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Place de l’EEG dans le diagnostic des troubles neurodéveloppementaux
Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence 59 (2011) 369–375
Mise au point
Place de l’EEG dans le diagnostic des troubles neurodéveloppementaux The value of EEG in the diagnosis of neurodevelopmental disorders J. Fluss ∗ , C.M. Korff Neurologie pédiatrique, service des spécialités pédiatriques, département de l’enfant et de l’adolescent, hôpitaux universitaires de Genève, rue Willy-Donzé 6, 1211 Genève 14, Suisse
Résumé La majorité des électroencéphalogrammes (EEG) est demandée dans le cadre du diagnostic d’une épilepsie ou de son suivi. En l’absence de crises, l’étude des caractéristiques EEG peut s’avérer utile dans le diagnostic du retard mental (RM), des troubles spécifiques du langage oral (TSLO) et des troubles envahissants du développement (TED). Dans cette revue, nous détaillerons les indications et limites de l’EEG dans ces trois situations. Le plus souvent, l’EEG n’est que peu contributif ; il peut cependant aider dans le diagnostic étiologique d’un RM d’origine indéterminée et reste un examen de choix face à un enfant présentant une régression langagière faisant envisager une aphasie épileptique acquise (syndrome de Landau-Kleffner). La présence d’anomalies épileptiformes interictales (AEI) n’est pas rare dans les TSLO et les TED, mais le plus souvent à considérer comme un épiphénomène sans lien direct avec les symptômes cognitifs et comportementaux même si cela reste débattu. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : EEG ; Retard mental ; Langage ; Landau-Kleffner ; Autisme ; Anomalies interictales épileptiformes
Abstract Most electroencephalograms (EEG) are requested in the work-up of an epileptic disorder and in its follow-up. In the absence of epilepsy, the study of EEG characteristics is documented in mental retardation (MR), specific language impairment (SLI) and autistic spectrum disorder (ASD). In this review, we will discuss separately the indications for and limitations of an EEG in these three major neurodevelopmental situations. Despite being most often of limited value, EEG can provide useful aetiological clues in cases of mental retardation of unknown aetiology and remains an important diagnostic procedure in children with language regression when an acquired epileptic aphasia (Landau-Kleffner syndrome) is suspected. The finding of interictal epileptiform activity (IEA) in SLI and ASD is not uncommon and usually has to be considered as an epiphenomenon not related to the cognitive and behavioural symptoms despite an on-going debate. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: EEG; Mental retardation; Language; Autism; Landau-Kleffner; Epileptiform activity
1. Introduction La réalisation d’un électroencéphalogramme (EEG) peut s’avérer utile dans de nombreuses situations. En pratique clinique, les indications pour lesquelles on effectue cet examen incluent en général le diagnostic ou le suivi d’une épilepsie, ainsi que la recherche d’éléments en faveur d’un tel diagnostic après un évènement paroxystique d’origine indéterminée. Il existe cependant des situations neurodéveloppementales dans
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Fluss).
0222-9617/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.neurenf.2011.04.001
lesquelles cet examen peut être indiqué, quand bien même les manifestations épileptiques ne sont pas au premier plan du tableau clinique, voire absentes. Dans cette revue, nous préciserons l’aide que peut apporter l’EEG dans le diagnostic et la prise en charge de certaines de ces entités, et soulignerons les situations dans lesquelles l’apport de l’EEG est controversé ou inutile. Par souci de clarté, nous discuterons du rôle de l’EEG dans trois situations courantes : le retard mental, les troubles du langage oral et l’autisme. Nous inclurons brièvement dans la discussion le syndrome de Landau-Kleffner et les troubles cognitifs associés à l’épilepsie rolandique, puisque ceux-ci représentent des modèles de réflexion et d’étude sur les relations complexes entre anomalies
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électroencéphalographiques interictales (AEI) et fonctions cognitives. 2. Retard mental et électroencéphalogramme Le retard mental (RM) (ou déficience intellectuelle) se définit communément par un fonctionnement intellectuel et adaptatif significativement inférieur à la moyenne. Pour en apprécier le degré et les répercussions, il est largement accepté de se baser non seulement sur l’évaluation du quotient intellectuel (QI < 70) par des tests psychométriques standardisés, mais aussi sur une évaluation des compétences adaptatives (avec l’échelle de Vineland, par exemple). De nombreux articles de revue sont consacrés à l’évaluation étiologique du RM, et réactualisés régulièrement en fonction des progrès de la génétique moléculaire[1]. La stratégie diagnostique repose sur l’histoire clinique et familiale, et sur l’examen neurologique et dysmorphologique. Le rôle des examens complémentaires (EEG, imagerie cérébrale, bilan métabolique, analyses génétiques) se discute de cas en cas. L’EEG est habituellement demandé lors de la recherche d’anomalies pouvant expliquer l’apparition de mouvements paroxystiques ou de changements comportementaux potentiellement en lien avec une activité épileptique. Cependant, certaines caractéristiques électroencéphalographiques peuvent également orienter vers tel ou tel diagnostic et aider le clinicien dans des situations incertaines, parfois de manière rétrospective. En outre, une fois le diagnostic posé, l’EEG peut aussi s’avérer utile dans le suivi de certains syndromes. Dans ce chapitre qui ne peut être exhaustif, seront successivement abordés les syndromes d’Angelman, de Rett, du X-fragile et du chromosome 20 en anneau, particulièrement illustratifs. 2.1. Syndrome d’Angelman Le syndrome d’Angelman est caractérisé cliniquement par un morphotype particulier, un retard global et sévère du développement prédominant au niveau du langage, une humeur d’apparence gaie, une ataxie, et des troubles de la coordination des mouvements. Les particularités morphologiques qui regroupent classiquement une microcéphalie, un visage triangulaire, une grande bouche avec mâchoire inférieure proéminente, et des oreilles bas-implantées, ne sont pas toujours toutes présentes. Cela est particulièrement vrai dans les premières années de vie au cours desquelles un index de suspicion élevé est nécessaire pour évoquer le diagnostic. Un défaut de fonction ou d’expression de l’allèle maternel du gène UBE3A dans certaines régions du cerveau est à la base de la présentation clinique du syndrome [2]. Les analyses de génétique moléculaire effectuées chez les patients qui présentent les critères cliniques requis montrent des anomalies dans 90 % des cas. Celles-ci peuvent consister en une délétion de la région 15q11.2-q13, une disomie uniparentale paternelle, un défaut du centre d’empreinte, ou une mutation du gène UBE3A [2,3]. Dans 80 % des cas, une épilepsie est également présente chez ces patients. Sur le plan clinique, les crises débutent la plupart du temps au cours des trois premières années de vie et se manifestent par des absences, des myoclonies, des crises
partielles ou généralisées et des états de mal non convulsifs pouvant durer plusieurs jours. L’électroencéphalogramme peut montrer des anomalies bien décrites qui consistent dans la majorité des cas en des ondes rythmiques de fréquence thêta (4–6 Hz) de haute amplitude (> 200 V), des bouffées de pointes-ondes lentes irrégulières de haute amplitude dans les régions frontales et des pointes se superposant à des ondes lentes (3–4 Hz) dans les régions postérieures, dont l’apparition est facilitée par la fermeture des yeux [4]. Certaines de ces anomalies peuvent prendre l’aspect « d’ondes delta crochetées », la fréquence de la pointe étant différente de celle de l’onde et pouvant de ce fait se trouver sur la partie ascendante ou descendante de celleci. Des ondes lentes triphasiques frontales ont également été décrites, celles-ci étant souvent déjà présentes avant l’apparition des crises cliniques [5]. Sans être spécifiques pour le syndrome d’Angelman, ces trouvailles sont suffisamment caractéristiques pour évoquer le diagnostic lorsqu’elles sont présentes dans le contexte d’un phénotype incomplet mais compatible [5,6]. Il faut relever qu’elles semblent se modifier progressivement avec l’âge. Certaines d’entre elles, comme les ondes delta crochetées, sont rares au cours de la première année de vie et les ondes thêta de haute amplitude ne s’observent plus après l’âge de 12 ans [5,6]. Chez l’adulte, l’EEG se caractérise principalement par un ralentissement du rythme de fond auquel peuvent se surajouter des pointes multifocales ou des ondes triphasiques lentes rythmiques dans les régions frontales [5,7]. Un lien entre la sévérité du phénotype clinique et les trouvailles électroencéphalographiques n’a pas été établi. 2.2. Le syndrome de Rett Le syndrome de Rett est une encéphalopathie liée à l’X qui touche essentiellement les filles. Dans 80 % des cas, le syndrome est lié à des anomalies présentes sur le gène MECP2 [8]. Des mutations sur ce gène ont été rapportées chez des garc¸ons présentant un phénotype similaire [9]. Son expression clinique inclut une régression développementale, une microcéphalie acquise, une perte progressive de l’utilisation volontaire des mains, des stéréotypies manuelles, une ataxie et un retrait social [10]. Cette constellation clinique typique oriente en général facilement vers le diagnostic. Une épilepsie est présente dans 60 % des cas, au minimum. Les crises sont rares avant l’âge de deux ans, souvent polymorphes et peuvent être prolongées et difficiles à traiter [11,12]. L’électroencéphalogramme peut être normal au cours des trois premières années de vie, mais montre constamment des anomalies par la suite [13]. Celles-ci consistent en des décharges de pointes et pointes-ondes centrales, centrotemporales ou multifocales, qui peuvent n’être présentes que pendant le sommeil léger, particulièrement chez les plus jeunes enfants [13]. Avec l’âge, des pointes périodiques généralisées peuvent être notées [14]. Récemment, Vignoli et al. ont montré une corrélation précoce entre les caractéristiques électroencéphalographiques, le phénotype épileptique et le pronostic cognitif et comportemental. Ces paramètres peuvent aider la prise en charge des sujets avec syndrome de Rett [15,16]. Certains patients atteints d’un syndrome de Rett montrent des anomalies EEG similaires à celles observées dans le syndrome
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d’Angelman [17]. Ces observations restent exceptionnelles, les anomalies EEG des deux syndromes étant la plupart du temps trop différentes pour être confondues [13]. 2.3. Le syndrome de l’X-fragile Le syndrome de l’X-fragile est la cause la plus fréquente de retard mental congénital. Il résulte d’une amplification anormale d’une séquence de trinucléotides sur le gène FMR1, sur laquelle se base le diagnostic. On considère la mutation comme complète si la répétition des triplets excède 200. La protéine FMRP anormale qui en résulte est responsable du phénotype clinique, entre autres caractérisé par un retard mental modéré à sévère, des signes dysmorphiques (macrocéphalie, visage allongé, grandes oreilles, palais ogival, macro-orchidie, hyperlaxité), et des troubles du comportement (traits autistiques, hyperactivité, agressivité) [18]. Comme pour le syndrome d’Angelman, le phénotype morphologique de ces patients peut être discret et difficile à reconnaître. Des crises épileptiques sont observées chez 10 à 20 % des patients dont la mutation est complète [19]. Dans un grand nombre de cas, les anomalies épileptiques cliniques et électroencéphalographiques ressemblent à celles de l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales [20,21]. Dans l’une des études récentes sur le sujet, le type de crise le plus fréquent était des crises focales, dont certaines étaient observées en lien avec le sommeil et impliquaient la motricité faciale et des troubles du langage. Les crises étaient peu fréquentes et répondaient rapidement aux différents traitements anti-épileptiques instaurés. L’âge moyen de rémission était de huit ans et deux mois. La présence de pointes centrotemporales, l’anomalie EEG de loin la plus fréquente, était retrouvée chez six des 13 patients qui présentaient des crises épileptiques, et chez cinq des 22 qui n’en présentaient pas [20]. Cette trouvaille semble surtout être observée chez les enfants de moins de 12 ans [21]. Des épisodes d’état de mal épileptique peuvent également être observés, parfois même en tant que crise inaugurale [22]. La présence de pointes centrotemporales d’allure fonctionnelle chez un garc¸on avec retard mental d’origine indéterminée peut donc faire envisager la possibilité d’un syndrome du X-fragile. 2.4. Chromosome 20 en anneau Ce syndrome se caractérise sur le plan clinique par un morphotype variable, qui peut être normal ou inclure une microcéphalie, un hypertélorisme, un palais ogival, une hypoplasie des loges thénar et hypothénar, un long cou, un retard mental, et une épilepsie. Les signes dysmorphiques mentionnés sont cependant souvent absents, et le diagnostic repose avant tout sur l’analyse du caryotype. Le développement peut être initialement normal et s’aggraver après le début de l’épilepsie [23–25]. Cette dernière est constante, mais peut ne débuter qu’à l’adolescence. Elle se manifeste typiquement par des crises partielles complexes, des crises tonicocloniques généralisées, et des crises frontales nocturnes [24]. Les crises partielles complexes peuvent être prolongées et peuvent réaliser de véritables états de mal non convulsifs récurrents, parfois quotidiens. Lorsqu’elle débute chez le jeune enfant, l’épilepsie peut se manifester par
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des terreurs ou des hallucinations ictales, souvent interprétées comme des manifestations psychiatriques [26]. Les anomalies électroencéphalographiques décrites incluent des pointes focales frontales ou temporales interictales intermittentes, des ondes thêta bifrontales et des décharges d’ondes lentes (2–3 Hz) bifrontales, de haute amplitude, parfois superposées de pointes, caractéristiquement associées aux crises partielles prolongées. Chez les plus jeunes, des ondes delta (1–2 Hz) occipitales parfois associées à des pointes multifocales semblent prédominer ; un « déplacement » des anomalies vers les régions frontales, reflétant la maturation cérébrale sous-jacente, étant observé à l’âge scolaire [26]. 2.5. Résumé L’EEG ne fait pas partie du bilan de routine d’un retard mental, dont le diagnostic repose dans la majorité des cas sur un ensemble de caractéristiques cliniques et des analyses de génétique moléculaire. Toutefois, lors d’incertitudes diagnostiques (morphotype aspécifique, patients adultes sans diagnostic précis) ou dans le cadre d’une épilepsie associée à un retard mental d’origine indéterminée, un EEG ou son analyse rétrospective à la recherche de caractéristiques électriques évocatrices d’un « phénotype électroencéphalographique » pouvant orienter le diagnostic, peuvent se justifier. Dans de plus rares situations (syndrome de Rett par exemple), l’EEG est un instrument de suivi et de pronostic et corrèle avec l’évolution clinique. 3. Troubles du langage oral, autisme et électroencéphalogramme Le rôle potentiel de l’EEG dans l’évaluation des troubles du langage oral et de l’autisme se base essentiellement sur l’hypothèse de répercussions cognitives et/ou comportementales d’anomalies électroencéphalographiques intermittentes ou continues. Nous discuterons de ces concepts avant de préciser en détail les indications, mais aussi les limites de l’EEG dans l’évaluation des troubles spécifiques du langage oral et des troubles autistiques. L’hypothèse que des anomalies épileptiformes interictales puissent engendrer une dysfonction cognitive a été conceptualisée par Aarts et Binnie en 1984 sous la terminologie de transient cognitive impairment ou TCI [27]. Plusieurs travaux ont également montré une corrélation entre la localisation du foyer et le type de déficit cognitif observé (verbal versus visuospatial) [28]. Les récentes techniques couplant enregistrement vidéo-EEG et tâches cognitives informatisées ont permis de confirmer de manière expérimentale que le concept de TCI était « valide » mais de fréquence plus rare que supposée [29]. Selon Holmes, les anomalies interictales induisent une inhibition fonctionnelle des régions corticales impliquées [30]. Les TCI, s’ils sont fréquents et prolongés, pourraient donc engendrer des troubles cognitifs permanents. Cette hypothèse, controversée, est notamment envisagée durant la phase active de l’épilepsie bénigne à paroxysmes rolandiques [30,31]. Dans cette épilepsie idiopathique partielle de l’enfant, des troubles cognitifs, notamment langagiers, sont fréquemment rapportés et mis en
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lien avec la présence de décharges interictales dans les régions rolandiques [32]. Alors que la démonstration des TCI repose sur des observations expérimentales, le syndrome des pointes-ondes continues du sommeil (POCS) et le syndrome de Landau-Kleffner (LK) sont deux entités épileptiques ancrées dans la réalité clinique et caractérisées par une détérioration cognitive contemporaine d’anomalies interictales fréquentes, voire continues (> 50 % du temps d’enregistrement) survenant dans le sommeil lent chez des enfants normaux [33,34]. Le lien de causalité entre anomalies EEG continues et dysfonction cognitive repose également sur la normalité apparente des enfants avant le diagnostic et sur le degré de sévérité et la caractéristique des troubles cognitifs qui reflètent souvent la localisation de l’activité électrique. Les troubles cognitifs sont globaux quand les POCS sont diffuses, ou restreints à des troubles du langage si l’activité EEG se localise aux régions temporales (LK), par exemple [35]. D’autres dysfonctions spécifiques bien corrélées avec l’origine du foyer épileptique ont été rapportées [36,37]. Enfin, en cas de fluctuations, les troubles cognitifs et l’EEG peuvent suivre une cinétique parallèle [38–40]. La physiopathologie reste incertaine. Il n’y a en général pas de lésion structurale démontrée [34]. Des anomalies en IRM fonctionnelle et en tomographie à émissions de positrons (PET) ont été rapportées, non seulement en regard de l’activité épileptique (hypermétabolisme) mais également dans des régions corticales associatives (hypométabolisme) [38,41]. La composante lente des décharges serait responsable d’un effet inhibiteur sur le cortex sous-jacent et leur persistance durant le sommeil pourrait entraîner une perturbation des processus neuronaux d’apprentissage et de consolidations mnésiques [30,42]. 3.1. Les troubles spécifiques du langage oral (TSLO) Dans la terminologie franc¸aise, le terme de trouble spécifique du langage oral (TSLO) s’est substitué aux dysphasies de développement, par analogie aux specific language impairment (SLI) de la littérature anglo-saxonne [43]. Les critères diagnostiques restent discutés du fait du caractère transitoire de certains retards de langage, du cours dynamique et variable de l’acquisition du langage, et de la variabilité des déficits langagiers, qui peuvent toucher différentes habilités linguistiques tant sur le plan expressif que réceptif [44]. Le diagnostic de TSLO repose sur l’existence d’un trouble sévère et persistant du langage chez un enfant d’intelligence normale après exclusion d’une surdité, de pathologies neurologiques/psychiatriques ou de carences de l’environnement. Le niveau de langage doit être inférieur à −1.25 DS dans des tests standardisés (inférieur au 10e percentile) [43,45]. La littérature actuelle sur l’étiologie des TSLO est centrée sur des aspects psycholinguistiques, électrophysiologiques et génétiques [46]. Certains auteurs suggèrent qu’une activité épileptique précoce dans des régions dévolues au langage pourrait retentir sur l’acquisition normale du langage et induire en phase prélinguistique un trouble développemental du langage oral, cela contrastant avec une perte de langage (aphasie acquise) si l’activité épileptique survient lorsque le langage est déjà acquis, comme dans le syndrome de Landau-Kleffner
[47,48]. Plaident en faveur de cette hypothèse, d’une part, la fréquence des troubles langagiers dans la population d’enfants épileptiques suggérant une vulnérabilité à l’activité épileptique des réseaux neuronaux sous-tendant le langage et, d’autre part, en l’absence d’épilepsie, la présence fréquente d’anomalies épileptiformes interictales (AEI) nocturnes chez les enfants avec TSLO, dont la morphologie est proche de celles observées dans le syndrome LK et l’EPR [49]. Ainsi, il pourrait exister un continuum entre syndrome de LK, EPR et TSLO, le phénotype langagier dépendant de l’importance des AEI nocturnes et de l’âge de leur apparition [50–52]. Alors qu’il existe un consensus établi sur l’origine épileptique de la régression langagière dans le syndrome de LK, de forts arguments sur le lien entre les décharges interictales dans les régions rolandiques et les troubles cognitifs observés dans l’EPR,[32] le lien de causalité entre les AIE et les troubles du langage est plus controversé. Trois études récentes, comportant un échantillon large de patients et des critères d’inclusion plus stricts, suggèrent qu’il n’existe qu’un lien faible, non significatif, entre TSLO et anomalies épileptiformes [53–55] et que celles-ci ne représentent qu’un épiphénomène sans corrélation clinique. Il demeure toutefois possible que des sous-catégories d’enfants, en particulier ceux avec fluctuation, stagnation, régression et trouble réceptif prédominant soient affecté plus directement par ce type d’anomalies. Cependant dans les quelques situations bien documentées dans la littérature, aucune corrélation claire entre la location des anomalies EEG, de même qu’entre leur intensité initiale, leur persistance ou non dans un suivi longitudinal et l’évolution du trouble langagier n’ont pu être mis en évidence [55]. Finalement, dans les rares cas où cela a été entrepris, un traitement antiépileptique n’a pas modifié le statut langagier [47]. 3.2. Résumé Bien qu’il soit possible de trouver des anomalies épileptiformes dans les TSLO, celles-ci ne semblent pas contribuer à la pathogenèse du trouble ni avoir de relevance clinique. Un EEG de routine n’est donc pas indiqué dans l’évaluation d’un retard de langage [53]. En revanche, une régression isolée du langage, une stagnation des acquisitions ou des fluctuations après une période de développement linguistique normal doivent faire évoquer le diagnostic de syndrome de Landau-Kleffner ou des formes apparentées. Dans ce cas, un EEG de sommeil est indiqué d’emblée. 3.3. Autisme L’autisme se définit par une altération qualitative des interactions sociales, un trouble de la communication verbale et non verbale, et un caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts et des activités [56]. Cette constellation de manifestations survient généralement avant l’âge de trois ans. Du fait de l’hétérogénéité des troubles, les termes de spectre autistique ou de trouble envahissant du développement, incluant l’autisme infantile classique, mais également les formes atypiques et le syndrome d’Asperger, sont communément employés [57–59].
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Les comorbidités neurologiques fréquentes, l’association de maladies neurologiques à un autisme, [60,61] les avancées en génétique moléculaire [60,62] et les données récentes en imagerie structurale et fonctionnelle, permettent de considérer l’autisme comme un trouble neurodéveloppemental à part entière consécutif à un désordre neurobiologique [62,63]. L’identification et la part des facteurs environnementaux restent à définir. De plus en plus de ces enfants sont adressés dans des centres neuropédiatriques ou génétiques pour des bilans d’évaluation [62]. La question d’un EEG dans la démarche clinique est fréquemment envisagée du fait de l’association significative entre épilepsie et autisme, puisque environ 30 % des enfants avec un diagnostic d’autisme présentent une épilepsie et en sens inverse, jusqu’à un tiers d’enfants épileptiques dans des centres tertiaires d’évaluation ont des traits autistiques [64]. Les manifestations épileptiques sont variables, peuvent être subtiles et confondues avec des manifestations comportementales, raison pour laquelle un EEG est légitime en cas de suspicion clinique [56,65]. La contribution potentielle de l’épilepsie per se dans la genèse des troubles autistique reste controversée mais envisagée sur la base de plusieurs constations : • la survenue de troubles autistiques dans une proportion non négligeable d’enfants avec encéphalopathies épileptogènes précoces ; • la fréquence d’anomalies épileptiformes y compris chez des enfants autistes sans épilepsie ; • l’allure parfois régressive du trouble autistique [66–68]. Le modèle le plus étudié d’encéphalopathie épileptique précoce associée au développement d’un syndrome autistique est celui des spasmes infantiles dans la sclérose tubéreuse de Bourneville [69]. Ainsi une activité épileptique précoce continue pourrait, par une balance anormale entre excitabilité et inhibition neuronale, entraver la synaptogenèse normale du cerveau en développement, engendrant un trouble de la maturation cérébrale, lui-même responsable des troubles autistiques [70]. Dans les formes non syndromiques d’autisme y compris sans épilepsie, la prévalence des anomalies épileptiformes rapportée dans la littérature est variable, mais souvent élevée (> 30 %) [66,71,72]. La question du rôle de ces anomalies dans la pathogenèse du trouble autistique (et donc du rationnel de leur traitement) est renforcée par l’aspect régressif du trouble autistique observé chez environ un sur trois des enfants, rappelant par analogie les régressions cognitives observées dans le syndrome de LK ainsi que dans les POCS [73]. D’ailleurs, bien que le syndrome de LK soit caractérisé par une perte du langage sans dégradation des interactions sociales, plusieurs enfants LK présentent des troubles comportementaux sévères, d’allure autistique, pouvant indiquer un chevauchement et une pathophysiologie commune entre les deux entités [74,75]. Cette constellation d’éléments suggère donc un retentissement possible de l’activité épileptique non seulement sur les réseaux neuronaux langagiers mais aussi sur les régions cérébrales impliquées dans le développement des compétences sociales. La controverse dans la littérature reste importante [66,68]. Pour Tuchman, il s’agit cependant
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de deux phénotypes distincts et le lien établi entre anomalies EEG et dysfonction cognitive dans le SLK ou les POCS ne peut pas s’appliquer aux régressions autistiques [76]. Plusieurs arguments sont avancés : d’une part, la prévalence des AE n’est pas différente dans les autismes avec ou sans régression [77] et la proportion des AE dans le sommeil est nettement inférieure à celle d’un POCS/LK [78,79] ; d’autre part, le traitement de ces anomalies par des interventions médicamenteuses ou plus rarement chirurgicales ne modifie pas de manière significative le trouble comportemental [80,81]. Ce dernier point est cependant contesté, certains chercheurs préconisant l’utilisation d’acide valproique [72,82,83] tout en admettant une corrélation incertaine entre ce traitement, la diminution/suppression des AE et l’amélioration des symptômes autistiques lorsque que ceux-ci sont mesurés. Il est à noter que les résultats d’autres études ou séries de cas sont contradictoires et que des études randomisées contrôlées dans ce domaine restent rares [71,84]. En fin de compte, la plupart des experts semblent s’accorder pour dire qu’un rôle majeur de l’épilepsie et des anomalies épileptogènes est peu vraisemblable dans l’autisme, y compris dans les formes avec régression [67,73] tout en laissant la porte ouverte pour de rares cas frontières proche du syndrome de LK à début plus précoce. Pour Tuchman, les récentes découvertes en génétique moléculaire pointent plutôt vers un trouble commun de la synaptogenèse, responsable à la fois du désordre épileptique et comportemental/cognitif [85]. 3.4. Résumé En l’état actuel des connaissances, un EEG de routine n’est pas indiqué dans le bilan initial d’un autisme [71,86,87] excepté lors d’une suspicion de phénomènes épileptiques qui sont fréquent dans cette population. En cas de régression prépondérante du langage, de régression autistique tardive (> 3 ans) ou de fluctuations, un EEG peut être envisagé, mais l’interprétation d’anomalies épileptiformes dans un lien de causalité éventuelle doit être prudente et documentée par un suivi clinique et électroencéphalographique régulier, notamment si une médication est envisagée [67]. En l’absence d’épilepsie associée, le traitement des anomalies épileptiformes dans l’autisme dans l’optique d’une amélioration des symptômes comportementaux reste cependant controversé et non validé par des études contrôlés [66,88]. 4. Conclusion Les indications non épileptiques à la réalisation d’un EEG dans les troubles neurodéveloppementaux sont peu fréquentes et restreintes à des situations bien spécifiques. Dans le cadre du retard mental, un EEG (ou sa lecture rétrospective) peut s’avérer utile à la recherche de grapho-élément évocateurs orientant la démarche étiologique. La place de l’EEG dans les retards de langage, et par extension dans l’autisme, est réservée aux situations de régression ou de fluctuations langagières ou comportementales, à la recherche de pointes-ondes continues du sommeil. En l’absence de régression, la valeur ajoutée de l’EEG dans ces troubles est faible, voire
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nulle, et peut être un facteur de confusion du fait de la fréquence des anomalies épileptiformes non spécifiques retrouvées. La réalisation de ces examens dans la population d’enfants avec trouble développemental étant parfois difficile, il demeure important pour le clinicien de bien connaître les indications et les limites de l’EEG. Il faut aussi souligner qu’excepté le cadre du syndrome de LK dans lequel un traitement antiépileptique pour « normaliser l’EEG » est largement accepté, la prise en charge des troubles neurodéveloppementaux associés ou non à des anomalies interictales reste essentiellement rééducative. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Moeschler JB. Genetic evaluation of intellectual disabilities. Semin Pediatr Neurol 2008;15:2–9. [2] Clayton-Smith J, Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet 2003;40:87–95. [3] Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C, Varella M, Kok F, Andrade JQ, et al. Epilepsy in patients with Angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q11-13. Arch Neurol 2006;63:122–8. [4] Boyd SG, Harden A, Patton MA. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome. Eur J Pediatr 1988;147:508–13. [5] Laan LA, Renier WO, Arts WF, Buntinx IM, vd Burgt IJ, Stroink H, et al. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia 1997;38:195–9. [6] Korff CM, Kelley KR, Nordli Jr DR. Notched delta, phenotype, and Angelman syndrome. J Clin Neurophysiol 2005;22:238–43. [7] Fiumara A, Pittala A, Cocuzza M, Sorge G. Epilepsy in patients with Angelman syndrome. Italian J Pediatr 2010;36:31. [8] Weaving LS, Ellaway CJ, Gecz J, Christodoulou J. Rett syndrome: clinical review and genetic update. J Med Genet 2005;42:1–7. [9] Dayer AG, Bottani A, Bouchardy I, Fluss J, Antonarakis SE, Haenggeli CA, et al. Mecp2 mutant allele in a boy with Rett syndrome and his unaffected heterozygous mother. Brain Dev 2007;29:47–50. [10] Glaze DG. Rett syndrome: of girls and mice–lessons for regression in autism. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;10:154–8. [11] Bahi-Buisson N, Guellec I, Nabbout R, Guet A, Nguyen G, Dulac O, et al. Parental view of epilepsy in Rett syndrome. Brain Dev 2008;30:126–30. [12] Glaze DG, Percy AK, Skinner S, Motil KJ, Neul JL, Barrish JO, et al. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome. Neurology 2010;74:909–12. [13] Laan LA, Brouwer OF, Begeer CH, Zwinderman AH, Van Dijk JG. The diagnostic value of the EEG in Angelman and Rett syndrome at a young age. Electroencephalography Clin Neurophysiol 1998;106:404–8. [14] Hagne I, Witt-Engerstrom I, Hagberg B. EEG development in Rett syndrome. A study of 30 cases. Electroencephalography Clin Neurophysiol 1989;72:1–6. [15] Vignoli A, Fabio RA, La Briola F, Giannatiempo S, Antonietti A, Maggiolini S, et al. Correlations between neurophysiological, behavioral, and cognitive function in Rett syndrome. Epilepsy Behav 2010;17:489–96. [16] Pintaudi M, Calevo MG, Vignoli A, Parodi E, Aiello F, Baglietto MG, et al. Epilepsy in Rett syndrome: clinical and genetic features. Epilepsy Behav 2010;19:296–300. [17] Laan LA, Vein AA. A Rett patient with a typical Angelman EEG. Epilepsia 2002;43:1590–2. [18] Chonchaiya W, Schneider A, Hagerman RJ. Fragile-X: a family of disorders. Adv Pediatr 2009;56:165–86. [19] Hagerman PJ, Stafstrom CE. Origins of epilepsy in fragile-X syndrome. Epilepsy Curr 2009;9:108–12.
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Mise au point
Place de l’EEG dans le diagnostic des troubles neurodéveloppementaux The value of EEG in the diagnosis of neurodevelopmental disorders J. Fluss ∗ , C.M. Korff Neurologie pédiatrique, service des spécialités pédiatriques, département de l’enfant et de l’adolescent, hôpitaux universitaires de Genève, rue Willy-Donzé 6, 1211 Genève 14, Suisse
Résumé La majorité des électroencéphalogrammes (EEG) est demandée dans le cadre du diagnostic d’une épilepsie ou de son suivi. En l’absence de crises, l’étude des caractéristiques EEG peut s’avérer utile dans le diagnostic du retard mental (RM), des troubles spécifiques du langage oral (TSLO) et des troubles envahissants du développement (TED). Dans cette revue, nous détaillerons les indications et limites de l’EEG dans ces trois situations. Le plus souvent, l’EEG n’est que peu contributif ; il peut cependant aider dans le diagnostic étiologique d’un RM d’origine indéterminée et reste un examen de choix face à un enfant présentant une régression langagière faisant envisager une aphasie épileptique acquise (syndrome de Landau-Kleffner). La présence d’anomalies épileptiformes interictales (AEI) n’est pas rare dans les TSLO et les TED, mais le plus souvent à considérer comme un épiphénomène sans lien direct avec les symptômes cognitifs et comportementaux même si cela reste débattu. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : EEG ; Retard mental ; Langage ; Landau-Kleffner ; Autisme ; Anomalies interictales épileptiformes
Abstract Most electroencephalograms (EEG) are requested in the work-up of an epileptic disorder and in its follow-up. In the absence of epilepsy, the study of EEG characteristics is documented in mental retardation (MR), specific language impairment (SLI) and autistic spectrum disorder (ASD). In this review, we will discuss separately the indications for and limitations of an EEG in these three major neurodevelopmental situations. Despite being most often of limited value, EEG can provide useful aetiological clues in cases of mental retardation of unknown aetiology and remains an important diagnostic procedure in children with language regression when an acquired epileptic aphasia (Landau-Kleffner syndrome) is suspected. The finding of interictal epileptiform activity (IEA) in SLI and ASD is not uncommon and usually has to be considered as an epiphenomenon not related to the cognitive and behavioural symptoms despite an on-going debate. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: EEG; Mental retardation; Language; Autism; Landau-Kleffner; Epileptiform activity
1. Introduction La réalisation d’un électroencéphalogramme (EEG) peut s’avérer utile dans de nombreuses situations. En pratique clinique, les indications pour lesquelles on effectue cet examen incluent en général le diagnostic ou le suivi d’une épilepsie, ainsi que la recherche d’éléments en faveur d’un tel diagnostic après un évènement paroxystique d’origine indéterminée. Il existe cependant des situations neurodéveloppementales dans
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Fluss).
0222-9617/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.neurenf.2011.04.001
lesquelles cet examen peut être indiqué, quand bien même les manifestations épileptiques ne sont pas au premier plan du tableau clinique, voire absentes. Dans cette revue, nous préciserons l’aide que peut apporter l’EEG dans le diagnostic et la prise en charge de certaines de ces entités, et soulignerons les situations dans lesquelles l’apport de l’EEG est controversé ou inutile. Par souci de clarté, nous discuterons du rôle de l’EEG dans trois situations courantes : le retard mental, les troubles du langage oral et l’autisme. Nous inclurons brièvement dans la discussion le syndrome de Landau-Kleffner et les troubles cognitifs associés à l’épilepsie rolandique, puisque ceux-ci représentent des modèles de réflexion et d’étude sur les relations complexes entre anomalies
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électroencéphalographiques interictales (AEI) et fonctions cognitives. 2. Retard mental et électroencéphalogramme Le retard mental (RM) (ou déficience intellectuelle) se définit communément par un fonctionnement intellectuel et adaptatif significativement inférieur à la moyenne. Pour en apprécier le degré et les répercussions, il est largement accepté de se baser non seulement sur l’évaluation du quotient intellectuel (QI < 70) par des tests psychométriques standardisés, mais aussi sur une évaluation des compétences adaptatives (avec l’échelle de Vineland, par exemple). De nombreux articles de revue sont consacrés à l’évaluation étiologique du RM, et réactualisés régulièrement en fonction des progrès de la génétique moléculaire[1]. La stratégie diagnostique repose sur l’histoire clinique et familiale, et sur l’examen neurologique et dysmorphologique. Le rôle des examens complémentaires (EEG, imagerie cérébrale, bilan métabolique, analyses génétiques) se discute de cas en cas. L’EEG est habituellement demandé lors de la recherche d’anomalies pouvant expliquer l’apparition de mouvements paroxystiques ou de changements comportementaux potentiellement en lien avec une activité épileptique. Cependant, certaines caractéristiques électroencéphalographiques peuvent également orienter vers tel ou tel diagnostic et aider le clinicien dans des situations incertaines, parfois de manière rétrospective. En outre, une fois le diagnostic posé, l’EEG peut aussi s’avérer utile dans le suivi de certains syndromes. Dans ce chapitre qui ne peut être exhaustif, seront successivement abordés les syndromes d’Angelman, de Rett, du X-fragile et du chromosome 20 en anneau, particulièrement illustratifs. 2.1. Syndrome d’Angelman Le syndrome d’Angelman est caractérisé cliniquement par un morphotype particulier, un retard global et sévère du développement prédominant au niveau du langage, une humeur d’apparence gaie, une ataxie, et des troubles de la coordination des mouvements. Les particularités morphologiques qui regroupent classiquement une microcéphalie, un visage triangulaire, une grande bouche avec mâchoire inférieure proéminente, et des oreilles bas-implantées, ne sont pas toujours toutes présentes. Cela est particulièrement vrai dans les premières années de vie au cours desquelles un index de suspicion élevé est nécessaire pour évoquer le diagnostic. Un défaut de fonction ou d’expression de l’allèle maternel du gène UBE3A dans certaines régions du cerveau est à la base de la présentation clinique du syndrome [2]. Les analyses de génétique moléculaire effectuées chez les patients qui présentent les critères cliniques requis montrent des anomalies dans 90 % des cas. Celles-ci peuvent consister en une délétion de la région 15q11.2-q13, une disomie uniparentale paternelle, un défaut du centre d’empreinte, ou une mutation du gène UBE3A [2,3]. Dans 80 % des cas, une épilepsie est également présente chez ces patients. Sur le plan clinique, les crises débutent la plupart du temps au cours des trois premières années de vie et se manifestent par des absences, des myoclonies, des crises
partielles ou généralisées et des états de mal non convulsifs pouvant durer plusieurs jours. L’électroencéphalogramme peut montrer des anomalies bien décrites qui consistent dans la majorité des cas en des ondes rythmiques de fréquence thêta (4–6 Hz) de haute amplitude (> 200 V), des bouffées de pointes-ondes lentes irrégulières de haute amplitude dans les régions frontales et des pointes se superposant à des ondes lentes (3–4 Hz) dans les régions postérieures, dont l’apparition est facilitée par la fermeture des yeux [4]. Certaines de ces anomalies peuvent prendre l’aspect « d’ondes delta crochetées », la fréquence de la pointe étant différente de celle de l’onde et pouvant de ce fait se trouver sur la partie ascendante ou descendante de celleci. Des ondes lentes triphasiques frontales ont également été décrites, celles-ci étant souvent déjà présentes avant l’apparition des crises cliniques [5]. Sans être spécifiques pour le syndrome d’Angelman, ces trouvailles sont suffisamment caractéristiques pour évoquer le diagnostic lorsqu’elles sont présentes dans le contexte d’un phénotype incomplet mais compatible [5,6]. Il faut relever qu’elles semblent se modifier progressivement avec l’âge. Certaines d’entre elles, comme les ondes delta crochetées, sont rares au cours de la première année de vie et les ondes thêta de haute amplitude ne s’observent plus après l’âge de 12 ans [5,6]. Chez l’adulte, l’EEG se caractérise principalement par un ralentissement du rythme de fond auquel peuvent se surajouter des pointes multifocales ou des ondes triphasiques lentes rythmiques dans les régions frontales [5,7]. Un lien entre la sévérité du phénotype clinique et les trouvailles électroencéphalographiques n’a pas été établi. 2.2. Le syndrome de Rett Le syndrome de Rett est une encéphalopathie liée à l’X qui touche essentiellement les filles. Dans 80 % des cas, le syndrome est lié à des anomalies présentes sur le gène MECP2 [8]. Des mutations sur ce gène ont été rapportées chez des garc¸ons présentant un phénotype similaire [9]. Son expression clinique inclut une régression développementale, une microcéphalie acquise, une perte progressive de l’utilisation volontaire des mains, des stéréotypies manuelles, une ataxie et un retrait social [10]. Cette constellation clinique typique oriente en général facilement vers le diagnostic. Une épilepsie est présente dans 60 % des cas, au minimum. Les crises sont rares avant l’âge de deux ans, souvent polymorphes et peuvent être prolongées et difficiles à traiter [11,12]. L’électroencéphalogramme peut être normal au cours des trois premières années de vie, mais montre constamment des anomalies par la suite [13]. Celles-ci consistent en des décharges de pointes et pointes-ondes centrales, centrotemporales ou multifocales, qui peuvent n’être présentes que pendant le sommeil léger, particulièrement chez les plus jeunes enfants [13]. Avec l’âge, des pointes périodiques généralisées peuvent être notées [14]. Récemment, Vignoli et al. ont montré une corrélation précoce entre les caractéristiques électroencéphalographiques, le phénotype épileptique et le pronostic cognitif et comportemental. Ces paramètres peuvent aider la prise en charge des sujets avec syndrome de Rett [15,16]. Certains patients atteints d’un syndrome de Rett montrent des anomalies EEG similaires à celles observées dans le syndrome
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d’Angelman [17]. Ces observations restent exceptionnelles, les anomalies EEG des deux syndromes étant la plupart du temps trop différentes pour être confondues [13]. 2.3. Le syndrome de l’X-fragile Le syndrome de l’X-fragile est la cause la plus fréquente de retard mental congénital. Il résulte d’une amplification anormale d’une séquence de trinucléotides sur le gène FMR1, sur laquelle se base le diagnostic. On considère la mutation comme complète si la répétition des triplets excède 200. La protéine FMRP anormale qui en résulte est responsable du phénotype clinique, entre autres caractérisé par un retard mental modéré à sévère, des signes dysmorphiques (macrocéphalie, visage allongé, grandes oreilles, palais ogival, macro-orchidie, hyperlaxité), et des troubles du comportement (traits autistiques, hyperactivité, agressivité) [18]. Comme pour le syndrome d’Angelman, le phénotype morphologique de ces patients peut être discret et difficile à reconnaître. Des crises épileptiques sont observées chez 10 à 20 % des patients dont la mutation est complète [19]. Dans un grand nombre de cas, les anomalies épileptiques cliniques et électroencéphalographiques ressemblent à celles de l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales [20,21]. Dans l’une des études récentes sur le sujet, le type de crise le plus fréquent était des crises focales, dont certaines étaient observées en lien avec le sommeil et impliquaient la motricité faciale et des troubles du langage. Les crises étaient peu fréquentes et répondaient rapidement aux différents traitements anti-épileptiques instaurés. L’âge moyen de rémission était de huit ans et deux mois. La présence de pointes centrotemporales, l’anomalie EEG de loin la plus fréquente, était retrouvée chez six des 13 patients qui présentaient des crises épileptiques, et chez cinq des 22 qui n’en présentaient pas [20]. Cette trouvaille semble surtout être observée chez les enfants de moins de 12 ans [21]. Des épisodes d’état de mal épileptique peuvent également être observés, parfois même en tant que crise inaugurale [22]. La présence de pointes centrotemporales d’allure fonctionnelle chez un garc¸on avec retard mental d’origine indéterminée peut donc faire envisager la possibilité d’un syndrome du X-fragile. 2.4. Chromosome 20 en anneau Ce syndrome se caractérise sur le plan clinique par un morphotype variable, qui peut être normal ou inclure une microcéphalie, un hypertélorisme, un palais ogival, une hypoplasie des loges thénar et hypothénar, un long cou, un retard mental, et une épilepsie. Les signes dysmorphiques mentionnés sont cependant souvent absents, et le diagnostic repose avant tout sur l’analyse du caryotype. Le développement peut être initialement normal et s’aggraver après le début de l’épilepsie [23–25]. Cette dernière est constante, mais peut ne débuter qu’à l’adolescence. Elle se manifeste typiquement par des crises partielles complexes, des crises tonicocloniques généralisées, et des crises frontales nocturnes [24]. Les crises partielles complexes peuvent être prolongées et peuvent réaliser de véritables états de mal non convulsifs récurrents, parfois quotidiens. Lorsqu’elle débute chez le jeune enfant, l’épilepsie peut se manifester par
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des terreurs ou des hallucinations ictales, souvent interprétées comme des manifestations psychiatriques [26]. Les anomalies électroencéphalographiques décrites incluent des pointes focales frontales ou temporales interictales intermittentes, des ondes thêta bifrontales et des décharges d’ondes lentes (2–3 Hz) bifrontales, de haute amplitude, parfois superposées de pointes, caractéristiquement associées aux crises partielles prolongées. Chez les plus jeunes, des ondes delta (1–2 Hz) occipitales parfois associées à des pointes multifocales semblent prédominer ; un « déplacement » des anomalies vers les régions frontales, reflétant la maturation cérébrale sous-jacente, étant observé à l’âge scolaire [26]. 2.5. Résumé L’EEG ne fait pas partie du bilan de routine d’un retard mental, dont le diagnostic repose dans la majorité des cas sur un ensemble de caractéristiques cliniques et des analyses de génétique moléculaire. Toutefois, lors d’incertitudes diagnostiques (morphotype aspécifique, patients adultes sans diagnostic précis) ou dans le cadre d’une épilepsie associée à un retard mental d’origine indéterminée, un EEG ou son analyse rétrospective à la recherche de caractéristiques électriques évocatrices d’un « phénotype électroencéphalographique » pouvant orienter le diagnostic, peuvent se justifier. Dans de plus rares situations (syndrome de Rett par exemple), l’EEG est un instrument de suivi et de pronostic et corrèle avec l’évolution clinique. 3. Troubles du langage oral, autisme et électroencéphalogramme Le rôle potentiel de l’EEG dans l’évaluation des troubles du langage oral et de l’autisme se base essentiellement sur l’hypothèse de répercussions cognitives et/ou comportementales d’anomalies électroencéphalographiques intermittentes ou continues. Nous discuterons de ces concepts avant de préciser en détail les indications, mais aussi les limites de l’EEG dans l’évaluation des troubles spécifiques du langage oral et des troubles autistiques. L’hypothèse que des anomalies épileptiformes interictales puissent engendrer une dysfonction cognitive a été conceptualisée par Aarts et Binnie en 1984 sous la terminologie de transient cognitive impairment ou TCI [27]. Plusieurs travaux ont également montré une corrélation entre la localisation du foyer et le type de déficit cognitif observé (verbal versus visuospatial) [28]. Les récentes techniques couplant enregistrement vidéo-EEG et tâches cognitives informatisées ont permis de confirmer de manière expérimentale que le concept de TCI était « valide » mais de fréquence plus rare que supposée [29]. Selon Holmes, les anomalies interictales induisent une inhibition fonctionnelle des régions corticales impliquées [30]. Les TCI, s’ils sont fréquents et prolongés, pourraient donc engendrer des troubles cognitifs permanents. Cette hypothèse, controversée, est notamment envisagée durant la phase active de l’épilepsie bénigne à paroxysmes rolandiques [30,31]. Dans cette épilepsie idiopathique partielle de l’enfant, des troubles cognitifs, notamment langagiers, sont fréquemment rapportés et mis en
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lien avec la présence de décharges interictales dans les régions rolandiques [32]. Alors que la démonstration des TCI repose sur des observations expérimentales, le syndrome des pointes-ondes continues du sommeil (POCS) et le syndrome de Landau-Kleffner (LK) sont deux entités épileptiques ancrées dans la réalité clinique et caractérisées par une détérioration cognitive contemporaine d’anomalies interictales fréquentes, voire continues (> 50 % du temps d’enregistrement) survenant dans le sommeil lent chez des enfants normaux [33,34]. Le lien de causalité entre anomalies EEG continues et dysfonction cognitive repose également sur la normalité apparente des enfants avant le diagnostic et sur le degré de sévérité et la caractéristique des troubles cognitifs qui reflètent souvent la localisation de l’activité électrique. Les troubles cognitifs sont globaux quand les POCS sont diffuses, ou restreints à des troubles du langage si l’activité EEG se localise aux régions temporales (LK), par exemple [35]. D’autres dysfonctions spécifiques bien corrélées avec l’origine du foyer épileptique ont été rapportées [36,37]. Enfin, en cas de fluctuations, les troubles cognitifs et l’EEG peuvent suivre une cinétique parallèle [38–40]. La physiopathologie reste incertaine. Il n’y a en général pas de lésion structurale démontrée [34]. Des anomalies en IRM fonctionnelle et en tomographie à émissions de positrons (PET) ont été rapportées, non seulement en regard de l’activité épileptique (hypermétabolisme) mais également dans des régions corticales associatives (hypométabolisme) [38,41]. La composante lente des décharges serait responsable d’un effet inhibiteur sur le cortex sous-jacent et leur persistance durant le sommeil pourrait entraîner une perturbation des processus neuronaux d’apprentissage et de consolidations mnésiques [30,42]. 3.1. Les troubles spécifiques du langage oral (TSLO) Dans la terminologie franc¸aise, le terme de trouble spécifique du langage oral (TSLO) s’est substitué aux dysphasies de développement, par analogie aux specific language impairment (SLI) de la littérature anglo-saxonne [43]. Les critères diagnostiques restent discutés du fait du caractère transitoire de certains retards de langage, du cours dynamique et variable de l’acquisition du langage, et de la variabilité des déficits langagiers, qui peuvent toucher différentes habilités linguistiques tant sur le plan expressif que réceptif [44]. Le diagnostic de TSLO repose sur l’existence d’un trouble sévère et persistant du langage chez un enfant d’intelligence normale après exclusion d’une surdité, de pathologies neurologiques/psychiatriques ou de carences de l’environnement. Le niveau de langage doit être inférieur à −1.25 DS dans des tests standardisés (inférieur au 10e percentile) [43,45]. La littérature actuelle sur l’étiologie des TSLO est centrée sur des aspects psycholinguistiques, électrophysiologiques et génétiques [46]. Certains auteurs suggèrent qu’une activité épileptique précoce dans des régions dévolues au langage pourrait retentir sur l’acquisition normale du langage et induire en phase prélinguistique un trouble développemental du langage oral, cela contrastant avec une perte de langage (aphasie acquise) si l’activité épileptique survient lorsque le langage est déjà acquis, comme dans le syndrome de Landau-Kleffner
[47,48]. Plaident en faveur de cette hypothèse, d’une part, la fréquence des troubles langagiers dans la population d’enfants épileptiques suggérant une vulnérabilité à l’activité épileptique des réseaux neuronaux sous-tendant le langage et, d’autre part, en l’absence d’épilepsie, la présence fréquente d’anomalies épileptiformes interictales (AEI) nocturnes chez les enfants avec TSLO, dont la morphologie est proche de celles observées dans le syndrome LK et l’EPR [49]. Ainsi, il pourrait exister un continuum entre syndrome de LK, EPR et TSLO, le phénotype langagier dépendant de l’importance des AEI nocturnes et de l’âge de leur apparition [50–52]. Alors qu’il existe un consensus établi sur l’origine épileptique de la régression langagière dans le syndrome de LK, de forts arguments sur le lien entre les décharges interictales dans les régions rolandiques et les troubles cognitifs observés dans l’EPR,[32] le lien de causalité entre les AIE et les troubles du langage est plus controversé. Trois études récentes, comportant un échantillon large de patients et des critères d’inclusion plus stricts, suggèrent qu’il n’existe qu’un lien faible, non significatif, entre TSLO et anomalies épileptiformes [53–55] et que celles-ci ne représentent qu’un épiphénomène sans corrélation clinique. Il demeure toutefois possible que des sous-catégories d’enfants, en particulier ceux avec fluctuation, stagnation, régression et trouble réceptif prédominant soient affecté plus directement par ce type d’anomalies. Cependant dans les quelques situations bien documentées dans la littérature, aucune corrélation claire entre la location des anomalies EEG, de même qu’entre leur intensité initiale, leur persistance ou non dans un suivi longitudinal et l’évolution du trouble langagier n’ont pu être mis en évidence [55]. Finalement, dans les rares cas où cela a été entrepris, un traitement antiépileptique n’a pas modifié le statut langagier [47]. 3.2. Résumé Bien qu’il soit possible de trouver des anomalies épileptiformes dans les TSLO, celles-ci ne semblent pas contribuer à la pathogenèse du trouble ni avoir de relevance clinique. Un EEG de routine n’est donc pas indiqué dans l’évaluation d’un retard de langage [53]. En revanche, une régression isolée du langage, une stagnation des acquisitions ou des fluctuations après une période de développement linguistique normal doivent faire évoquer le diagnostic de syndrome de Landau-Kleffner ou des formes apparentées. Dans ce cas, un EEG de sommeil est indiqué d’emblée. 3.3. Autisme L’autisme se définit par une altération qualitative des interactions sociales, un trouble de la communication verbale et non verbale, et un caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts et des activités [56]. Cette constellation de manifestations survient généralement avant l’âge de trois ans. Du fait de l’hétérogénéité des troubles, les termes de spectre autistique ou de trouble envahissant du développement, incluant l’autisme infantile classique, mais également les formes atypiques et le syndrome d’Asperger, sont communément employés [57–59].
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Les comorbidités neurologiques fréquentes, l’association de maladies neurologiques à un autisme, [60,61] les avancées en génétique moléculaire [60,62] et les données récentes en imagerie structurale et fonctionnelle, permettent de considérer l’autisme comme un trouble neurodéveloppemental à part entière consécutif à un désordre neurobiologique [62,63]. L’identification et la part des facteurs environnementaux restent à définir. De plus en plus de ces enfants sont adressés dans des centres neuropédiatriques ou génétiques pour des bilans d’évaluation [62]. La question d’un EEG dans la démarche clinique est fréquemment envisagée du fait de l’association significative entre épilepsie et autisme, puisque environ 30 % des enfants avec un diagnostic d’autisme présentent une épilepsie et en sens inverse, jusqu’à un tiers d’enfants épileptiques dans des centres tertiaires d’évaluation ont des traits autistiques [64]. Les manifestations épileptiques sont variables, peuvent être subtiles et confondues avec des manifestations comportementales, raison pour laquelle un EEG est légitime en cas de suspicion clinique [56,65]. La contribution potentielle de l’épilepsie per se dans la genèse des troubles autistique reste controversée mais envisagée sur la base de plusieurs constations : • la survenue de troubles autistiques dans une proportion non négligeable d’enfants avec encéphalopathies épileptogènes précoces ; • la fréquence d’anomalies épileptiformes y compris chez des enfants autistes sans épilepsie ; • l’allure parfois régressive du trouble autistique [66–68]. Le modèle le plus étudié d’encéphalopathie épileptique précoce associée au développement d’un syndrome autistique est celui des spasmes infantiles dans la sclérose tubéreuse de Bourneville [69]. Ainsi une activité épileptique précoce continue pourrait, par une balance anormale entre excitabilité et inhibition neuronale, entraver la synaptogenèse normale du cerveau en développement, engendrant un trouble de la maturation cérébrale, lui-même responsable des troubles autistiques [70]. Dans les formes non syndromiques d’autisme y compris sans épilepsie, la prévalence des anomalies épileptiformes rapportée dans la littérature est variable, mais souvent élevée (> 30 %) [66,71,72]. La question du rôle de ces anomalies dans la pathogenèse du trouble autistique (et donc du rationnel de leur traitement) est renforcée par l’aspect régressif du trouble autistique observé chez environ un sur trois des enfants, rappelant par analogie les régressions cognitives observées dans le syndrome de LK ainsi que dans les POCS [73]. D’ailleurs, bien que le syndrome de LK soit caractérisé par une perte du langage sans dégradation des interactions sociales, plusieurs enfants LK présentent des troubles comportementaux sévères, d’allure autistique, pouvant indiquer un chevauchement et une pathophysiologie commune entre les deux entités [74,75]. Cette constellation d’éléments suggère donc un retentissement possible de l’activité épileptique non seulement sur les réseaux neuronaux langagiers mais aussi sur les régions cérébrales impliquées dans le développement des compétences sociales. La controverse dans la littérature reste importante [66,68]. Pour Tuchman, il s’agit cependant
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de deux phénotypes distincts et le lien établi entre anomalies EEG et dysfonction cognitive dans le SLK ou les POCS ne peut pas s’appliquer aux régressions autistiques [76]. Plusieurs arguments sont avancés : d’une part, la prévalence des AE n’est pas différente dans les autismes avec ou sans régression [77] et la proportion des AE dans le sommeil est nettement inférieure à celle d’un POCS/LK [78,79] ; d’autre part, le traitement de ces anomalies par des interventions médicamenteuses ou plus rarement chirurgicales ne modifie pas de manière significative le trouble comportemental [80,81]. Ce dernier point est cependant contesté, certains chercheurs préconisant l’utilisation d’acide valproique [72,82,83] tout en admettant une corrélation incertaine entre ce traitement, la diminution/suppression des AE et l’amélioration des symptômes autistiques lorsque que ceux-ci sont mesurés. Il est à noter que les résultats d’autres études ou séries de cas sont contradictoires et que des études randomisées contrôlées dans ce domaine restent rares [71,84]. En fin de compte, la plupart des experts semblent s’accorder pour dire qu’un rôle majeur de l’épilepsie et des anomalies épileptogènes est peu vraisemblable dans l’autisme, y compris dans les formes avec régression [67,73] tout en laissant la porte ouverte pour de rares cas frontières proche du syndrome de LK à début plus précoce. Pour Tuchman, les récentes découvertes en génétique moléculaire pointent plutôt vers un trouble commun de la synaptogenèse, responsable à la fois du désordre épileptique et comportemental/cognitif [85]. 3.4. Résumé En l’état actuel des connaissances, un EEG de routine n’est pas indiqué dans le bilan initial d’un autisme [71,86,87] excepté lors d’une suspicion de phénomènes épileptiques qui sont fréquent dans cette population. En cas de régression prépondérante du langage, de régression autistique tardive (> 3 ans) ou de fluctuations, un EEG peut être envisagé, mais l’interprétation d’anomalies épileptiformes dans un lien de causalité éventuelle doit être prudente et documentée par un suivi clinique et électroencéphalographique régulier, notamment si une médication est envisagée [67]. En l’absence d’épilepsie associée, le traitement des anomalies épileptiformes dans l’autisme dans l’optique d’une amélioration des symptômes comportementaux reste cependant controversé et non validé par des études contrôlés [66,88]. 4. Conclusion Les indications non épileptiques à la réalisation d’un EEG dans les troubles neurodéveloppementaux sont peu fréquentes et restreintes à des situations bien spécifiques. Dans le cadre du retard mental, un EEG (ou sa lecture rétrospective) peut s’avérer utile à la recherche de grapho-élément évocateurs orientant la démarche étiologique. La place de l’EEG dans les retards de langage, et par extension dans l’autisme, est réservée aux situations de régression ou de fluctuations langagières ou comportementales, à la recherche de pointes-ondes continues du sommeil. En l’absence de régression, la valeur ajoutée de l’EEG dans ces troubles est faible, voire
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nulle, et peut être un facteur de confusion du fait de la fréquence des anomalies épileptiformes non spécifiques retrouvées. La réalisation de ces examens dans la population d’enfants avec trouble développemental étant parfois difficile, il demeure important pour le clinicien de bien connaître les indications et les limites de l’EEG. Il faut aussi souligner qu’excepté le cadre du syndrome de LK dans lequel un traitement antiépileptique pour « normaliser l’EEG » est largement accepté, la prise en charge des troubles neurodéveloppementaux associés ou non à des anomalies interictales reste essentiellement rééducative. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Moeschler JB. Genetic evaluation of intellectual disabilities. Semin Pediatr Neurol 2008;15:2–9. [2] Clayton-Smith J, Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects. J Med Genet 2003;40:87–95. [3] Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C, Varella M, Kok F, Andrade JQ, et al. Epilepsy in patients with Angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q11-13. Arch Neurol 2006;63:122–8. [4] Boyd SG, Harden A, Patton MA. The EEG in early diagnosis of the Angelman (happy puppet) syndrome. Eur J Pediatr 1988;147:508–13. [5] Laan LA, Renier WO, Arts WF, Buntinx IM, vd Burgt IJ, Stroink H, et al. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia 1997;38:195–9. [6] Korff CM, Kelley KR, Nordli Jr DR. Notched delta, phenotype, and Angelman syndrome. J Clin Neurophysiol 2005;22:238–43. [7] Fiumara A, Pittala A, Cocuzza M, Sorge G. Epilepsy in patients with Angelman syndrome. Italian J Pediatr 2010;36:31. [8] Weaving LS, Ellaway CJ, Gecz J, Christodoulou J. Rett syndrome: clinical review and genetic update. J Med Genet 2005;42:1–7. [9] Dayer AG, Bottani A, Bouchardy I, Fluss J, Antonarakis SE, Haenggeli CA, et al. Mecp2 mutant allele in a boy with Rett syndrome and his unaffected heterozygous mother. Brain Dev 2007;29:47–50. [10] Glaze DG. Rett syndrome: of girls and mice–lessons for regression in autism. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;10:154–8. [11] Bahi-Buisson N, Guellec I, Nabbout R, Guet A, Nguyen G, Dulac O, et al. Parental view of epilepsy in Rett syndrome. Brain Dev 2008;30:126–30. [12] Glaze DG, Percy AK, Skinner S, Motil KJ, Neul JL, Barrish JO, et al. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome. Neurology 2010;74:909–12. [13] Laan LA, Brouwer OF, Begeer CH, Zwinderman AH, Van Dijk JG. The diagnostic value of the EEG in Angelman and Rett syndrome at a young age. Electroencephalography Clin Neurophysiol 1998;106:404–8. [14] Hagne I, Witt-Engerstrom I, Hagberg B. EEG development in Rett syndrome. A study of 30 cases. Electroencephalography Clin Neurophysiol 1989;72:1–6. [15] Vignoli A, Fabio RA, La Briola F, Giannatiempo S, Antonietti A, Maggiolini S, et al. Correlations between neurophysiological, behavioral, and cognitive function in Rett syndrome. Epilepsy Behav 2010;17:489–96. [16] Pintaudi M, Calevo MG, Vignoli A, Parodi E, Aiello F, Baglietto MG, et al. Epilepsy in Rett syndrome: clinical and genetic features. Epilepsy Behav 2010;19:296–300. [17] Laan LA, Vein AA. A Rett patient with a typical Angelman EEG. Epilepsia 2002;43:1590–2. [18] Chonchaiya W, Schneider A, Hagerman RJ. Fragile-X: a family of disorders. Adv Pediatr 2009;56:165–86. [19] Hagerman PJ, Stafstrom CE. Origins of epilepsy in fragile-X syndrome. Epilepsy Curr 2009;9:108–12.
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