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Place des antirétroviraux en 2000 dans le traitement et la prévention de l’infection herpétique
Pathologie Biologie 50 (2002) 477–482 www.elsevier.com/locate/patbio
Article original
Place des antirétroviraux en 2000 dans le traitement et la prévention de l’infection herpétique Antiviral drugs for treatment and prevention of herpes infection in the year 2000 J.E. Malkin * Centre Médical de l’Institut Pasteur, 209–211, rue de Vaugirard, 75015 Paris, France Reçu le 6 décembre 2000; accepté le 7 février 2001
Résumé Les deux dernières décennies ont été marquées par de nombreux progrès dans le domaine du diagnostic et du traitement de l’infection à l’Herpès Simplex Virus. L’aciclovir a été le premier médicament antiherpétique efficace disponible. Depuis, d’autre molécules ont été développées permettant, soit une meilleure biodisponibilité, soit une efficacité contre les souches résistantes à l’aciclovir. Bien qu’il n’existe actuellement aucun vaccin ou traitement capable d’éliminer le virus chez un sujet infecté, les antiviraux disponibles permettent de raccourcir la durée des récurrences et d’en diminuer la sévérité, aussi bien chez le sujet immunocompétent qu’immunodéprimé. Par ailleurs, en cas de récurrences fréquentes, un traitement d’entretien permet d’espacer, voire de supprimer, les épisodes symptomatiques. Les voies thérapeutiques actuellement développées concernent, outre la mise au point de nouvelles molécules bloquant la réplication virale, le renforcement de la réponse immunitaire spécifique devant aboutir, à terme, sur la mise au point de vaccins thérapeutiques et préventifs efficaces. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Major developments in the two last decades have improved the diagnosis and the treatment of Herpes Simplex Virus infection. Aciclovir was the first effective antiherpetic drug available. Afterwards other drugs have been developed either with a better bioavailability or with an activity against aciclovir-resistant strains. Although there is at present no effective vaccine or drug capable of eradicating established infection, these antiviral drugs are able to shorten the course and decrease severity of symptomatic episodes in both normal and immunocompromised patients. Moreover in patients with frequently recurrent herpes a suppressive therapy will suppress episodes or decrease their frequency. The ongoing therapeutic research, beside the development of new drugs inhibiting viral replication, concerns the strengthening of specific immune response which should lead to the development of effective therapeutic and preventive vaccines. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Infection à HSV; Molécules antivirales; Immunomodulateurs Keywords: HSV infection; Antiviral drugs; Immunomodulators
1. Introduction Comparée aux remarquables progrès réalisés dans le traitement des infections bactériennes durant les quatre dernières
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.E. Malkin). © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 3 6 9 - 8 1 1 4 ( 0 2 ) 0 0 3 3 8 - 3
décennies, la recherche dans le domaine des thérapeutiques antivirales a été plus lente à progresser. Ce n’est qu’au cours des années 70 que l’aciclovir, première molécule antivirale efficace, active dans l’infection à HSV, a été synthétisée. Trois raisons majeures expliquent la difficulté de la mise au point de traitements antiviraux efficaces, et en particulier, d’antiherpétiques.
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Tout d’abord, les virus, parasites intracellulaires obligatoires, utilisent de nombreuses voies métaboliques de la cellule hôte et peuvent donc avoir des effets toxiques majeurs. La seconde raison est que dans l’infection à HSV, le traitement, pour être efficace, doit être administré le plus tôt possible dès l’apparition des premiers symptômes. Il impose donc un diagnostic précoce, avant tout clinique, mais nécessite parfois l’appui de tests biologiques performants. Enfin, l’infection à HSV est relativement bénigne et l’index thérapeutique efficacité/toxicité doit être élevé pour être acceptable. Ce dernier point doit cependant être nuancé par la gravité de certaines complications comme l’encéphalite herpétique ou la survenue d’infections chez des patients immunodéprimés (transplantés ou infectés par le VIH). Les immenses avancées de la biologie moléculaire réalisées ces dernières années ont permis d’une part des progrès dans le diagnostic (sérologies spécifiques et PCR) et d’autre part d’identifier des enzymes virales spécifiques pouvant servir de cibles aux molécules antivirales. Ce chapitre a pour objet de faire le point sur les molécules disponibles et les stratégies thérapeutiques face à l’infection à HSV. 1.1. Aciclovir L’Aciclovir est un analogue de la 2–deoxyguanosine qui, pour avoir un effet antiviral, doit être transformé en aciclovir triphosphate. La première étape de cette phosphorylation est la formation d’aciclovir monophosphate catalysée par une thymidine kinase dont la synthèse est induite par Herpes simplex virus dans la cellule infectée [1,2]. Des enzymes cellulaires agissent ensuite pour former l’aciclovir bi–puis triphosphate. L’aciclovir triphosphate inhibe la synthèse d’ADN viral par compétition avec la 2–deosyguanosine triphosphate vis-à-vis de l’ADN polymérase virale. Une fois incorporé dans l’ADN viral, l’aciclovir en bloque la réplication. Cette incorporation est alors irréversible du fait de l’impossibilité d’agir de l’exonucléase associée à l’ADN polymérase virale [3]. L’aciclovir triphosphate a un pouvoir inhibiteur 30 à 50 fois supérieur sur l’ADN polymérase virale d’Herpès simplex type 1 que sur l’ADN polymérase cellulaire humaine [4]. Cette très forte affinité de l’aciclovir pour l’ADN polymérase virale explique la très faible synthèse du dérivé triphosphate dans les cellules non infectées et donc la très faible toxicité cellulaire de cette molécule. Par ailleurs plus de 80 % de l’aciclovir passant dans la circulation est excrété dans les urines sous forme non métabolisée [5]. La CMI50 de l’aciclovir est de 0,1 µM pour HSV1 et de 0,4 µM pour HSV2 [6]. Malgré une mauvaise biodisponi-
bilité par voie orale, les concentrations plasmatiques après absorption de 200 mg d’aciclovir sont nettement supérieures à la CMI50 chez l’adulte [6]. La demi-vie plasmatique est courte, de l’ordre de 2 à 3 heures impliquant des prises répétées toutes les 4 à 6 heures [5]. L’aciclovir est en général très bien toléré. Il a pour principal effet indésirable potentiel une néphropathie par cristallisation de la molécule dans les tubules rénaux. Cette toxicité rénale rare, est en général favorisée par une déshydratation ou une insuffisance rénale préexistante et ne risque de survenir qu’en cas d’administration de fortes doses, principalement par voie intraveineuse. Les autres effets secondaires sont également peu fréquents et sont à type de troubles gastro-intestinaux, maux de tête ou rash cutané. 1.2. Valaciclovir Le valaciclovir est le L–valyl ester d’aciclovir. Il n’existe que sous forme orale. Après ingestion, la molécule est rapidement transformée en aciclovir par une hydrolase présente dans les sécrétions gastriques et également dans le foie [7]. Sa biodisponibilité est 3 à 5 fois supérieure à celle de l’aciclovir [7]. C’est donc une prodrogue de l’aciclovir qui a pour intérêt par rapport à cette dernière de s’administrer à une posologie moindre et avec un nombre de prises réduit. Le valaciclovir peut avoir les mêmes effets indésirables que l’aciclovir. Il a été signalé chez des patients immunodéprimés de rares cas de microangiopathie thrombolique survenus lors de posologies élevées (8 g/j) [8]. 1.3. Penciclovir Le penciclovir est une molécule de structure très proche de celle du ganciclovir (molécule proche de l’aciclovir par l’adjonction d’un groupe hydroxyméthyl dont l’activité antivirale majeure concerne le cytomégalovirus). Son métabolisme et son mécanisme d’action sont identiques à ceux de l’aciclovir mais à la différence de cette dernière molécule le penciclovir triphosphate n’empêche pas la poursuite de la synthèse de la chaîne d’ADN [9]. In vitro, l’effet inhibiteur du penciclovir sur HSV1 et HSV2 est similaire à celui de l’aciclovir. La biodisponibilité du penciclovir par voie orale est mauvaise. Seule une forme topique a été développée pour le traitement de l’herpès labial et une forme intraveineuse est en développement. 1.4. Famciclovir Le famciclovir est un analogue diacétylé du penciclovir. Après administration par voie orale, son absorption est bonne et il est rapidement métabolisé en penciclovir par
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déacétylation dans le tractus digestif et le foie [10]. La demi-vie intracellulaire du métabolite actif, le penciclovir triphosphate, est très longue permettant une seule prise quotidienne. 1.5. Foscarnet Le foscarnet (phosphonoformate trisodique) est un analogue pyrophosphaté de l’acide phosphonoacétique. Il inhibe l’action de l’ADN polymérase virale en bloquant le site récepteur du pyrophosphate empêchant ainsi le lien diester entre l’enzyme et le substrat nucléosidique triphosphaté [11]. Ce mécanisme d’action ciblant directement l’ADN polymérase permet au foscarnet d’être actif sur des souches d’herpès virus résistant à l’aciclovir par déficience en thymidine kinase. Le foscarnet s’administre par voie intraveineuse (il n’existe pas de forme orale). Son élimination est urinaire par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Ceci explique que la toxicité du foscarnet soit principalement rénale par altération des tubules. Cet effet indésirable n’est pas rare et nécessite, avant administration de la molécule, une hydratation systématique par voie intraveineuse et une surveillance attentive de la fonction rénale pendant toute la durée du traitement. Les autres effets secondaires sont, sur le plan biologique, une hypocalcémie et sur le plan clinique, des nausées et plus rarement des ulcères péniens. 1.6. Resiquimod Il s’agit d’un dérivé aminé hétérocyclique de la famille des imidazoquinolines. Cette molécule est dérivée de l’Imiquimod utilisée en topique pour le traitement des condylomes accuminés liés au papillomavirus. Le résiquimod n’a pas d’activité antivirale en soi mais agirait en induisant directement la production d’interféron-alpha qui a un effet antiviral, et indirectement la production d’interférongamma via une augmentation de la présentation des antigènes viraux. Ce dernier mécanisme aboutirait à un renforcement de l’immunité cellulaire spécifique anti-HSV. Des études préliminaires de phase II ont ainsi mis en évidence que l’application de Resiquimod lors d’une poussée d’herpès génital réduisait significativement le délai d’apparition et le nombre de récurrences ultérieures.
2. Stratégies thérapeutiques 2.1. Herpès génital 2.1.1. Primo infection herpétique Dans la grande majorité des cas, la primo infection herpétique génitale est asymptomatique ou passe inaperçue.
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Cependant, quand elle est symptomatique, elle peut se présenter sous une forme associant des signes locaux importants, une atteinte de l’état général et de la fièvre. Le traitement consiste en l’administration par voie orale d’aciclovir ou de valaciclovir. L’aciclovir diminue significativement l’intensité et la durée des symptômes ainsi que le délai de guérison. Le schéma de traitement est de 200 mg d’aciclovir 5 fois par jour pendant 10 jours. Dans des études comparatives, le valaciclovir a montré une efficacité similaire à celle de l’aciclovir à la dose de 1 g 2 fois par jour pendant 10 jours [12]. Son avantage est lié à la pharmacocinétique permettant une simplification des prises et donc une meilleure observance. En cas de primo infection sévère (présence de signes méningés, de rétention urinaire ou de douleurs très intenses) l’hospitalisation est nécessaire pour entreprendre un traitement par aciclovir intraveineux à la posologie de 5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 5 jours [13]. Chez la femme enceinte, en cas de primo infection génitale symptomatique, l’aciclovir est le traitement de choix. Il n’a, en effet, pas été rapporté d’incident lié à son utilisation pendant la grossesse ; quant au valaciclovir, son introduction est trop récente pour que l’on ait un recul suffisant sur son innocuité pendant la grossesse. 2.1.2. Récurrences herpétiques génitales Les récurrences sont moins intenses et d’une durée plus brève que les primo infections. Le bénéfice d’un traitement par voie orale, de ces poussées a cependant été démontré par plusieurs études [14,15]. Le traitement est d’autant plus efficace qu’il est pris précocement lors des prodromes ou au tout début des lésions. Des essais comparatifs ont montré que l’aciclovir 200 mg 5 fois par jour et le valaciclovir 1 g en 1 ou 2 prises par jour ont une efficacité équivalente, la durée du traitement étant 5 jours [16]. 2.1.3. Traitement suppressif Plusieurs études ont démontré que la prise quotidienne d’aciclovir chez des patients présentant des épisodes fréquents d’herpès génital entraîne une diminution des récurrences, voire leur suppression [17-19]. Certaines de ces études ont fait la preuve de cette efficacité sur des périodes allant jusqu’à 6 ans [20]. Il est important de noter qu’aucune toxicité de cette administration prolongée d’aciclovir n’a été mise en évidence, aussi bien sur le plan clinique que biologique. De même, il n’a été rapporté aucun cas d’émergence de souche virale résistante [20]. Dans cette indication, l’aciclovir s’administre à la dose de 400 mg 2 fois par jour. Le valaciclovir a montré une efficacité similaire à la dose de 500 mg en 1 prise quotidienne [21], ce qui facilite grandement l’observance.
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Quand un traitement suppressif est institué, il est utile de le réévaluer tous les 6 mois. Après l’arrêt du traitement, on peut parfois observer une diminution de fréquence des récurrences mais le plus souvent on revient à la situation précédant la mise sous prophylaxie, sans qu’il y ait pour autant une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des poussées. Un traitement suppressif peut être proposé quand le nombre de récurrences est au moins de 6 par an. Cependant, l’indication est également fonction du vécu de la maladie par le patient et de son adhésion au principe d’un traitement au long cours. Quand il est accepté et suivi, le traitement suppressif améliore significativement la qualité de vie des patients [22]. La question de savoir si un traitement suppressif peut réduire la transmission de l’herpès génital reste posée. Certes, il a été mis en évidence qu’un traitement par aciclovir entraînait une diminution importante de l’excrétion virale asymptomatique entre les récurrences [23]. Mais l’impact d’une telle stratégie sur la transmission n’a pas encore été validé. 2.1.4. Le famciclovir Dans le traitement des récurrences d’herpès génital des études comparatives ont montré que le famciclovir à la dose de 125 mg 3 fois par jour pendant 5 jours avait une efficacité équivalente à celles de l’aciclovir et du valaciclovir [24]. Cependant, contrairement à d’autres pays, cette molécule n’est pas disponible en France dans cette indication.
morbidité accrue des infections par HSV justifiant l’importance de stratégies curatives et préventives spécifiques sur ce terrain. C’est également chez les patients immunodéprimés qu’ont été mis en évidence les cas de résistance de HSV à l’aciclovir. Cette résistance concerne environ 5 % des souches et semble stable dans le temps comme en attestent plusieurs études réalisées à des périodes différentes [28-31]. 2.3.1. Infection par le VIH VIH et HSV sont tous deux des virus sexuellement transmissibles. De nombreuses études épidémiologiques ont montré un taux important de co-infection par les deux virus dans certaines populations, en particulier dans les pays en développement et dans la communauté homosexuelle [32]. De plus, il a été établi que l’herpès génital facilite la transmission et l’acquisition du VIH [32]. Chez les patients infectés par le VIH, peu ou pas immunodéprimés, les poussées d’herpès, qu’elles soient orofaciales ou génitales, ne présentent pas de caractéristiques particulières par rapport aux patients immunocompétents. Les stratégies thérapeutiques seront donc les mêmes concernant le traitement d’une récurrence ou les modalités du traitement suppressif. Par contre, en cas d’immunodépression profonde, les lésions herpétiques sont plus souvent sévères et tendent à la chronicité. Dans ces cas, il est habituel d’augmenter la posologie et la durée du traitement (par aciclovir ou valaciclovir) jusqu’à cicatrisation des lésions.
2.2. Herpès labial Le traitement des récurrences d’herpès labial chez les patients immunocompétents reste controversé. L’aciclovir administré localement sous forme de crème n’a montré qu’un bénéfice limité sur la diminution du nombre de lésions et la réduction du délai de guérison [25]. L’aciclovir oral, à condition qu’il soit pris au moment des prodromes, permet de réduire la durée de la poussée d’un ou deux jours [26]. Un traitement suppressif n’est pas indiqué dans l’herpès labial. Cependant un traitement préventif peut parfois être utile. Il a en effet été montré, chez une population souffrant d’herpès labial récurrent, que l’aciclovir oral pris avant exposition au soleil diminuait significativement l’apparition des poussées [27]. 2.3. Patients immunodéprimés En cas d’immunodépression profonde, que celle-ci soit acquise ou induite, on constate une incidence élevée et une
2.3.2. Transplantation Chez les patients transplantés, qu’il s’agisse de greffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organes, les traitements immunosuppresseurs utilisés pour prévenir le rejet majorent le risque de survenue de poussées sévères d’herpès chez les patients infectés par HSV. Sur ce terrain, l’aciclovir intraveineux reste le traitement standard à la posologie de 5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours minimum [33]. Chez les patients ne nécessitant pas une hospitalisation, l’aciclovir oral [34] ou le valaciclovir sont également efficaces. En ce qui concerne la prévention des récurrences, le traitement suppressif par aciclovir a montré son efficacité, notamment en cas de transplantation de moelle [35,36]. Il faut souligner par ailleurs que des études récentes évaluant l’efficacité du valaciclovir et du ganciclovir dans la prévention des pathologies liées au CMV chez les transplantés d’organe ont montré que ces deux molécules avaient égale ment un effet préventif sur la survenue de récurrences d’herpès [37,38].
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3. Stratégies futures La grande majorité des molécules antivirales ayant une activité sur les Herpès Simplex Virus sont des analogues nucléosidiques. Des progrès vont certainement être réalisés dans un futur proche pour concevoir, à l’aide de l’outil informatique, de nouvelles molécules inhibant les enzymes virales ou les récepteurs. D’autres cibles enzymatiques sont identifiées et des recherches sont actuellement développées pour inactiver les protéases des herpès virus. Le problème majeur de l’infection à HSV est sa latence dont les mécanismes n’ont pas encore été entièrement élucidés. En effet, toutes les molécules disponibles ou à venir ne peuvent agir qu’en phase de réplication virale active et aucune solution n’est en vue pour éradiquer le virus de l’organisme. D’autres voies méritent d’être explorées comme le renforcement de l’immunité spécifique antiherpès, en particulier l’immunité locale au niveau génital. Cette stratégie peut être le fait de médicaments à action immunomodulatrice mais relève surtout de la recherche vaccinale à visée thérapeutique et préventive. Car si l’aciclovir a été la première molécule antivirale découverte, on ne pourra espérer, comme pour toute maladie infectieuse, enrayer efficacement la progression de l’endémie herpétique que par la mise au point d’un vaccin efficace.
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Place des antirétroviraux en 2000 dans le traitement et la prévention de l’infection herpétique Antiviral drugs for treatment and prevention of herpes infection in the year 2000 J.E. Malkin * Centre Médical de l’Institut Pasteur, 209–211, rue de Vaugirard, 75015 Paris, France Reçu le 6 décembre 2000; accepté le 7 février 2001
Résumé Les deux dernières décennies ont été marquées par de nombreux progrès dans le domaine du diagnostic et du traitement de l’infection à l’Herpès Simplex Virus. L’aciclovir a été le premier médicament antiherpétique efficace disponible. Depuis, d’autre molécules ont été développées permettant, soit une meilleure biodisponibilité, soit une efficacité contre les souches résistantes à l’aciclovir. Bien qu’il n’existe actuellement aucun vaccin ou traitement capable d’éliminer le virus chez un sujet infecté, les antiviraux disponibles permettent de raccourcir la durée des récurrences et d’en diminuer la sévérité, aussi bien chez le sujet immunocompétent qu’immunodéprimé. Par ailleurs, en cas de récurrences fréquentes, un traitement d’entretien permet d’espacer, voire de supprimer, les épisodes symptomatiques. Les voies thérapeutiques actuellement développées concernent, outre la mise au point de nouvelles molécules bloquant la réplication virale, le renforcement de la réponse immunitaire spécifique devant aboutir, à terme, sur la mise au point de vaccins thérapeutiques et préventifs efficaces. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Major developments in the two last decades have improved the diagnosis and the treatment of Herpes Simplex Virus infection. Aciclovir was the first effective antiherpetic drug available. Afterwards other drugs have been developed either with a better bioavailability or with an activity against aciclovir-resistant strains. Although there is at present no effective vaccine or drug capable of eradicating established infection, these antiviral drugs are able to shorten the course and decrease severity of symptomatic episodes in both normal and immunocompromised patients. Moreover in patients with frequently recurrent herpes a suppressive therapy will suppress episodes or decrease their frequency. The ongoing therapeutic research, beside the development of new drugs inhibiting viral replication, concerns the strengthening of specific immune response which should lead to the development of effective therapeutic and preventive vaccines. © 2002 E´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés: Infection à HSV; Molécules antivirales; Immunomodulateurs Keywords: HSV infection; Antiviral drugs; Immunomodulators
1. Introduction Comparée aux remarquables progrès réalisés dans le traitement des infections bactériennes durant les quatre dernières
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.E. Malkin). © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. PII: S 0 3 6 9 - 8 1 1 4 ( 0 2 ) 0 0 3 3 8 - 3
décennies, la recherche dans le domaine des thérapeutiques antivirales a été plus lente à progresser. Ce n’est qu’au cours des années 70 que l’aciclovir, première molécule antivirale efficace, active dans l’infection à HSV, a été synthétisée. Trois raisons majeures expliquent la difficulté de la mise au point de traitements antiviraux efficaces, et en particulier, d’antiherpétiques.
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Tout d’abord, les virus, parasites intracellulaires obligatoires, utilisent de nombreuses voies métaboliques de la cellule hôte et peuvent donc avoir des effets toxiques majeurs. La seconde raison est que dans l’infection à HSV, le traitement, pour être efficace, doit être administré le plus tôt possible dès l’apparition des premiers symptômes. Il impose donc un diagnostic précoce, avant tout clinique, mais nécessite parfois l’appui de tests biologiques performants. Enfin, l’infection à HSV est relativement bénigne et l’index thérapeutique efficacité/toxicité doit être élevé pour être acceptable. Ce dernier point doit cependant être nuancé par la gravité de certaines complications comme l’encéphalite herpétique ou la survenue d’infections chez des patients immunodéprimés (transplantés ou infectés par le VIH). Les immenses avancées de la biologie moléculaire réalisées ces dernières années ont permis d’une part des progrès dans le diagnostic (sérologies spécifiques et PCR) et d’autre part d’identifier des enzymes virales spécifiques pouvant servir de cibles aux molécules antivirales. Ce chapitre a pour objet de faire le point sur les molécules disponibles et les stratégies thérapeutiques face à l’infection à HSV. 1.1. Aciclovir L’Aciclovir est un analogue de la 2–deoxyguanosine qui, pour avoir un effet antiviral, doit être transformé en aciclovir triphosphate. La première étape de cette phosphorylation est la formation d’aciclovir monophosphate catalysée par une thymidine kinase dont la synthèse est induite par Herpes simplex virus dans la cellule infectée [1,2]. Des enzymes cellulaires agissent ensuite pour former l’aciclovir bi–puis triphosphate. L’aciclovir triphosphate inhibe la synthèse d’ADN viral par compétition avec la 2–deosyguanosine triphosphate vis-à-vis de l’ADN polymérase virale. Une fois incorporé dans l’ADN viral, l’aciclovir en bloque la réplication. Cette incorporation est alors irréversible du fait de l’impossibilité d’agir de l’exonucléase associée à l’ADN polymérase virale [3]. L’aciclovir triphosphate a un pouvoir inhibiteur 30 à 50 fois supérieur sur l’ADN polymérase virale d’Herpès simplex type 1 que sur l’ADN polymérase cellulaire humaine [4]. Cette très forte affinité de l’aciclovir pour l’ADN polymérase virale explique la très faible synthèse du dérivé triphosphate dans les cellules non infectées et donc la très faible toxicité cellulaire de cette molécule. Par ailleurs plus de 80 % de l’aciclovir passant dans la circulation est excrété dans les urines sous forme non métabolisée [5]. La CMI50 de l’aciclovir est de 0,1 µM pour HSV1 et de 0,4 µM pour HSV2 [6]. Malgré une mauvaise biodisponi-
bilité par voie orale, les concentrations plasmatiques après absorption de 200 mg d’aciclovir sont nettement supérieures à la CMI50 chez l’adulte [6]. La demi-vie plasmatique est courte, de l’ordre de 2 à 3 heures impliquant des prises répétées toutes les 4 à 6 heures [5]. L’aciclovir est en général très bien toléré. Il a pour principal effet indésirable potentiel une néphropathie par cristallisation de la molécule dans les tubules rénaux. Cette toxicité rénale rare, est en général favorisée par une déshydratation ou une insuffisance rénale préexistante et ne risque de survenir qu’en cas d’administration de fortes doses, principalement par voie intraveineuse. Les autres effets secondaires sont également peu fréquents et sont à type de troubles gastro-intestinaux, maux de tête ou rash cutané. 1.2. Valaciclovir Le valaciclovir est le L–valyl ester d’aciclovir. Il n’existe que sous forme orale. Après ingestion, la molécule est rapidement transformée en aciclovir par une hydrolase présente dans les sécrétions gastriques et également dans le foie [7]. Sa biodisponibilité est 3 à 5 fois supérieure à celle de l’aciclovir [7]. C’est donc une prodrogue de l’aciclovir qui a pour intérêt par rapport à cette dernière de s’administrer à une posologie moindre et avec un nombre de prises réduit. Le valaciclovir peut avoir les mêmes effets indésirables que l’aciclovir. Il a été signalé chez des patients immunodéprimés de rares cas de microangiopathie thrombolique survenus lors de posologies élevées (8 g/j) [8]. 1.3. Penciclovir Le penciclovir est une molécule de structure très proche de celle du ganciclovir (molécule proche de l’aciclovir par l’adjonction d’un groupe hydroxyméthyl dont l’activité antivirale majeure concerne le cytomégalovirus). Son métabolisme et son mécanisme d’action sont identiques à ceux de l’aciclovir mais à la différence de cette dernière molécule le penciclovir triphosphate n’empêche pas la poursuite de la synthèse de la chaîne d’ADN [9]. In vitro, l’effet inhibiteur du penciclovir sur HSV1 et HSV2 est similaire à celui de l’aciclovir. La biodisponibilité du penciclovir par voie orale est mauvaise. Seule une forme topique a été développée pour le traitement de l’herpès labial et une forme intraveineuse est en développement. 1.4. Famciclovir Le famciclovir est un analogue diacétylé du penciclovir. Après administration par voie orale, son absorption est bonne et il est rapidement métabolisé en penciclovir par
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déacétylation dans le tractus digestif et le foie [10]. La demi-vie intracellulaire du métabolite actif, le penciclovir triphosphate, est très longue permettant une seule prise quotidienne. 1.5. Foscarnet Le foscarnet (phosphonoformate trisodique) est un analogue pyrophosphaté de l’acide phosphonoacétique. Il inhibe l’action de l’ADN polymérase virale en bloquant le site récepteur du pyrophosphate empêchant ainsi le lien diester entre l’enzyme et le substrat nucléosidique triphosphaté [11]. Ce mécanisme d’action ciblant directement l’ADN polymérase permet au foscarnet d’être actif sur des souches d’herpès virus résistant à l’aciclovir par déficience en thymidine kinase. Le foscarnet s’administre par voie intraveineuse (il n’existe pas de forme orale). Son élimination est urinaire par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Ceci explique que la toxicité du foscarnet soit principalement rénale par altération des tubules. Cet effet indésirable n’est pas rare et nécessite, avant administration de la molécule, une hydratation systématique par voie intraveineuse et une surveillance attentive de la fonction rénale pendant toute la durée du traitement. Les autres effets secondaires sont, sur le plan biologique, une hypocalcémie et sur le plan clinique, des nausées et plus rarement des ulcères péniens. 1.6. Resiquimod Il s’agit d’un dérivé aminé hétérocyclique de la famille des imidazoquinolines. Cette molécule est dérivée de l’Imiquimod utilisée en topique pour le traitement des condylomes accuminés liés au papillomavirus. Le résiquimod n’a pas d’activité antivirale en soi mais agirait en induisant directement la production d’interféron-alpha qui a un effet antiviral, et indirectement la production d’interférongamma via une augmentation de la présentation des antigènes viraux. Ce dernier mécanisme aboutirait à un renforcement de l’immunité cellulaire spécifique anti-HSV. Des études préliminaires de phase II ont ainsi mis en évidence que l’application de Resiquimod lors d’une poussée d’herpès génital réduisait significativement le délai d’apparition et le nombre de récurrences ultérieures.
2. Stratégies thérapeutiques 2.1. Herpès génital 2.1.1. Primo infection herpétique Dans la grande majorité des cas, la primo infection herpétique génitale est asymptomatique ou passe inaperçue.
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Cependant, quand elle est symptomatique, elle peut se présenter sous une forme associant des signes locaux importants, une atteinte de l’état général et de la fièvre. Le traitement consiste en l’administration par voie orale d’aciclovir ou de valaciclovir. L’aciclovir diminue significativement l’intensité et la durée des symptômes ainsi que le délai de guérison. Le schéma de traitement est de 200 mg d’aciclovir 5 fois par jour pendant 10 jours. Dans des études comparatives, le valaciclovir a montré une efficacité similaire à celle de l’aciclovir à la dose de 1 g 2 fois par jour pendant 10 jours [12]. Son avantage est lié à la pharmacocinétique permettant une simplification des prises et donc une meilleure observance. En cas de primo infection sévère (présence de signes méningés, de rétention urinaire ou de douleurs très intenses) l’hospitalisation est nécessaire pour entreprendre un traitement par aciclovir intraveineux à la posologie de 5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 5 jours [13]. Chez la femme enceinte, en cas de primo infection génitale symptomatique, l’aciclovir est le traitement de choix. Il n’a, en effet, pas été rapporté d’incident lié à son utilisation pendant la grossesse ; quant au valaciclovir, son introduction est trop récente pour que l’on ait un recul suffisant sur son innocuité pendant la grossesse. 2.1.2. Récurrences herpétiques génitales Les récurrences sont moins intenses et d’une durée plus brève que les primo infections. Le bénéfice d’un traitement par voie orale, de ces poussées a cependant été démontré par plusieurs études [14,15]. Le traitement est d’autant plus efficace qu’il est pris précocement lors des prodromes ou au tout début des lésions. Des essais comparatifs ont montré que l’aciclovir 200 mg 5 fois par jour et le valaciclovir 1 g en 1 ou 2 prises par jour ont une efficacité équivalente, la durée du traitement étant 5 jours [16]. 2.1.3. Traitement suppressif Plusieurs études ont démontré que la prise quotidienne d’aciclovir chez des patients présentant des épisodes fréquents d’herpès génital entraîne une diminution des récurrences, voire leur suppression [17-19]. Certaines de ces études ont fait la preuve de cette efficacité sur des périodes allant jusqu’à 6 ans [20]. Il est important de noter qu’aucune toxicité de cette administration prolongée d’aciclovir n’a été mise en évidence, aussi bien sur le plan clinique que biologique. De même, il n’a été rapporté aucun cas d’émergence de souche virale résistante [20]. Dans cette indication, l’aciclovir s’administre à la dose de 400 mg 2 fois par jour. Le valaciclovir a montré une efficacité similaire à la dose de 500 mg en 1 prise quotidienne [21], ce qui facilite grandement l’observance.
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Quand un traitement suppressif est institué, il est utile de le réévaluer tous les 6 mois. Après l’arrêt du traitement, on peut parfois observer une diminution de fréquence des récurrences mais le plus souvent on revient à la situation précédant la mise sous prophylaxie, sans qu’il y ait pour autant une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des poussées. Un traitement suppressif peut être proposé quand le nombre de récurrences est au moins de 6 par an. Cependant, l’indication est également fonction du vécu de la maladie par le patient et de son adhésion au principe d’un traitement au long cours. Quand il est accepté et suivi, le traitement suppressif améliore significativement la qualité de vie des patients [22]. La question de savoir si un traitement suppressif peut réduire la transmission de l’herpès génital reste posée. Certes, il a été mis en évidence qu’un traitement par aciclovir entraînait une diminution importante de l’excrétion virale asymptomatique entre les récurrences [23]. Mais l’impact d’une telle stratégie sur la transmission n’a pas encore été validé. 2.1.4. Le famciclovir Dans le traitement des récurrences d’herpès génital des études comparatives ont montré que le famciclovir à la dose de 125 mg 3 fois par jour pendant 5 jours avait une efficacité équivalente à celles de l’aciclovir et du valaciclovir [24]. Cependant, contrairement à d’autres pays, cette molécule n’est pas disponible en France dans cette indication.
morbidité accrue des infections par HSV justifiant l’importance de stratégies curatives et préventives spécifiques sur ce terrain. C’est également chez les patients immunodéprimés qu’ont été mis en évidence les cas de résistance de HSV à l’aciclovir. Cette résistance concerne environ 5 % des souches et semble stable dans le temps comme en attestent plusieurs études réalisées à des périodes différentes [28-31]. 2.3.1. Infection par le VIH VIH et HSV sont tous deux des virus sexuellement transmissibles. De nombreuses études épidémiologiques ont montré un taux important de co-infection par les deux virus dans certaines populations, en particulier dans les pays en développement et dans la communauté homosexuelle [32]. De plus, il a été établi que l’herpès génital facilite la transmission et l’acquisition du VIH [32]. Chez les patients infectés par le VIH, peu ou pas immunodéprimés, les poussées d’herpès, qu’elles soient orofaciales ou génitales, ne présentent pas de caractéristiques particulières par rapport aux patients immunocompétents. Les stratégies thérapeutiques seront donc les mêmes concernant le traitement d’une récurrence ou les modalités du traitement suppressif. Par contre, en cas d’immunodépression profonde, les lésions herpétiques sont plus souvent sévères et tendent à la chronicité. Dans ces cas, il est habituel d’augmenter la posologie et la durée du traitement (par aciclovir ou valaciclovir) jusqu’à cicatrisation des lésions.
2.2. Herpès labial Le traitement des récurrences d’herpès labial chez les patients immunocompétents reste controversé. L’aciclovir administré localement sous forme de crème n’a montré qu’un bénéfice limité sur la diminution du nombre de lésions et la réduction du délai de guérison [25]. L’aciclovir oral, à condition qu’il soit pris au moment des prodromes, permet de réduire la durée de la poussée d’un ou deux jours [26]. Un traitement suppressif n’est pas indiqué dans l’herpès labial. Cependant un traitement préventif peut parfois être utile. Il a en effet été montré, chez une population souffrant d’herpès labial récurrent, que l’aciclovir oral pris avant exposition au soleil diminuait significativement l’apparition des poussées [27]. 2.3. Patients immunodéprimés En cas d’immunodépression profonde, que celle-ci soit acquise ou induite, on constate une incidence élevée et une
2.3.2. Transplantation Chez les patients transplantés, qu’il s’agisse de greffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organes, les traitements immunosuppresseurs utilisés pour prévenir le rejet majorent le risque de survenue de poussées sévères d’herpès chez les patients infectés par HSV. Sur ce terrain, l’aciclovir intraveineux reste le traitement standard à la posologie de 5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours minimum [33]. Chez les patients ne nécessitant pas une hospitalisation, l’aciclovir oral [34] ou le valaciclovir sont également efficaces. En ce qui concerne la prévention des récurrences, le traitement suppressif par aciclovir a montré son efficacité, notamment en cas de transplantation de moelle [35,36]. Il faut souligner par ailleurs que des études récentes évaluant l’efficacité du valaciclovir et du ganciclovir dans la prévention des pathologies liées au CMV chez les transplantés d’organe ont montré que ces deux molécules avaient égale ment un effet préventif sur la survenue de récurrences d’herpès [37,38].
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3. Stratégies futures La grande majorité des molécules antivirales ayant une activité sur les Herpès Simplex Virus sont des analogues nucléosidiques. Des progrès vont certainement être réalisés dans un futur proche pour concevoir, à l’aide de l’outil informatique, de nouvelles molécules inhibant les enzymes virales ou les récepteurs. D’autres cibles enzymatiques sont identifiées et des recherches sont actuellement développées pour inactiver les protéases des herpès virus. Le problème majeur de l’infection à HSV est sa latence dont les mécanismes n’ont pas encore été entièrement élucidés. En effet, toutes les molécules disponibles ou à venir ne peuvent agir qu’en phase de réplication virale active et aucune solution n’est en vue pour éradiquer le virus de l’organisme. D’autres voies méritent d’être explorées comme le renforcement de l’immunité spécifique antiherpès, en particulier l’immunité locale au niveau génital. Cette stratégie peut être le fait de médicaments à action immunomodulatrice mais relève surtout de la recherche vaccinale à visée thérapeutique et préventive. Car si l’aciclovir a été la première molécule antivirale découverte, on ne pourra espérer, comme pour toute maladie infectieuse, enrayer efficacement la progression de l’endémie herpétique que par la mise au point d’un vaccin efficace.
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