, l'excellente biodisponibilit6 autorise la prescription d'une injection unique quotidienne et la stabilit6 biologique r6sultante est tout ~ fait satisfaisante (8). Pourrait-on, d6s lors, envisager un traitement au long tours par les HBPM ? Le risque de thrombocytop6nie n'est pas encore 6valu6 mais le risque ost6porotique semblerait plus faible chez l'animal que sous h6parine standard... La possibilit6 d'utilisation chez la femme enceinte repr6sente cependant d6j~t un progr~s certain (9). Ainsi les HBPM sont-elles en passe de remplacer'l'h6parine standard dans toutes ses indications classiques avec une efficacit6 au moins 6quivalente, une s6curit6 d'emploi parfois sup6rieure mais surtout une utilisation tr6s simplifi6e. Cependant, de nombreux probl~mes devront atre rfsolus avant que la g6n6ralisation des HBPM ne soit effective. La standardisation est urgente. La pr6sentation de chacune des HBPM est tr6s diff6rente, la concentration de produit actif variant d'une firme l'autre. M6me si l'on admet que ces h6parines ne sont pas strictement identiques, on peut imagi-
ner que lorsqu'elles seront toutes /~ la disposition des prescripteurs, eltes seront in6vitablement consid6r6es comme interchangeables. C'est dans cette situation que des risques h6morragiques pourront survenir. C'est dans cet esprit que I'OMS a propos6, dans le courant de l'ann6e 1987, l'utilisation d'un 6talon bas poids mol6culaire, ~ l'instar de l'6talon h6parine standard, auquel chacun des produits devrait se r6f6rer... - I1 semble n6cessaire, m6me en prophylaxie, d'adapter les doses d'HBPM en fonction de certains crit6res. Chez les sujets tr6s ~g6s, chez les sujets insuffisants r6naux mais aussi chez les sujets tr6s maigres (10), un surd0sage est possible. Les surdosage s doivent ~tre d6pist6s en raison du risque h6morragique qu'ils font courir et certains proposent donc la r6alisation d'un test biologique en d6but de traitement mais une surveillance biologique n'est cependant pas obligatoire. En revanche, en curatif, les risques d'accident h6morragiue sont plus importants et rendent souhaitable la 6termination d'une zotae th6rapeutique. Ce!le-ci est, fi l'image de la zone th6rapeutique utilis6e pour les h6parines standard, parfaitement empirique. Le test qui semble actuellement te mieux adapt6, bien que ne refl6tant pas l'activit6 antithrombotique de ces produits, est la mesure de l'activit6 anti-facteur X activ6. Les limites habituellement recommand6es pour un traitement curatif sont de 0,3 ~ 0,8 U antiXa/ml lorsque le pr61~vement est effectu6 3 heures apr6s l'injection sous-cutan6e. L'importance de la stabilit6 biologique obtenue avec ces produits peut faire esp6rer, dans l'avenir, la limitation de ces pr616vements la d6termination de la dose initiale. Quant ~ la surveillance syst6matique de la num6ration plaquettaire, elle nous paratt encore actuellement indispensable. En effet, bien que les 6tudes de pharmaco-vigilance n'aient pas encore d6pist6 de thrombocytop6nie sous HBPM, la prudence impose cette surveillance tant que ron ne pourra affirmer, avec un recul suffisant, que ces nouvelles h6parines sont moins thrombocytop6niantes que l'h6parine standard. Une utilisation plus facile grace ~t des propri6t6s pharmaco-cin6tiques plus s6duisantes, une activit6 clinique 6quivalente ~ celle de l'h6parine tant dans ses indications pr6ventives que dans ses indications curatives mais des risques h6morragiques certains en cas de surdosage : les h6parines de bas poids mol6eulaire apparaissent donc comme des produits hautement purifi6s de maniement simplifi6, mais qui imposent n6anmoins le respect de certaines r6gles th6rapeutiques.
~
-
BIBLIOGRAPHIE I. Hirsh J. Mechanism of action and monitoring of anticoagulants. Serain Thromb Hemost 1986; 12: 1-! 1.
2. Levine MN, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost 1986; 12: 39-57.
Tome IX Num~ro 3 3. Powers P J, Kelton JG, Carter C J, Studies on the frequency of hepatin associated thrombocytopenia. Thromb Res 1984; 33: 439-43. 4. Schmitz Huebner U, Bunte H, Freise G e t coll. Clinical efficacy of low molecular weight heparin in postoperative thrombosis prophylaxis. Kiln Wochenschr t984; 62: 349-53. 5. Levine MN, Hirsh J. Clinical use of low molecular weight heparins and heparinoids. Semin Thromb Haemost 1988; 14:116-25. 6. Goudable C, Ton That M, Damani A~ Durand D, Caranobe C, Sic P, Boneu B. Low molecular weight heparin half life is prolonged in haemodialysed patients. Thromb Res !986; 43: 1.
Les h~parines de bas poids moldculaire
237
7. Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J e t coll. A randomized controlled trial of a low molecular weight heparin (enoxaparine) to prevent deep vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N Engl J Med 1986; 315: 925-9. 8. Vitoux JF, Fiessinger JN, Roncato M, Pernes JM, Brenot P, Aiaeh M. Long term treatment of acute deep venous thrombosis with low molecular weight heparin JAMA 1988; 259:1179. 9. Priollet P, Roncato M, Aiach M, Housset E, Poissonnier MH, Chavinie J. Low molecular weight heparin in venous thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1986; 63: 605-6. 10. Vitoux JF, Aiach M, Roncato M, Fiessinger JN. Should thromboprophylactic dosage of low molecular weight heparin be adapted to patient's weight ? Thromb Haemostas 1988; 59: t20.
Les h( parines de bas poids moleculaire J.-F. VITOUX*
The low molecular weight heparin derivatives. Rev M e d Interne t988 ; 9 : 235-237
Pendant plus de quarante ans, l'h6parine standard a 6t6 utilis6e dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires. Pendant de tr6s nombreuses ann6es, les r6gles th6rapeutiques de l'h6parinoth6rapi~ ont repos6 sur des empirismes. C'est tr6s r6cemment que certaines publications ont permis de pr6ciser, sur des donn6es scientifiques, les modalit6s d'utilisation de l'h6parine : dose, voie d'administration, dur6e du traitement, caract6ristiques de la surveillance biologique. Loin d'aboutir ~ un consensus, ces r6gles ont cependant permis une r6elle standardisation du traitement par l'h6parine (1). Les indications prophylactiques de l'h6parine ont 6t6 pos6es par Kakkar en 1972 lorsqu'il a d6montr6 son utilit6 dans la pr6vention des thromboses veineuses profondes en milieu chirurgical. L'h6parine standard, extrait naturel de broyat de muqueuse intestinale de bceuf ou de porc ou bien de poumon de boeuf, est un m61ange particuli6rement h6t6rog~ne de chaines polysaccharidiques dont la masse mol6culaire varie de 3 000 ?a 40 000 Daltons. Elle agit par le biais de ses deux cofacteurs principaux que sont l'anti-thrombine III et le deuxi6me eofacteur. La meilleure connaissance de ces propri6t6s physico-chimiques, les progr6s r6alis6s dans l'exploration biologique des patients sous h6parine (mesure de l'activit6 antithrombine et de l'activit6 anti-facteur X activ6), mais surtout la mise en exergue des risques h6morragiques (2) et des risques de thrombocytop6nie apparaissant sous traitement (3) ont stimul6 les recherches pour obtenir des produits plus sp6cifiques. Les h 6 p a r i n e s de bas poids m o l 6 c u l a i r e (HBPM) sont obtenues ~ partir d'h6parine stan* Centre de recherche Claude-Bernard sur les maladies vasculaires pdriphdriques, hOpital Broussais, 96 rue Didot, 75674 Paris Cedex 14.
dard par d6polym6risation chimique, cependant les techniques de fabrication industrielle sont sp6cifiques ?~ chacun des produits. Les HBPM sont, comme l'h6parine standard, des m61anges tr6s h6t6rog6nes mais le poids mol6culaire moyen des polysaccharides est plus faible, ne d6passant pas 6 000 Daltons. Trois produits ont ~ ce jour regu l'autorisation de mise sur le march6 en France. I1 s'agit de la Fraxiparine des laboratoires Choay, du Lovenox des laboratoires Pharmuka et plus r6cemment de la Fragmine des laboratoires Kabi Vitrum. Les diff6rentes 6tudes exp6rimentales des HBPM ont permis de confirmer chez l'animal, puis chez l'homme, l'existence d'une dissociation entre l'activit6 anti-thrombine et l'activit6 anti-facteur X activ6. Les propri6t6s pharmacologiques des HBPM r6sultent en une meilleure biodisponibilit6, une prolongation de la demi-vie et une plus grande stabilit6 biologique en comparaison avec l'h6parine standard. Chacun de ces 616ments, ~ lui seul, pourrait ~tre susceptible de faire pr6f6rer ces nouvelles h6parines ?t l'h6parine standard. En effet, ces propri6t6s permettent d'espacer sensiblement les injections sous-cutan6es. Cependant, ces produits n'ont pas que des avantages puisque, contrairement aux espoirs initiaux, les surdosages, aussi bien en milieu chirurgical qu'en milieu m6dical, se sont r6v616s susceptibles d'entrainer des saignements (4). Un travail r6cent a permis de confirmer qu'il existe une corr61ation entre le risque h6morragique et le niveau de l'activit6 biologique par la mesure de l'activit6 anti-X activ6 (5). Les HBPM se fixent moins sur la cellule endoth61iale que l'h6parine standard, leur 61imination est donc essentiellement r6nale ce qui, chez l'insuffisant r6nal ou chez le sujet ~g6, est susceptible d'entrainer un surdosage (6). Les produits actuellement disponibles sur le march6 sont efficaces pour pr6venir la survenue des thromboses veineuses profondes en milieu de chirurgie g6n6rale. Les traitements sont administr6s en une seule injection quotidienne par voie sous-cutan6e. Les posologies recommand6es sont
236
,1.-F. Vitoux
La Revue de Mddeeine interne Mai-Juin 1988
de 0,3 ml (7 500 Unit6s Institut Choay) pour la Fraxiparine, de 20 mg pour le Lovenox et de 2 500 UI pour la Fragmine. En milieu chirurgical orthop6dique, la situation est plus complexe car le risque thrombotique mais aussi le risque h6morragique sont beaucoup plus 61ev6s. Le Lovenox a 6t6 employ6 d'abord contre placebo puis contre l'h6parine standard. Deux injections quotidiennes sous-cutan6es de 30 mg de Lovenox permettent de diminuer le taux des thromboses veineuses profondes postop6ratoires ~t 12 p. 100, alors qu'elles surviennent chez-42 p. 100 des patients sous placebo (7). L'essai suirant, voir infra page 327, a permis de d6montrer que 40 mg de Lovenox quotidiens sont significativement plus efficaces et mieux tol6r6s que 3 injections quotidiennes de 5 000 UI d'h6parine standard. Le traitement des thromboses veineuses profondes constitu6es et des embolies pulmonaires est actuellement en cours d'6valuation pour chacun des produits. De tr6s nombreuses 6tudes pour chacune des h6parines cit6es ci-dessus sont en cours et concordantes dans leurs r6sultats pour affirmer une efficacit6 6quivalente ~t celle de l'h6parine standard. La Fragmine vient d'ailleurs de recevoir l'autorisation de mise sur le march6 aussi bien darts les indications prophylactiques que curatives. Quant au probl~me des traitements au long cours, il se peut 6galement qu'il soit modifi6 par rintroduction des HBPM. En effet, l'excellente biodisponibilit6 autorise la prescription d'une injection unique quotidienne et la stabilit6 biologique r6sultante est tout ~ fait satisfaisante (8). Pourrait-on, d6s lors, envisager un traitement au long tours par les HBPM ? Le risque de thrombocytop6nie n'est pas encore 6valu6 mais le risque ost6porotique semblerait plus faible chez l'animal que sous h6parine standard... La possibilit6 d'utilisation chez la femme enceinte repr6sente cependant d6j~t un progr~s certain (9). Ainsi les HBPM sont-elles en passe de remplacer'l'h6parine standard dans toutes ses indications classiques avec une efficacit6 au moins 6quivalente, une s6curit6 d'emploi parfois sup6rieure mais surtout une utilisation tr6s simplifi6e. Cependant, de nombreux probl~mes devront atre rfsolus avant que la g6n6ralisation des HBPM ne soit effective. La standardisation est urgente. La pr6sentation de chacune des HBPM est tr6s diff6rente, la concentration de produit actif variant d'une firme l'autre. M6me si l'on admet que ces h6parines ne sont pas strictement identiques, on peut imagi-
ner que lorsqu'elles seront toutes /~ la disposition des prescripteurs, eltes seront in6vitablement consid6r6es comme interchangeables. C'est dans cette situation que des risques h6morragiques pourront survenir. C'est dans cet esprit que I'OMS a propos6, dans le courant de l'ann6e 1987, l'utilisation d'un 6talon bas poids mol6culaire, ~ l'instar de l'6talon h6parine standard, auquel chacun des produits devrait se r6f6rer... - I1 semble n6cessaire, m6me en prophylaxie, d'adapter les doses d'HBPM en fonction de certains crit6res. Chez les sujets tr6s ~g6s, chez les sujets insuffisants r6naux mais aussi chez les sujets tr6s maigres (10), un surd0sage est possible. Les surdosage s doivent ~tre d6pist6s en raison du risque h6morragique qu'ils font courir et certains proposent donc la r6alisation d'un test biologique en d6but de traitement mais une surveillance biologique n'est cependant pas obligatoire. En revanche, en curatif, les risques d'accident h6morragiue sont plus importants et rendent souhaitable la 6termination d'une zotae th6rapeutique. Ce!le-ci est, fi l'image de la zone th6rapeutique utilis6e pour les h6parines standard, parfaitement empirique. Le test qui semble actuellement te mieux adapt6, bien que ne refl6tant pas l'activit6 antithrombotique de ces produits, est la mesure de l'activit6 anti-facteur X activ6. Les limites habituellement recommand6es pour un traitement curatif sont de 0,3 ~ 0,8 U antiXa/ml lorsque le pr61~vement est effectu6 3 heures apr6s l'injection sous-cutan6e. L'importance de la stabilit6 biologique obtenue avec ces produits peut faire esp6rer, dans l'avenir, la limitation de ces pr616vements la d6termination de la dose initiale. Quant ~ la surveillance syst6matique de la num6ration plaquettaire, elle nous paratt encore actuellement indispensable. En effet, bien que les 6tudes de pharmaco-vigilance n'aient pas encore d6pist6 de thrombocytop6nie sous HBPM, la prudence impose cette surveillance tant que ron ne pourra affirmer, avec un recul suffisant, que ces nouvelles h6parines sont moins thrombocytop6niantes que l'h6parine standard. Une utilisation plus facile grace ~t des propri6t6s pharmaco-cin6tiques plus s6duisantes, une activit6 clinique 6quivalente ~ celle de l'h6parine tant dans ses indications pr6ventives que dans ses indications curatives mais des risques h6morragiques certains en cas de surdosage : les h6parines de bas poids mol6eulaire apparaissent donc comme des produits hautement purifi6s de maniement simplifi6, mais qui imposent n6anmoins le respect de certaines r6gles th6rapeutiques.
~
-
BIBLIOGRAPHIE I. Hirsh J. Mechanism of action and monitoring of anticoagulants. Serain Thromb Hemost 1986; 12: 1-! 1.
2. Levine MN, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant therapy. Semin Thromb Hemost 1986; 12: 39-57.
Tome IX Num~ro 3 3. Powers P J, Kelton JG, Carter C J, Studies on the frequency of hepatin associated thrombocytopenia. Thromb Res 1984; 33: 439-43. 4. Schmitz Huebner U, Bunte H, Freise G e t coll. Clinical efficacy of low molecular weight heparin in postoperative thrombosis prophylaxis. Kiln Wochenschr t984; 62: 349-53. 5. Levine MN, Hirsh J. Clinical use of low molecular weight heparins and heparinoids. Semin Thromb Haemost 1988; 14:116-25. 6. Goudable C, Ton That M, Damani A~ Durand D, Caranobe C, Sic P, Boneu B. Low molecular weight heparin half life is prolonged in haemodialysed patients. Thromb Res !986; 43: 1.
Les h~parines de bas poids moldculaire
237
7. Turpie AGG, Levine MN, Hirsh J e t coll. A randomized controlled trial of a low molecular weight heparin (enoxaparine) to prevent deep vein thrombosis in patients undergoing elective hip surgery. N Engl J Med 1986; 315: 925-9. 8. Vitoux JF, Fiessinger JN, Roncato M, Pernes JM, Brenot P, Aiaeh M. Long term treatment of acute deep venous thrombosis with low molecular weight heparin JAMA 1988; 259:1179. 9. Priollet P, Roncato M, Aiach M, Housset E, Poissonnier MH, Chavinie J. Low molecular weight heparin in venous thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1986; 63: 605-6. 10. Vitoux JF, Aiach M, Roncato M, Fiessinger JN. Should thromboprophylactic dosage of low molecular weight heparin be adapted to patient's weight ? Thromb Haemostas 1988; 59: t20.