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Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ?
Revue des Maladies Respiratoires (2012) 29, 64—69
CAS CLINIQUE
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ? Drug-induced pneumonitis due to sirolimus: An interaction with atorvastatin? A. Paris a, F. Goupil a,∗, E. Kernaonet b, A. Foulet-Rogé c, O. Molinier a, F. Gagnadoux d, F.-X. Lebas a a
Service des maladies respiratoires, centre hospitalier Le Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex, France b Service de néphrologie, centre hospitalier Le Mans, 72037 Le Mans cedex, France c Service d’anatomopathologie, centre hospitalier Le Mans, 72037 Le Mans cedex, France d Département de pneumologie, CHU d’Angers, 49333 Angers cedex 9, France Rec ¸u le 26 juin 2009 ; accepté le 16 mars 2010 Disponible sur Internet le 8 janvier 2011
MOTS CLÉS Toxicité pulmonaire ; Sirolimus ; Pneumonie organisée ; Atorvastatine
∗
Résumé Introduction. — Le sirolimus est un immunosuppresseur largement utilisé au décours des transplantations. Nous rapportons quatre cas de pneumopathies imputées au sirolimus et soulevons la possible interaction avec l’atorvastatine. Observation. — Quatre patients sous atorvastatine au long cours ont présenté des symptômes respiratoires trois à 56 mois après introduction de sirolimus suite à une greffe rénale. La tomodensitométrie thoracique montrait des plages de condensation alvéolaire bilatérales et périphériques. Le LBA montrait une alvéolite lymphocytaire. La biopsie pulmonaire chirurgicale réalisée chez une patiente retrouvait une pneumopathie organisée associée à du dommage alvéolaire diffus et à un granulome épithélioïde caséeux. Nous imputons la pneumopathie au sirolimus du fait d’une normalisation clinique et radiologique en un à six mois à l’arrêt seul de ce traitement. Nous soulevons la possible responsabilité d’une association entre atorvastatine et sirolimus qui agissent par compétition sur leur voie de dégradation hépatique via le cytochrome P450 3A4. Conclusion. — Le sirolimus provoque des pneumopathies médicamenteuses à prédominance de pneumopathie organisée. L’atorvastatine pourrait favoriser son apparition par compétition avec le sirolimus au niveau hépatique. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Goupil).
0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.03.026
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ?
KEYWORDS Pulmonary toxicity; Sirolimus; Organizing pneumonia; Atorvastatin
65
Summary Introduction. — Sirolimus is an immunosupressant used in renal transplantation because of its lack of nephrotoxicity. We report four cases of pneumonitis due to sirolimus, possibly revealing an interaction with atorvastatin. Case report. — Four patients (previously on long-term treatment with atorvastatin) presented with respiratory symptoms between 3 and 56 months after starting treatment with sirolimus following renal transplantation. Thoracic CT scans showed bilateral areas of peripheral alveolar consolidation. Bronchial lavage showed a lymphocytic alveolitis. Open-lung biopsy showed organizing pneumonia associated with diffuse alveolar damage and caseating granulomata. We attributed the pneumonitis to sirolimus on account of clinical and radiological resolution within 1 to 6 months of stopping treatment. We raise the possibility of an association between sirolimus and atorvastatin by competition for their hepatic degradation pathway via cytochrome P450 3A4. Conclusion. — Sirolimus causes drug-induced pneumonitis that is predominantly an organizing pneumonia. Atorvastatin may encourage its development by competition with sirolimus in the liver. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le sirolimus (rapamycine) est un médicament appartenant à la famille des macrolides, utilisé en tant qu’immunosuppresseur depuis 1999. Il inhibe la prolifération lymphocytaire T médiée par la cytokine IL2. Il est indiqué seul ou en association pour prévenir les rejets de greffe en particulier au décours des greffes rénales du fait d’une moindre néphrotoxicité comparativement à la ciclosporine [1]. Des cas de protéinurie par toxicité tubulaire ont néanmoins été décrits [2]. La dyslipidémie est un des effets secondaires les plus fréquents du sirolimus [1] pouvant conduire à la prescription de statines. Les pneumopathies induites par l’atorvastatine, d’une part [3], et par le sirolimus, d’autre part [4], ont été précédemment décrites dans la littérature. L’originalité de notre observation est de discuter l’éventuelle interaction de ces deux molécules dans la survenue de pneumopathies médicamenteuses.
Observation Les caractéristiques des quatre patients ayant présenté une pneumopathie sous sirolimus sont présentées dans le Tableau 1. L’âge du diagnostic variait de 56 à 79 ans (moyenne à 64,2 ans). Les indications du sirolimus en relais de la ciclosporine étaient une néphrotoxicité ou un carcinome basocellulaire induits par cette molécule. La patiente 4 était traitée d’emblée par sirolimus. Chez les trois autres patients, la durée de traitement immunosuppresseur avant le relais par sirolimus variait de 60 à 160 mois (moyenne de 109 mois, soit neuf ans et un mois). La durée totale du traitement par sirolimus allait de trois à 56 mois (moyenne de 30 mois). Le Tableau 2 présente les taux sanguins de sirolimus dans les semaines précédant l’apparition des symptômes respiratoires, ainsi que les traitements associés. Pour les quatre patients, ces taux se trouvaient dans la fourchette thérapeutique de 6 à 10 g/L en dehors d’un dosage à 10,7 chez la patiente 4. Pour atteindre ces valeurs cibles, il y a eu adaptation des posologies de sirolimus, le plus souvent
par palier de 1 mg. Les quatre patients recevaient un traitement par atorvastatine depuis une durée d’un mois à huit ans avant l’introduction du sirolimus. Tous présentaient de manière rapidement progressive une dyspnée d’effort associée à une toux sèche, trois des quatre patients avaient une altération de l’état général et une fièvre supérieure à 38 ◦ C, et dans deux cas on retrouvait à l’auscultation des crépitants aux bases. Il existait un syndrome inflammatoire marqué avec une CRP comprise entre 62 et 163 mg/L. La clairance de la créatinine (selon MDRD) était comprise entre 19 et 52 mL par minute. Le Tableau 3 décrit les données de la tomodensitométrie thoracique et du lavage bronchoalvéolaire (LBA). Les quatre patients présentaient des plages de condensation alvéolaire prédominant aux bases, asymétriques, périphériques et sous-pleurales (Fig. 1). Le LBA, réalisé chez trois des quatre patients (la patiente 3 ayant refusé l’examen) montrait une alvéolite lymphocytaire. Les mises en culture à la recherche d’une infection bactérienne (notamment tuberculeuse) ou virale étaient négatives. Une biopsie pulmonaire chirurgicale était réalisée pour la patiente 1. L’histologie montrait en premier lieu une fibrose jeune formant des bourgeons endoalvéolaires (Fig. 2a et b), évoquant une pneumopathie organisée. Il existait dans d’autres territoires des dépôts de fibrine recouvrant les cloisons alvéolaires en faveur d’un dommage alvéolaire diffus (Fig. 2a). Dans de rares zones, on retrouvait un aspect de granulome épithélioïde nécrosant endoalvéolaire (Fig. 2c). L’évolution clinique et radiologique était favorable à l’arrêt seul du sirolimus, sans recours à aucune thérapeutique en particulier une corticothérapie, avec normalisation de la fonction respiratoire et de la radiographie thoracique en un à six mois. À ce jour, aucune rechute n’a été constatée.
Discussion Nous rapportons quatre cas de pneumopathie que nous imputons au sirolimus selon au moins trois des quatre critères
66
Tableau 1
Caractéristiques des patients au moment du diagnostic de pneumopathie.
Cas
Sexe
Âge (ans)
Date de TR
Néphropathie
Indication du sirolimus
1
F
64
1997
Polykystose rénale
2
H
79
1988
Polykystose rénale
3
F
58
1983
Hypoplasie rénale
Carcinome basocellulaire Carcinome basocellulaire Néphrotoxicité
4
F
56
2003
Glomérulopathie membranoproliférative
de novo
Délai avant relais d’IS (mois) 60
Traitement IS concomitant
Durée de traitement par sirolimus (mois)
MMF
56
108
Aucun
3
160
AZA
6
0
MMF P
55
TR : transplantation rénale ; IS : immunosuppresseurs ; MMF : mycophénolate mofétil ; AZA : azathioprine ; P : prednisone.
Tableau 2
Dosages sanguins de sirolimus et traitements associés. Traitement par SRL
Date de début des symptômes respiratoires
Dosages sanguins du SRL dans les 6 mois précédant les symptômes
Traitements associés
Patiente 1
Janvier à août 2007
Juillet 2007
Atorvastatine, aténolol, furosémide, mésalazine
Patient 2
Mai à août 2007
Juillet 2007
Janvier 2007 : 5,4 Mars 2007 : 8,8 Mai 2007 : 7 Juillet 2007 : 8 Juin 2007 : 9,5 Juillet 2007 : 8,3
Patiente 3
Octobre 2002 à août 2007
Juin 2007
Patiente 4
2003 à Février 2008
Février 2008
Atorvastatine, losartan, furosémide, oméprazole, toxérutine, darbépoetin Atorvastatine, lthyroxine, vérapamil, uradipil, furosémide, spironolactone, oméprazole
A. Paris et al.
Dosages sanguins en microgrammes par litre ; SRL : sirolimus.
Février 2007 : 4,9 Avril 2007 : 6,2 Juin 2007 : 8,2 Août 2007 : 9, Décembre 2007 : 10,7
Atorvastatine, furosémide, allopurinol, losartan, amiloride, répaglidine, nifédipine, rabéprazole, aténolol, tamsulosine, aspirine, darbepoetin
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ? Tableau 3
Résultats des examens complémentaires. TDM Thorax
Tous
Patiente 1 Patient 2
Patiente 3 Patiente 4
67
Plages de condensation alvéolaire bilatérales, asymétriques, sous-pleurales, prédominant aux bases Épaississement des septas, plages de verre dépoli Épaississement des septas, irrégularités pleurales, bronchectasies de traction Plages de verre dépoli Épaississement des septas, épaississement pleural
LBA Cellules par mm3
Lc (%)
PNE (%)
PNN (%)
406 000
83
0
4
100 000
47
13
4
50
0
4
Non réalisé 68 000
TDM : tomodensitométrie ; LBA : lavage bronchoalvéolaire ; Lc : lymphocytes ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; PNN : polynucléaires neutrophiles.
proposés par Morelon et al. [5] : • exposition au sirolimus avant le début des symptômes ; • alvéolite lymphocytaire au LBA ; • guérison après éviction du sirolimus. La présentation clinique et radiologique de nos patients est conforme aux données de la littérature [4]. Les symptômes associent fièvre, toux sèche et dyspnée. La présentation tomodensitométrique associe des zones de condensation alvéolaire sous-pleurales, des opacités en verre dépoli, de la fibrose [4]. Le LBA montre une prédominance de lymphocytes, rarement une hémorragie alvéolaire [6,7]. Les données histologiques, peu nombreuses, montrent une prédominance de pneumopathies organisées [4]. On recense un cas de pneumopathie desquamative [8], quelques rares cas de dommage alvéolaire diffus [9] ou de granulomes non caséeux, le plus souvent de fac ¸on isolée. La biopsie pulmonaire de notre patiente 1 montrait l’association de trois types histologiques : pneumopathie organisée, dommage alvéolaire diffus et granulome épithélioïde caséeux. À notre connaissance, l’association de ces trois composantes histologiques n’a fait l’objet que d’une seule publication [9]. Nous discutons le quatrième critère de Morelon et al. : « exclusion de la toxicité d’une autre drogue » [4], pour évoquer l’éventuelle interaction avec l’atorvastatine. L’originalité de notre observation repose sur la prescription associée d’atorvastatine chez les quatre patients. La pneumotoxicité des statines est maintenant établie, en particulier pour l’atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine et la symvastatine, faisant suspecter un effet de classe [3]. Fernandez et al. [3] ne retrouvent que trois cas de pneumopathie imputée à l’atorvastatine dans la littérature, mais en recensent 47 dans un registre de pharmacovigilance américain [3]. La présentation clinique associe des symptômes non spécifiques à type de toux sèche et dyspnée survenant quelques semaines à plusieurs années après l’introduction de l’atorvastatine. L’aspect tomodensitomé-
trique associe des opacités interstitielles réticulaires ou en verre dépoli, le plus souvent régressives à l’arrêt du traitement avec ou sans corticothérapie, parfois d’évolution fibrosante. L’association sirolimus et atorvastatine amène à envisager l’hypothèse d’une interaction favorisant la toxicité pulmonaire. Dans la littérature, deux mécanismes de pneumotoxicité du sirolimus sont envisagés. Le premier mécanisme est celui d’une toxicité dose dépendante [4]. Une telle toxicité aurait pu être favorisée par la co-prescription d’atorvastatine via une augmentation des taux circulants de sirolimus, les deux molécules étant métabolisées par même cytochrome P450 3A4 [10]. Néanmoins, tous les patients recevaient l’atorvastatine avant l’introduction du sirolimus et nous n’avons pas observé de surdosage en sirolimus les semaines précédant les symptômes respiratoires. Par ailleurs, aucune modification de posologie d’atorvastatine n’a été constatée pendant la période de traitement par sirolimus. Le second mécanisme évoqué est celui d’une toxicité auto-immune [4] suggérée par la constatation d’une alvéolite lymphocytaire présente dans le LBA de nos patients. Un mécanisme identique auto-immun a été évoqué pour la toxicité de l’atorvastatine [3]. On peut donc émettre l’hypothèse d’une potentialisation des deux molécules vis-à-vis d’un mécanisme commun auto-immun de toxicité pulmonaire. La responsabilité seule de l’atorvastatine paraît peu envisageable (bien que non exclue) car il y a eu amélioration clinique et radiologique à l’arrêt seul du sirolimus. Pour cette même raison, l’aténolol, médicament potentiellement pneumotoxique [11] prescrit chez les patients 1 et 2 depuis de nombreux mois avant l’introduction du sirolimus n’a pas été retenu. Par ailleurs, les patients 2 et 3 recevaient du losartan (lui aussi métabolisé par le cytochrome P450 3A4) et la patiente 4 était traitée par vérapamil (inhibiteur de ce même cytochrome). Là encore, ces traitements étaient prescrits depuis de nombreux mois avant le sirolimus et ont été poursuivis à l’arrêt de celuici.
68
A. Paris et al.
Figure 1. Tomodensitométrie thoracique : plages de condensation alvéolaire bilatérales, périphériques, asymétriques, sous-pleurales. a : Cas 1 ; b : cas 2 ; c : cas 3 ; d : cas 4.
Figure 2. a : Dépôts de fibrine sur les cloisons alvéolaires (×100) ; a et b : fibrose jeune formant des bourgeons endoalvéolaires (×100) ; c : granulome épithélioïde nécrosant endoalvéolaire (×250).
Conclusion Le sirolimus expose à un risque de pneumopathies médicamenteuses potentiellement sévères dont la survenue pourrait être favorisée par l’association à un traitement par statine. En cas de dyslipidémie sous sirolimus, le traitement par statine doit être évité ou faire l’objet d’une surveillance respiratoire particulière.
Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt.
Références [1] Kahan BD. Fifteen years of clinical studies and clinical practice in renal transplantation: reviewing outcomes with de novo use of sirolimus in combination with cyclosporine. Transplant Proc 2008;40:S17—20. [2] Franz S, Regeniter A, Hopfer H, Mihatsch M, Dickenmann M. Tubular toxicity in sirolimus and cyclosporine-based transplant immunosuppression strategies: an ancillary study from a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2010;55(2): 335—43. [3] Fernandez AB, Karas RH, Alsheikh-Ali AA, Thompson PD. Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of Food and Drug Administration adverse event reports. Chest 2008;134:824—30.
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ? [4] Weiner SM, Sellin L, Vonend O, Schenker P, Buchner NJ, Flecken M, et al. Pneumonitis associated with sirolimus: clinical characteristics, risk factors and outcome–a single-centre experience and review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3631—7. [5] Morelon E, Stern M, Israël-Biet D, Correas JM, Danel C, MamzerBruneel MF, et al. Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation 2001;72:787—90. [6] Vlahakis NE, Rickman OB, Morgenthaler T. Sirolimus-associated diffuse alveolar hemorrhage. Mayo Clin Proc 2004;79:541—5. [7] Garrean S, Massad MG, Tshibaka M, Hanhan Z, Caines AE, Benedetti E. Sirolimus-associated interstitial pneumonitis in solid
69
organ transplant recipients. Clin Transplant 2005;19:698—703. [8] Flores-Franco RA, Luevano-Flores E, Gaston-Ramirez C. Sirolimus-associated desquamative interstitial pneumonia. Respiration 2007;74:237—8. [9] Chhajed PN, Dickenmann M, Bubendorf L, Mayr M, Steiger J, Tamm M. Patterns of pulmonary complications associated with sirolimus. Respiration 2006;73:367—74. [10] Barshes NR, Goodpastor SE, Goss JA. Sirolimus-atorvastatin drug interaction in the pancreatic islet transplant recipient. Transplantation 2004;77:328. [11] Bassen R, Lena H, Briens E. Atenolol-induced interstitial pneumonia. Ann Med Interne (Paris) 1997;148: 505—7.
CAS CLINIQUE
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ? Drug-induced pneumonitis due to sirolimus: An interaction with atorvastatin? A. Paris a, F. Goupil a,∗, E. Kernaonet b, A. Foulet-Rogé c, O. Molinier a, F. Gagnadoux d, F.-X. Lebas a a
Service des maladies respiratoires, centre hospitalier Le Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex, France b Service de néphrologie, centre hospitalier Le Mans, 72037 Le Mans cedex, France c Service d’anatomopathologie, centre hospitalier Le Mans, 72037 Le Mans cedex, France d Département de pneumologie, CHU d’Angers, 49333 Angers cedex 9, France Rec ¸u le 26 juin 2009 ; accepté le 16 mars 2010 Disponible sur Internet le 8 janvier 2011
MOTS CLÉS Toxicité pulmonaire ; Sirolimus ; Pneumonie organisée ; Atorvastatine
∗
Résumé Introduction. — Le sirolimus est un immunosuppresseur largement utilisé au décours des transplantations. Nous rapportons quatre cas de pneumopathies imputées au sirolimus et soulevons la possible interaction avec l’atorvastatine. Observation. — Quatre patients sous atorvastatine au long cours ont présenté des symptômes respiratoires trois à 56 mois après introduction de sirolimus suite à une greffe rénale. La tomodensitométrie thoracique montrait des plages de condensation alvéolaire bilatérales et périphériques. Le LBA montrait une alvéolite lymphocytaire. La biopsie pulmonaire chirurgicale réalisée chez une patiente retrouvait une pneumopathie organisée associée à du dommage alvéolaire diffus et à un granulome épithélioïde caséeux. Nous imputons la pneumopathie au sirolimus du fait d’une normalisation clinique et radiologique en un à six mois à l’arrêt seul de ce traitement. Nous soulevons la possible responsabilité d’une association entre atorvastatine et sirolimus qui agissent par compétition sur leur voie de dégradation hépatique via le cytochrome P450 3A4. Conclusion. — Le sirolimus provoque des pneumopathies médicamenteuses à prédominance de pneumopathie organisée. L’atorvastatine pourrait favoriser son apparition par compétition avec le sirolimus au niveau hépatique. © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Goupil).
0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.03.026
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ?
KEYWORDS Pulmonary toxicity; Sirolimus; Organizing pneumonia; Atorvastatin
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Summary Introduction. — Sirolimus is an immunosupressant used in renal transplantation because of its lack of nephrotoxicity. We report four cases of pneumonitis due to sirolimus, possibly revealing an interaction with atorvastatin. Case report. — Four patients (previously on long-term treatment with atorvastatin) presented with respiratory symptoms between 3 and 56 months after starting treatment with sirolimus following renal transplantation. Thoracic CT scans showed bilateral areas of peripheral alveolar consolidation. Bronchial lavage showed a lymphocytic alveolitis. Open-lung biopsy showed organizing pneumonia associated with diffuse alveolar damage and caseating granulomata. We attributed the pneumonitis to sirolimus on account of clinical and radiological resolution within 1 to 6 months of stopping treatment. We raise the possibility of an association between sirolimus and atorvastatin by competition for their hepatic degradation pathway via cytochrome P450 3A4. Conclusion. — Sirolimus causes drug-induced pneumonitis that is predominantly an organizing pneumonia. Atorvastatin may encourage its development by competition with sirolimus in the liver. © 2010 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Le sirolimus (rapamycine) est un médicament appartenant à la famille des macrolides, utilisé en tant qu’immunosuppresseur depuis 1999. Il inhibe la prolifération lymphocytaire T médiée par la cytokine IL2. Il est indiqué seul ou en association pour prévenir les rejets de greffe en particulier au décours des greffes rénales du fait d’une moindre néphrotoxicité comparativement à la ciclosporine [1]. Des cas de protéinurie par toxicité tubulaire ont néanmoins été décrits [2]. La dyslipidémie est un des effets secondaires les plus fréquents du sirolimus [1] pouvant conduire à la prescription de statines. Les pneumopathies induites par l’atorvastatine, d’une part [3], et par le sirolimus, d’autre part [4], ont été précédemment décrites dans la littérature. L’originalité de notre observation est de discuter l’éventuelle interaction de ces deux molécules dans la survenue de pneumopathies médicamenteuses.
Observation Les caractéristiques des quatre patients ayant présenté une pneumopathie sous sirolimus sont présentées dans le Tableau 1. L’âge du diagnostic variait de 56 à 79 ans (moyenne à 64,2 ans). Les indications du sirolimus en relais de la ciclosporine étaient une néphrotoxicité ou un carcinome basocellulaire induits par cette molécule. La patiente 4 était traitée d’emblée par sirolimus. Chez les trois autres patients, la durée de traitement immunosuppresseur avant le relais par sirolimus variait de 60 à 160 mois (moyenne de 109 mois, soit neuf ans et un mois). La durée totale du traitement par sirolimus allait de trois à 56 mois (moyenne de 30 mois). Le Tableau 2 présente les taux sanguins de sirolimus dans les semaines précédant l’apparition des symptômes respiratoires, ainsi que les traitements associés. Pour les quatre patients, ces taux se trouvaient dans la fourchette thérapeutique de 6 à 10 g/L en dehors d’un dosage à 10,7 chez la patiente 4. Pour atteindre ces valeurs cibles, il y a eu adaptation des posologies de sirolimus, le plus souvent
par palier de 1 mg. Les quatre patients recevaient un traitement par atorvastatine depuis une durée d’un mois à huit ans avant l’introduction du sirolimus. Tous présentaient de manière rapidement progressive une dyspnée d’effort associée à une toux sèche, trois des quatre patients avaient une altération de l’état général et une fièvre supérieure à 38 ◦ C, et dans deux cas on retrouvait à l’auscultation des crépitants aux bases. Il existait un syndrome inflammatoire marqué avec une CRP comprise entre 62 et 163 mg/L. La clairance de la créatinine (selon MDRD) était comprise entre 19 et 52 mL par minute. Le Tableau 3 décrit les données de la tomodensitométrie thoracique et du lavage bronchoalvéolaire (LBA). Les quatre patients présentaient des plages de condensation alvéolaire prédominant aux bases, asymétriques, périphériques et sous-pleurales (Fig. 1). Le LBA, réalisé chez trois des quatre patients (la patiente 3 ayant refusé l’examen) montrait une alvéolite lymphocytaire. Les mises en culture à la recherche d’une infection bactérienne (notamment tuberculeuse) ou virale étaient négatives. Une biopsie pulmonaire chirurgicale était réalisée pour la patiente 1. L’histologie montrait en premier lieu une fibrose jeune formant des bourgeons endoalvéolaires (Fig. 2a et b), évoquant une pneumopathie organisée. Il existait dans d’autres territoires des dépôts de fibrine recouvrant les cloisons alvéolaires en faveur d’un dommage alvéolaire diffus (Fig. 2a). Dans de rares zones, on retrouvait un aspect de granulome épithélioïde nécrosant endoalvéolaire (Fig. 2c). L’évolution clinique et radiologique était favorable à l’arrêt seul du sirolimus, sans recours à aucune thérapeutique en particulier une corticothérapie, avec normalisation de la fonction respiratoire et de la radiographie thoracique en un à six mois. À ce jour, aucune rechute n’a été constatée.
Discussion Nous rapportons quatre cas de pneumopathie que nous imputons au sirolimus selon au moins trois des quatre critères
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Tableau 1
Caractéristiques des patients au moment du diagnostic de pneumopathie.
Cas
Sexe
Âge (ans)
Date de TR
Néphropathie
Indication du sirolimus
1
F
64
1997
Polykystose rénale
2
H
79
1988
Polykystose rénale
3
F
58
1983
Hypoplasie rénale
Carcinome basocellulaire Carcinome basocellulaire Néphrotoxicité
4
F
56
2003
Glomérulopathie membranoproliférative
de novo
Délai avant relais d’IS (mois) 60
Traitement IS concomitant
Durée de traitement par sirolimus (mois)
MMF
56
108
Aucun
3
160
AZA
6
0
MMF P
55
TR : transplantation rénale ; IS : immunosuppresseurs ; MMF : mycophénolate mofétil ; AZA : azathioprine ; P : prednisone.
Tableau 2
Dosages sanguins de sirolimus et traitements associés. Traitement par SRL
Date de début des symptômes respiratoires
Dosages sanguins du SRL dans les 6 mois précédant les symptômes
Traitements associés
Patiente 1
Janvier à août 2007
Juillet 2007
Atorvastatine, aténolol, furosémide, mésalazine
Patient 2
Mai à août 2007
Juillet 2007
Janvier 2007 : 5,4 Mars 2007 : 8,8 Mai 2007 : 7 Juillet 2007 : 8 Juin 2007 : 9,5 Juillet 2007 : 8,3
Patiente 3
Octobre 2002 à août 2007
Juin 2007
Patiente 4
2003 à Février 2008
Février 2008
Atorvastatine, losartan, furosémide, oméprazole, toxérutine, darbépoetin Atorvastatine, lthyroxine, vérapamil, uradipil, furosémide, spironolactone, oméprazole
A. Paris et al.
Dosages sanguins en microgrammes par litre ; SRL : sirolimus.
Février 2007 : 4,9 Avril 2007 : 6,2 Juin 2007 : 8,2 Août 2007 : 9, Décembre 2007 : 10,7
Atorvastatine, furosémide, allopurinol, losartan, amiloride, répaglidine, nifédipine, rabéprazole, aténolol, tamsulosine, aspirine, darbepoetin
Pneumopathie médicamenteuse sous sirolimus : interaction avec l’atorvastatine ? Tableau 3
Résultats des examens complémentaires. TDM Thorax
Tous
Patiente 1 Patient 2
Patiente 3 Patiente 4
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Plages de condensation alvéolaire bilatérales, asymétriques, sous-pleurales, prédominant aux bases Épaississement des septas, plages de verre dépoli Épaississement des septas, irrégularités pleurales, bronchectasies de traction Plages de verre dépoli Épaississement des septas, épaississement pleural
LBA Cellules par mm3
Lc (%)
PNE (%)
PNN (%)
406 000
83
0
4
100 000
47
13
4
50
0
4
Non réalisé 68 000
TDM : tomodensitométrie ; LBA : lavage bronchoalvéolaire ; Lc : lymphocytes ; PNE : polynucléaires éosinophiles ; PNN : polynucléaires neutrophiles.
proposés par Morelon et al. [5] : • exposition au sirolimus avant le début des symptômes ; • alvéolite lymphocytaire au LBA ; • guérison après éviction du sirolimus. La présentation clinique et radiologique de nos patients est conforme aux données de la littérature [4]. Les symptômes associent fièvre, toux sèche et dyspnée. La présentation tomodensitométrique associe des zones de condensation alvéolaire sous-pleurales, des opacités en verre dépoli, de la fibrose [4]. Le LBA montre une prédominance de lymphocytes, rarement une hémorragie alvéolaire [6,7]. Les données histologiques, peu nombreuses, montrent une prédominance de pneumopathies organisées [4]. On recense un cas de pneumopathie desquamative [8], quelques rares cas de dommage alvéolaire diffus [9] ou de granulomes non caséeux, le plus souvent de fac ¸on isolée. La biopsie pulmonaire de notre patiente 1 montrait l’association de trois types histologiques : pneumopathie organisée, dommage alvéolaire diffus et granulome épithélioïde caséeux. À notre connaissance, l’association de ces trois composantes histologiques n’a fait l’objet que d’une seule publication [9]. Nous discutons le quatrième critère de Morelon et al. : « exclusion de la toxicité d’une autre drogue » [4], pour évoquer l’éventuelle interaction avec l’atorvastatine. L’originalité de notre observation repose sur la prescription associée d’atorvastatine chez les quatre patients. La pneumotoxicité des statines est maintenant établie, en particulier pour l’atorvastatine, la pravastatine, la fluvastatine et la symvastatine, faisant suspecter un effet de classe [3]. Fernandez et al. [3] ne retrouvent que trois cas de pneumopathie imputée à l’atorvastatine dans la littérature, mais en recensent 47 dans un registre de pharmacovigilance américain [3]. La présentation clinique associe des symptômes non spécifiques à type de toux sèche et dyspnée survenant quelques semaines à plusieurs années après l’introduction de l’atorvastatine. L’aspect tomodensitomé-
trique associe des opacités interstitielles réticulaires ou en verre dépoli, le plus souvent régressives à l’arrêt du traitement avec ou sans corticothérapie, parfois d’évolution fibrosante. L’association sirolimus et atorvastatine amène à envisager l’hypothèse d’une interaction favorisant la toxicité pulmonaire. Dans la littérature, deux mécanismes de pneumotoxicité du sirolimus sont envisagés. Le premier mécanisme est celui d’une toxicité dose dépendante [4]. Une telle toxicité aurait pu être favorisée par la co-prescription d’atorvastatine via une augmentation des taux circulants de sirolimus, les deux molécules étant métabolisées par même cytochrome P450 3A4 [10]. Néanmoins, tous les patients recevaient l’atorvastatine avant l’introduction du sirolimus et nous n’avons pas observé de surdosage en sirolimus les semaines précédant les symptômes respiratoires. Par ailleurs, aucune modification de posologie d’atorvastatine n’a été constatée pendant la période de traitement par sirolimus. Le second mécanisme évoqué est celui d’une toxicité auto-immune [4] suggérée par la constatation d’une alvéolite lymphocytaire présente dans le LBA de nos patients. Un mécanisme identique auto-immun a été évoqué pour la toxicité de l’atorvastatine [3]. On peut donc émettre l’hypothèse d’une potentialisation des deux molécules vis-à-vis d’un mécanisme commun auto-immun de toxicité pulmonaire. La responsabilité seule de l’atorvastatine paraît peu envisageable (bien que non exclue) car il y a eu amélioration clinique et radiologique à l’arrêt seul du sirolimus. Pour cette même raison, l’aténolol, médicament potentiellement pneumotoxique [11] prescrit chez les patients 1 et 2 depuis de nombreux mois avant l’introduction du sirolimus n’a pas été retenu. Par ailleurs, les patients 2 et 3 recevaient du losartan (lui aussi métabolisé par le cytochrome P450 3A4) et la patiente 4 était traitée par vérapamil (inhibiteur de ce même cytochrome). Là encore, ces traitements étaient prescrits depuis de nombreux mois avant le sirolimus et ont été poursuivis à l’arrêt de celuici.
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A. Paris et al.
Figure 1. Tomodensitométrie thoracique : plages de condensation alvéolaire bilatérales, périphériques, asymétriques, sous-pleurales. a : Cas 1 ; b : cas 2 ; c : cas 3 ; d : cas 4.
Figure 2. a : Dépôts de fibrine sur les cloisons alvéolaires (×100) ; a et b : fibrose jeune formant des bourgeons endoalvéolaires (×100) ; c : granulome épithélioïde nécrosant endoalvéolaire (×250).
Conclusion Le sirolimus expose à un risque de pneumopathies médicamenteuses potentiellement sévères dont la survenue pourrait être favorisée par l’association à un traitement par statine. En cas de dyslipidémie sous sirolimus, le traitement par statine doit être évité ou faire l’objet d’une surveillance respiratoire particulière.
Conflit d’intérêt Les auteurs n’ont pas transmis de conflit d’intérêt.
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