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Pneumopathies infiltrantes diffuses : les auto-anticorps en pratique clinique
© Masson, Paris, 2005
REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-171-178
MISE AU POINT
Pneumopathies infiltrantes diffuses : les auto-anticorps en pratique clinique Thomas PAPO Service de Médecine Interne, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18.
RÉSUMÉ Les aspects cliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie autoimmune peuvent ne présenter aucune spécificité. La recherche d’auto-anticorps sériques se justifie donc au décours de l’étape diagnostique essentielle qui reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant à déterminer les éléments extra-thoraciques d’une éventuelle pathologie auto-immune systémique. L’étendue et la réalisation systématique d’un panel biologique assez large sont discutées ici, dans une quadruple visée diagnostique, pronostique, éventuellement thérapeutique, voire conceptuelle. Dans tous les cas, une analyse simplifiée des principales méthodes et de l’interprétation des tests immunologiques disponibles en routine peut être utile au clinicien, à côté des « nouveautés » en cours de validation. Mots-clés : Maladies systémiques auto-immunes. Vascularites primitives.
SUMMARY Interstitial lung disease: auto-antibodies in routine practice The clinical, computed tomography, cytological, and histological aspects of interstitial lung disease complicating an autoimmune disease lack specificity. Search for autoantibodies in the serum is thus warranted once the essentially clinical diagnosis has been established. An exhaustive history taking should aim at identifying extrathoracic elements of a possible systemic autoimmune disease. The battery of the biological tests which can be useful are discussed here in light of the diagnostic, prognostic, therapeutic, and even conceptual aspects of the disease. For the clinician, a simplified analysis of the main methods and the interpretation of immunological tests is discussed together with new tools currently under development. Key-words: Systemic autoimmune disorders. Systemic vasculitis.
La détermination des auto-anticorps dans l’enquête étiologique des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) n’obéit malheureusement pas à la classification pneumologique actuelle. Une même maladie auto-immune peut donner lieu aux différentes catégories de PID. Les aspects cliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie auto-
Tirés à part : T. Papo, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Réception : 1er septembre 2004. Acceptation définitive : 3 septembre 2004.
immune peuvent ne présenter aucune spécificité. Ainsi, le plus souvent, le tableau respiratoire en soi ne fournit pas de « puce à l’oreille » pour le diagnostic d’une maladie auto-immune particulière. Ce découplage peut indiquer la réalisation systématique d’un panel biologique assez large, d’ailleurs incomplètement codifié, à la recherche d’une pathologie auto-immune sous-jacente. Les méthodes et l’interprétation des tests immunologiques sont complexes, en constante évolution, et il paraît utile d’en présenter une version simplifiée et utilisable par le clinicien, sans entrer dans le détail technique. Volontairement, cette revue insiste sur les tests biologiques diagnostiques, disponibles en routine au laboratoire d’immunologie de l’hôpital.
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GÉNÉRALITÉS SUR LES ANTICORPS ANTINUCLÉAIRES — LUPUS SYSTÉMIQUE — SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN Les facteurs ou anticorps anti-nucléaires forment (encore) la pierre angulaire de l’immunopathologie clinique. Ces anticorps reconnaissent les constituants du noyau, y compris, par extension, certaine molécules antigéniques nucléaires qui peuvent avoir migré dans le cytoplasme. Il s’agit d’un excellent outil de dépistage d’une maladie auto-immune, en particulier du lupus érythémateux systémique, et il a été récemment démontré qu’ils étaient décelables avant l’apparition des symptômes cliniques [1]. La présence isolée de facteurs anti-nucléaires n’est pas diagnostique [2]. Par contre, la négativité des facteurs anti-nucléaires a une très bonne valeur prédictive négative. La technique la plus employée est l’immunofluorescence sur cultures de cellules humaines épithéliales émanant d’un cancer laryngé (ou cellules HEp-2). L’étude des facteurs anti-nucléaires (FAN) chez le sujet sain a montré une positivité du test de fréquence décroissante en fonction de la dilution du sérum : ainsi, au 1/40e, 31,7 % des sujets sains ont des facteurs anti-nucléaires ; ils ne sont plus que 13,3 % au 1/80e, 5 % au 1/160e et 3,3 % au 1/320e [3]. La valeur-seuil qui permet de séparer le normal du pathologique, c’est-à-dire d’« éliminer » les sujets sains en conservant une bonne sensibilité pour le diagnostic de maladie auto-immune (dans les groupes contrôle de la même étude : 94,7 % pour le lupus érythémateux systémique, 86,5 % pour la sclérodermie, 73,7 % pour le Gougerot-Sjögren) est le 1/160e (tableau I) [3, 4]. La positivité des FAN chez les sujets asymptomatiques augmenterait aussi avec l’âge, le sexe féminin, et l’existence au sein de la famille d’un frère ou d’une sœur lupique. Tableau I. — Sensibilité des anticorps anti-nucléaires. D’après [4]. Maladie
%
Lupus érythémateux systémique
95-100
Sclérodermie
60-80
Connnectivite mixte
100
Polymyosite/dermatomyosite
60
Syndrome de Gougerot-Sjögren Lupus induit
50-70 100
Polyarthrite rhumatoïde
50
Thyroïdite de Hashimoto
50
Hépatite auto-immune de type 1
70-100
Le type de fluorescence a fait couler beaucoup d’encre et souffrir de nombreux étudiants. En réalité, dans la plupart des cas, il faut déterminer la cible antigénique des anticorps anti-nucléaires par des techniques complémentaires (tableau II) [5, 6]. De façon très pratique, les antigènes nucléaires sont soit solubles, soit insolubles dans l’eau salée. Antigènes nucléaires insolubles Les antigènes insolubles sont les acides nucléiques (ADN, ARN) et les histones. Les anticorps dirigés contre l’ADN simple brin n’ont pas de valeur en clinique, au contraire de ceux qui sont spécifiques de l’ADN double brin, non dénaturé, encore appelé « natif » ou dsDNA (double-stranded DNA). Les anticorps IgG anti-ADN double brin, de haute affinité, ont une bonne spécificité (de l’ordre de 95 %) et une faible sensibilité (de l’ordre de 40 %), pour le diagnostic de lupus systémique. Les trois méthodes de référence donnent des résultats différents : la spécificité du test radio-immunologique de Farr et de l’immunofluorescence sur Crithidia luciliae est meilleure que celle du test ELISA, qui a une grande sensibilité car il dépiste aussi des anticorps anti-ADN d’affinité plus faible [2, 7]. Un des problèmes posés chez certains patients par les ELISA de haute sensibilité est la possibilité d’un taux significatif d’anticorps anti-ADN natif, alors même que la recherche de facteurs antinucléaires est négative : cette réactivité anti-ADN doit alors être remise en cause et testée impérativement par les autres techniques, le plus souvent négatives dans cette situation [8]. Le taux des IgG anti-ADN apparaît corrélé à l’activité de la maladie lupique et à la présence d’une atteinte rénale [9]. La recherche des anticorps anti-histone a peu d’intérêt en pratique courante car, contrairement à ce qui a été avancé, ils ne sont absolument pas spécifiques du lupus induit (par les médicaments) puisqu’on les retrouve dans 80 % des cas de lupus systémique « spontané ». Le nucléosome résulte du découpage de la chromatine par des endonucléases au moment de l’apoptose (ou mort cellulaire programmée) et forme un segment d’ADN double brin de taille fixe (200 paires de bases) enroulé à un octamère de protéines histones [10]. Les nucléosomes peuvent logiquement être reconnus par des anticorps antihistones et des anti-ADN. En réalité, certains anticorps anti-nucléosomes sont restreints et ne reconnaissent ni l’ADN, ni les histones isolément, mais seulement le nucléosome. Le nucléosome serait une structure autoantigénique primordiale dans le lupus : les anticorps antinucléosomes apparaissent dans les modèles animaux avant les anti-ADN et les anti-histones dans l’évolution de la maladie, et ce sont les complexes nucléosomes/antinucléosomes qui seraient néphritogènes [11]. En pratique
PID ET AUTO-ANTICORPS
173
Tableau II. — Anticorps anti-nucléaires, type de fluorescence et spécificités antigéniques. D’après [5]. Fluorescence
homogène
mouchetée
centromère
nucléolaire
cytoplasmique
négative
ds DNA nucléosome Ku/Ki
Sm, U1RNP SSA/Ro, SSB/La
rare
nucleoline ASE-1
P-ribosome SS-56
SSA/Ro
topoisomérase 1 RNA pol II, III Ku
U1RNP U2RNP
CENP-A,B,C RNA pol I NOR-90
PM/Scl Th/To fibrillarine
rare
SSA/Ro
Myosites
Ku
Mi-2 SSA/Ro U1-RNP
rare
Pm/Scl
SRP Jo-1
Jo-1
Syndrome de GougerotSjögren
rare
SSA/Ro SSB/La SL
CENP-A,B,C
nucléoline
SS-56
SSA/Ro
Connectivite mixte
rare
U1RNP SSA/Ro SSB/La
rare
rare
rare
rare
Lupus
Sclérodermie
Certaines spécificités (nucléoline, ASE-1, SL, NOR-90…) sont seulement mentionnées dans ce tableau et pas dans le texte (pour plus de détail, cf. Bibliographie).
clinique, les IgG anti-nucléosomes auraient une sensibilité supérieure à celle des anti-ADN pour le diagnostic de lupus et une spécificité assez restreinte (lupus, sclérodermie, connectivite mixte). Leur utilisation n’est cependant pas généralisée à tous les laboratoires, probablement du fait d’une valeur diagnostique ajoutée incomplètement appréciée. Antigènes nucléaires solubles Les antigènes nucléaires solubles peuvent être facilement extraits du noyau (dans une solution tampon saline), dont rend compte la terminologie anglo-saxonne d’anticorps anti-ENA (extractable nuclear antigens, aussi appelés anti-ECT). Les anti-ENA peuvent être détectés par une méthode de screening globale. Le taux des antiENA, contrairement aux anti-ADN, a peu d’intérêt. Par contre, la connaissance de la cible des anti-ENA a un impact clinique. Le laboratoire doit systématiquement chercher à déterminer la spécificité antigénique des antiENA. Les principaux anti-ENA sont les anticorps antiSm, anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB. Certaines techniques (immunoblot) permettent d’analyser d’emblée les sous-spécificités d’anti-ENA. L’antigène Smith (Sm) est un complexe de protéines et de petits ARNs nucléaires. Les anticorps anti-Sm sont retrouvés dans le lupus avec une fréquence de 10 % chez le sujet caucasien et de 40 % chez le malade de race noire ou chinois ; ce test, peu sensible, est, par contre, très spécifique (> 95 %). L’antigène ribonucléoprotéine (RNP) est de même structure globale que Sm. Ces auto-antigènes sont classés selon le type d’ARN associé, numéroté de 1 à 6. L’anticorps couramment appelé anti-RNP s’intitule
précisément : sn U1-RNP (small nuclear U1RNA ribonucleoprotein). La quasi-totalité des patients ayant des antiSm ont des anti-RNP. Le contraire n’est pas vrai. Les anticorps anti-RNP sont peu spécifiques, rencontrés par exemple dans le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie. Les anticorps anti-RNP sont présents en l’absence d’anti-Sm chez 100 % des malades atteints de connectivite mixte : il s’agit du critère biologique de définition de cette entité. L’antigène Ro/SSA est, en réalité, constitué de deux protéines non homologues de 52 et 60 kilodaltons (kDa) : Ro/SSA 52 et Ro/SSA 60, codées par des gènes différents, qui peuvent aussi se complexer à de petits ARNs, et qu’on retrouve dans le noyau et dans le cytoplasme. Les anticorps anti-Ro sont rencontrés essentiellement dans le lupus et le syndrome de GougerotSjögren. Les anti-Ro sont observés dans la moitié des cas de lupus, alors associés à la présence d’une PID, de photosensibilité, de lésions cutanées subaiguës, de purpura infiltré, à la transmission d’un lupus néonatal cutané ou cardiaque. Ils sont retrouvés dans 75 % des cas de syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, contre 10-15 % des cas de Gougerot-Sjögren secondaire à la polyarthrite rhumatoïde. De façon plus marginale, on les retrouve aussi dans la sclérodermie, la polymyosite, la connectivite mixte, la cirrhose biliaire primitive et l’hépatite chronique auto-immune de type 1. Parfois, de façon paradoxale, les anti-Ro sont positifs alors que les facteurs anti-nucléaires sont négatifs : ainsi, en cas de forte suspicion clinique (syndrome sec, par exemple), il faut insister auprès du laboratoire pour qu’il recherche les anti-Ro même si le dépistage des facteurs antinucléaires est négatif. Les anti-La/SSB sont retrouvés avec une moindre fréquence dans les mêmes situations, associés à
174 T. PAPO
la présence d’anticorps anti-Ro/SSA dans l’immense majorité des cas. Volontairement, les réactivités auto-anticorps dirigées contre de nombreux antigènes nucléaires (Ku, U2-ou U3-RNP, protéine P ribosomale, cycline, ARNs messagers…) sans impact clinique important ne seront pas abordées ici [5].
Tableau III. — Sclérodermie systémique chez 48 patients. Associations entre le type de sclérodermie (limitée ou diffuse), la présence d’anticorps anti-Scl 70 (anti-topo1), l’existence d’une PID et sa sévérité. D’après [13]. Sclérodermie
limitée
diffuse
Ac-topo1
6,5 %
70,6 %
p < 0,0001
Atteinte pulmonaire
17,8 %
60 %
p < 0,005
oui
non
91,7 %
20 %
Sévérité
Ac +
Ac -
CPT
69 %
97 %
p = 0,01
12
5
p = 0,005
80 %
64 %
NS
Atteinte pulmonaire
SCLÉRODERMIES SYSTÉMIQUES Deux entités sont distinguées cliniquement selon que la sclérose cutanée est limitée (sous les coudes et les genoux, touchant parfois la face) ou diffuse (atteinte du tronc). La sclérodermie limitée se confond avec le CREST (calcinosis — Raynaud’s phenomenon — esophageal — sclerodactily — telangectasia) syndrome. De façon très intéressante, cette classification clinique est recoupée biologiquement [12]. Schématiquement, les anticorps anti-centromères sont rencontrés dans le CREST syndrome (50-98 %) et les anticorps anti-Scl70 dans la sclérodermie diffuse (40-80 %). Les anticorps anti-centromère sont des facteurs anti-nucléaires dépistés simplement par leur fluorescence caractéristique ; ils sont spécifiques de protéines des kinétochores (centromere protein ou CENP -B et -C) du centromère. Les anticorps anti-Scl 70 (sclérodermie, 70 kDa) sont aussi antinucléaires, dirigés contre l’ADN topoisomérase-1, actuellement recherchés par ELISA. Le sérum d’un patient donné ne contient quasiment jamais à la fois des anti-centromères et des anti-Scl70 : ces anticorps sont mutuellement exclusifs, et il y a réellement une dichotomie clinique et biologique. Ce découpage a aussi un impact sur les complications viscérales, le pronostic et la mortalité. Ainsi la complication la plus grave de la sclérodermie limitée avec anticentromères est l’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire, similaire à l’HTAP primitive, survenant tardivement dans 10-15 % des cas, alors que dans la sclérodermie diffuse avec anti-Scl70 les deux atteintes mortelles essentielles sont la microangiopathie thrombotique (de survenue en règle précoce, touchant 10 % des patients) et la PID, retrouvée chez 70 % des cas autopsiques. Un lien statistiquement significatif existe entre, d’une part, la présence d’anti-Scl70 et, d’autre part, la présence d’une atteinte cutanée diffuse, d’une PID et, quand il y a pneumopathie, d’une atteinte tomodensitométriquement et spirométriquement plus sévère (tableau III) [13]. Un autre anticorps antinucléaire, connu de longue date pour donner une fluorescence nucléolaire, est retrouvé dans la forme limitée de la sclérodermie systémique. Parmi les nombreuses cibles antigéniques des anticorps anti-nucléolaires, l’antigène Th/To (complexe protéique
Ac-topo1
TDM score 1-30 DLCO
p = 0,01
ARNase) est le plus important [14]. La présence d’anticorps anti-Th/To, retrouvée dans 10-15 % des cas de sclérodermie systémique, identifierait un petit sous-groupe de patients avec une forme limitée (> 90 %) mais également une PID (48 %), complication habituellement associée à la forme diffuse… Cette sérologie n’est pas réalisée en routine clinique. D’autres spécificités non développées en pratique ont pu être associées à des manifestations cliniques (tableau II). Les anticorps dirigés contre les U3-RNP (fibrillarine) sont retrouvés en cas de sclérodermie diffuse. Les anticorps dirigés contre l’ARN polymérase III sont associés à un atteinte diffuse, sévère au plan cutané, compliquée de microangiopathie thrombotique (« crise rénale sclérodermique »). POLYMYOSITE-DERMATOMYOSITE Les myopathies inflammatoires idiopathiques sont classées en trois entités : polymyosite, dermatomyosite, et myosite à inclusions [15]. La myosite à inclusions n’est pas associée à la survenue de PID, ni à la présence régulière d’auto-anticorps, au contraire de la polymyosite et de la dermatomyosite qui, seules, nous intéresseront donc ici. Il faut rappeler que le simple dosage des CPK est utile dans l’enquête diagnostique des PID dans la mesure où la maladie musculaire peut être concomitante, mais cliniquement inapparente [16]. Une caractéristique frappante de l’auto-immunité humorale des myosites est la sur-représentation d’autoantigènes, surtout cytoplasmiques, appartenant à la machinerie cellulaire qui traduit les protéines à partir des ARNs messagers. De nombreux auto-anticorps identifiés dans les myosites qui reconnaissent des aminoacyl tRNA synthétases ne relèvent d’ailleurs pas d’un dépistage en
PID ET AUTO-ANTICORPS
175
pratique courante (tableau IV). Le seul auto-anticorps habituellement recherché en clinique est l’anti-Jo1 (ainsi dénommé car identifié chez un patient qui s’appelait John P...) qui reconnaît l’histidyl-tRNA synthetase, car il représente à lui seul 80 % des anticorps anti-synthétases [17, 18]. Cet anticorps est retrouvé plus fréquemment dans la polymyosite (40 %) que dans la dermatomyosite (< 5 %). Sa présence définit le syndrome des anti-synthétases qui associe une fièvre, un syndrome de Raynaud, une polyarthrite, un aspect « de main de mécanicien » (peau des doigts et de la paume épaissie, craquelée) et, surtout, l’existence d’une atteinte pulmonaire [19]. Ainsi 60 % des patients qui ont une myosite avec présence d’anti-Jo1 développent une PID, le plus souvent précocement, contre 10 % en l’absence d’anti-Jo1. Si la myopathie inflammatoire précède ou accompagne le plus souvent la PID, il faut savoir qu’une myosite peut se déclarer plusieurs années après la survenue de la maladie pulmonaire, et qu’il y a même des PID avec anti-Jo1 sans maladie musculaire. D’autres auto-anticorps sont spécifiques des myosites, comme ceux dirigés contre une ribonucléoprotéine du réticulum endoplasique (SRP, signal recognition protein), ou une enzyme hélicase/ATPase nucléaire (Mi-2), ou encore directement contre certains ARN de transfert. Les anti-SRP sont présents dans 5 % des polymyosites de profil particulier, avec amyotrophie majeure et corticorésistance, mais sans atteinte cardiaque, au contraire de ce qui avait été avancé initialement [20]. Les anti-Mi-2 seraient retrouvés principalement dans la dermatomyosite (20 %). La recherche d’anti-SRP et anti-Mi-2 n’est pas de pratique courante.
Tableau IV. — Auto-anticorps dans la polymyosite (PM) et la dermatomyosite (DM). Anticorps Spécifique
Antigène
Fc
Type
histidyl-tRNA synthetase
20-30 %
PM/DM
*
Anti-Jo1 Anti-PL-7
threonine-tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-PL-12
alanyl -tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-OJ
isoleucyl-tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-SRP
signal recognition particle
5%
PM
Anti-Mi2
helicase 218 – 240 kDa
5%
DM
proteine kinase 70 kDa U
20-30 %
PM-SS, LS
complexe nucléolaire
10 %
PM-SS
U1 small nRNP 70 kDa
4-17 %
MTCD, LS, PM/DM
Associé Anti –Ku Anti-Pm/Scl Anti-U1-RNP
SS : sclérodermie systémique ; LS : lupus systémique ; MTCD : mixed connective tissue disease. * Le plus souvent, un seul type d’anticorps spécifique par patient.
Là encore, il est rare d’avoir plusieurs auto-anticorps spécifiques des myosites associés chez un même malade À côté des anti-synthétase, anti-ARNt, anti-SRP, et anti-Mi-2 qui sont spécifiques des myosites, il est aussi possible de retrouver des anticorps associés comme les anti-Ro/SSA, anti-La/SSB ou anti-sn U1 RNP. FORMES DE CHEVAUCHEMENT DES CONNECTIVITES Elles intègrent habituellement des éléments de sclérodermie et peuvent toutes se compliquer de PID. La principale est la connectivite mixte (mixed connective tissue disease) (doigts boudinés, Raynaud, arthrite…), associée aux anticorps anti-snU1RNP (anti-RNP) [21]. Citons également l’anticorps anti-nucléaire Pm/Scl dirigé contre un exosome, non recherché en routine, associé à certaines dermatomyosites avec symptômes de sclérodermie. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE — FACTEUR RHUMATOÏDE — ANTICORPS ANTI-PEPTIDE CITRULLINE Le facteur rhumatoïde est probablement l’auto-anticorps le mieux étudié avec les anticorps antinucléaires [22]. Il s’agit d’anticorps anti-anticorps, c’est-à-dire dirigés contre le fragment Fc des immmunoglobulines IgG. La méthode classique de dépistage passe par l’agglutination de billes de latex recouvertes d’IgG humaines (méthode du latex) ou de globules rouges recouverts d’IgG de mouton (méthode de Waaler-Rose, moins sensible que le latex). Elles sont souvent couplées et dépistent surtout les IgM anti-IgG. D’autres méthodes (néphélométrie laser, ELISA) sont également utilisées. Les facteurs rhumatoïdes sont présents dans 60-80 % des cas de polyarthrite rhumatoïde, mais leur spécificité est faible puisqu’on les rencontre aussi dans d’autres pathologies auto-immunes (Gougerot-Sjögren primitif, cryoglobulinémies, lupus systémique, sclérodermie, myosites, cirrhose biliaire primitive) et les infections chroniques (HCV, HBV, HIV, endocardite, tréponématoses, mycobactérioses…). En situation pneumologique, la positivité du facteur rhumatoïde est d’interprétation délicate à différents niveaux. En effet, plusieurs maladies non auto-immunes responsables de pneumopathie diffuse sont associées à une sérologie positive, incluant la sarcoïdose (3-33 %), la silicose (30-50 %), l’asbestose (30 %), et même les PID d’allure idiopathique (10-50 %) [4, 23]. Dans cette dernière éventualité, la présence du facteur rhumatoïde, si elle ne préjuge pas du caractère idiopathique ou non, doit probablement être appréciée comme marqueur de risque d’une polyarthrite rhumatoïde future puisque ces anti-
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corps peuvent précéder de plusieurs années l’apparition des symptômes articulaires [24]. En outre, les rapports entre pneumoconiose et polyarthrite rhumatoïde (dont le syndrome de Caplan et Colinet) sont également intriqués. Un outil d’appoint puissant pour le diagnostic biologique de polyarthrite rhumatoïde est apparu, ces dernières années, sous différentes appellations en fonction des auto-antigènes identifiés qui tous contiennent de la citrulline. La citrulline est un acide aminé obtenu par transformation post-traductionelle des résidus arginine. Ainsi, les anticorps anti-kératine sont en réalité dirigés contre la filaggrine, elle-même reconnue car elle contient des épitopes citrullinés [25]. Les anticorps anti-peptide citrulliné ou anti-ccp (cyclic citrullinated peptide) ont une spécificité de 95 % pour le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde et une sensibilité qui augmente en fonction de l’optimisation des techniques, de l’ordre de 70 %. La plupart du temps, ils sont présents chez des patients qui ont déjà un facteur rhumatoïde : il s’agit donc surtout d’une technique de confirmation diagnostique, sûrement intéressante en cas de PID avec facteur rhumatoïde. MICROVASCULOPATHIE ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE DIFFUSE — ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES ET ANTICORPS ANTI-CYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES Les rapports entre la pathologie microvasculaire et certaines maladies pulmonaires diffuses paraissent à la marge de la discussion sur les PID, mais méritent une mention succincte dans ce cadre, du fait de leur association à une auto-immunité humorale et à la possibilité de fibrose pulmonaire. La maladie pulmonaire habituelle du syndrome des anti-phospholipides est liée à une pathologie thrombotique macro-vasculaire, avec une atteinte purement luminale et fibrino-cruorique sans atteinte inflammatoire de la paroi du vaisseau, le plus souvent focale, souvent responsable d’une maladie veineuse thromboembolique avec embolie pulmonaire. Par contre, une entité distincte et gravissime, le syndrome catastrophique des anti-phospholipides, a un substratum complètement différent qui réalise une atteinte micro-vasculaire diffuse avec défaillance multiviscérale mortelle [26]. La pathologie respiratoire peut confiner au « dommage alvéolaire diffus » avec syndrome de détresse respiratoire aigu [27]. Cette pneumopathie aiguë bilatérale est complexe et peut intégrer une fuite capillaire, une hémorragie intra-alvéolaire et une part hémodynamique. Les anticorps antiphospholipides associés sont essentiellement les IgG anti-cardiolipine recherchés par ELISA et l’anti-coagulant circulant de type lupique (ou anti-prothrombinase) objectivé sur demande au laboratoire d’hémostase [28].
À l’inverse, les vascularites systémiques sont liées à l’inflammation de la paroi vasculaire. Les vascularites primitives des petits vaisseaux (micropolyangéite, Wegener, Churg-Strauss) sont liées à la présence d’auto-anticorps ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) (tableau V). Les ANCA sont dépistés par immunofluorescence indirecte avec deux aspects essentiels en fluorescence : cytoplasmique périnucléaire (p-ANCA) et diffuse (c-ANCA). La positivité des ANCA indique la mise en évidence de la cible antigénique par une technique ELISA ; le plus souvent, les p-ANCA sont dirigés contre la myéloperoxydase et les c-ANCA contre la protéinase 3. La pathologie pulmonaire classiquement associée à ces entités (nodules excavés, hémorragie intraalvéolaire...) est clairement différente des PID. Cependant, une authentique PID a pu être observée en association à la présence d’ANCA (le plus souvent avec une fluorescence péninucléaire, p-ANCA), avec plusieurs cas rapportés de vascularite systémique évoluant vers une authentique fibrose pulmonaire [29, 30]. Ainsi, la présence d’ANCA pose la question de la nature éventuellement microvasculaire de certains cas de PID. Signalons également la possibilité d’anticorps anticellules endothéliales dans des circonstances variées (rejet de greffe d’organe, microangiopathie thrombotique, sclérose en plaques, vascularite, sclérodermie systémique avec ou sans PID…) : ces anticorps n’ont donc aucune valeur diagnostique [31]. À l’inverse, les anticorps antimembrane basale glomérulaire sont très spécifiques du syndrome de Goodpasture, qui réalise principalement une hémorragie alvéolaire aiguë monophasique. ANTICORPS ANTI-TISSU Classiquement, on distingue l’auto-immunité systémique (lupus et autres connectivites) de l’auto-immunité d’organe (thyroïdite, diabète, vitiligo, maladie d’Addison, maladie de Biermer, hépatite...). Les anticorps antitissu relèvent de l’auto-immunité d’organe. La présence d’anticorps anti-thyroperoxydase (anciennement antimicrosome) et d’anticorps anti-thyroglobuline définit une Tableau V. — Sensibilité des ANCA anti-protéinase 3 (PR3) et antimyéloperoxydase (MPO) dans les vascularites. Maladie
anti-PR 3
anti-MPO
Maladie de Wegener
80 %
10 %
Micropolyangéite
20 %
50-80 %
Syndrome de Churg-Strauss
10 %
50 %
Périartérite noueuse
0%
0%
PID ET AUTO-ANTICORPS
CONCLUSION L’étape diagnostique essentielle reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant à « pister » les éléments extra-thoraciques systémiques d’une éventuelle pathologie auto-immune, source de la PID. Un panel diagnostique biologique auto-immun minimal peut être proposé en l’absence d’éléments supplémentaires (tableau VI). Cette « grille » n’est pas validée mais nous
Tableau VI. — Liste minimale des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) à demander en cas de PID. Anticorps anti-nucléaires, et si positifs : - anti-ADN
u
z
u
u
Sclérodermie
z
z
u
z u
z
Connnectivite mixte
u
u
u
u
z
Polymyosite/ dermatomyosite2
z
z
u
z
Polyarthrite rhumatoïde
Syndrome des anti-phospholipides Vascularite primitive
u
ANCA
Anti-CCP Anti-cardiolipine*
u
Gougerot-Sjögren primitif
Anti-Scl-70
Lupus systémique
Anti-MPO Anti-PR 3
Anti-Jo1 Facteur rhumatoïde
z
Anti-U1RNP
Anti-Sm
Diagnostic suspecté
Anti-SSA/SSB
Tableau VII. — Algorithme dans la prescription des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) en fonction du diagnostic suspecté (inspiré de [8], modifié).
FAN Anti-ADN
thyroïdite de Hashimoto. La maladie de Basedow est liée à l’activité d’anticorps dirigés contre le récepteur thyroïdien de la TSH. Les autres anticorps anti-tissu (anti-muscle lisse dans l’hépatite auto-immune de type 1, antiLKM1 dans l’hépatite auto-immune de type 2, anti-mitochondrie dans la cirrhose biliaire primitive, anti-facteur intrinsèque et anti-cellules pariétales dans l’anémie de Biermer, anti-îlots et anti-GAD dans le diabète de type 1, anti-endomysium et anti-transglutaminase dans la maladie cœliaque) ont moins d’intérêt pour le pneumologue. La signification de la présence d’anticorps anti-thyroïde au cours d’une PID n’est pas univoque. Le premier point est la forte prévalence de l’auto-immunité thyroïdienne dans la population générale (10 % de la population générale nord-américaine, 25 % des femmes de plus de 60 ans) : il peut donc s’agir d’une conjonction liée au hasard [32]. En deuxième lieu, la pathologie auto-immune d’organe s’intrique fréquemment à une maladie systémique ; à titre d’exemple, l’association d’une thyroïdite de Hashimoto à un syndrome de Gougerot-Sjögren ou à un lupus peut suffire à rendre compte de la survenue d’une PID par le biais de l’auto-immunité systémique. Néanmoins, et c’est l’argument qui peut justifier la recherche de ces auto-anticorps anti-tissu, une association réelle semble établie entre thyroïdite auto-immune et pneumopathie (pneumonie organisée, pneumopathie interstitielle lymphoïde, lymphome de type MALT) infiltrante [33].
177
u
u u u
* La recherche d’anti-cardiolipine est associée à celle d’un anticoagulant circulant, avec deux déterminations à 6 semaines d’intervalle. en 1re intention, u en 2e intention, z facultatif.
paraît justifiée à plusieurs niveaux. En premier lieu, la présence de certains anticorps peut inciter à élargir les investigations, qu’elles soient biologiques (tableau VII) ou non (biopsie de glandes salivaires accessoires, électromyogramme, biopsie musculaire…). En deuxième lieu, le constat de PID peut agir comme un « signal » : la pneumopathie étant la première manifestation d’une maladie systémique, la présence d’auto-anticorps spécifiques sera le motif d’un renforcement de la surveillance pour dépister certaines complications extra-pulmonaires péjoratives (atteinte rénale en cas d’auto-immunité lupique, syndrome lymphoprolifératif en cas de suspicion de GougerotSjögren, etc.) ou non [24]. Troisièmement, même lorsqu’une maladie auto-immune associée n’est pas complètement définie, l’existence d’auto-anticorps peut avoir un impact sur la décision thérapeutique dans une PID. Enfin, sur un plan plus fondamental, l’immunité humorale spécifique d’auto-antigènes pulmonaires pourrait jouer un rôle dans les PID « idiopathiques » [34].
- anti-ENA - anti-Ro/SSA*
RÉFÉRENCES
- anticorps anti-Scl 70 Anti-Jo1 Facteur rhumatoïde, anticorps anti-CCP ANCA
* À demander, même quand les antinucléaires sont négatifs, si des arguments cliniques extra-thoraciques sont présents.
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178 T. PAPO
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REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-171-178
MISE AU POINT
Pneumopathies infiltrantes diffuses : les auto-anticorps en pratique clinique Thomas PAPO Service de Médecine Interne, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18.
RÉSUMÉ Les aspects cliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie autoimmune peuvent ne présenter aucune spécificité. La recherche d’auto-anticorps sériques se justifie donc au décours de l’étape diagnostique essentielle qui reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant à déterminer les éléments extra-thoraciques d’une éventuelle pathologie auto-immune systémique. L’étendue et la réalisation systématique d’un panel biologique assez large sont discutées ici, dans une quadruple visée diagnostique, pronostique, éventuellement thérapeutique, voire conceptuelle. Dans tous les cas, une analyse simplifiée des principales méthodes et de l’interprétation des tests immunologiques disponibles en routine peut être utile au clinicien, à côté des « nouveautés » en cours de validation. Mots-clés : Maladies systémiques auto-immunes. Vascularites primitives.
SUMMARY Interstitial lung disease: auto-antibodies in routine practice The clinical, computed tomography, cytological, and histological aspects of interstitial lung disease complicating an autoimmune disease lack specificity. Search for autoantibodies in the serum is thus warranted once the essentially clinical diagnosis has been established. An exhaustive history taking should aim at identifying extrathoracic elements of a possible systemic autoimmune disease. The battery of the biological tests which can be useful are discussed here in light of the diagnostic, prognostic, therapeutic, and even conceptual aspects of the disease. For the clinician, a simplified analysis of the main methods and the interpretation of immunological tests is discussed together with new tools currently under development. Key-words: Systemic autoimmune disorders. Systemic vasculitis.
La détermination des auto-anticorps dans l’enquête étiologique des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) n’obéit malheureusement pas à la classification pneumologique actuelle. Une même maladie auto-immune peut donner lieu aux différentes catégories de PID. Les aspects cliniques, tomodensitométriques, cytologiques et histologiques des pneumopathies compliquant une maladie auto-
Tirés à part : T. Papo, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected] Réception : 1er septembre 2004. Acceptation définitive : 3 septembre 2004.
immune peuvent ne présenter aucune spécificité. Ainsi, le plus souvent, le tableau respiratoire en soi ne fournit pas de « puce à l’oreille » pour le diagnostic d’une maladie auto-immune particulière. Ce découplage peut indiquer la réalisation systématique d’un panel biologique assez large, d’ailleurs incomplètement codifié, à la recherche d’une pathologie auto-immune sous-jacente. Les méthodes et l’interprétation des tests immunologiques sont complexes, en constante évolution, et il paraît utile d’en présenter une version simplifiée et utilisable par le clinicien, sans entrer dans le détail technique. Volontairement, cette revue insiste sur les tests biologiques diagnostiques, disponibles en routine au laboratoire d’immunologie de l’hôpital.
172 T. PAPO
GÉNÉRALITÉS SUR LES ANTICORPS ANTINUCLÉAIRES — LUPUS SYSTÉMIQUE — SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN Les facteurs ou anticorps anti-nucléaires forment (encore) la pierre angulaire de l’immunopathologie clinique. Ces anticorps reconnaissent les constituants du noyau, y compris, par extension, certaine molécules antigéniques nucléaires qui peuvent avoir migré dans le cytoplasme. Il s’agit d’un excellent outil de dépistage d’une maladie auto-immune, en particulier du lupus érythémateux systémique, et il a été récemment démontré qu’ils étaient décelables avant l’apparition des symptômes cliniques [1]. La présence isolée de facteurs anti-nucléaires n’est pas diagnostique [2]. Par contre, la négativité des facteurs anti-nucléaires a une très bonne valeur prédictive négative. La technique la plus employée est l’immunofluorescence sur cultures de cellules humaines épithéliales émanant d’un cancer laryngé (ou cellules HEp-2). L’étude des facteurs anti-nucléaires (FAN) chez le sujet sain a montré une positivité du test de fréquence décroissante en fonction de la dilution du sérum : ainsi, au 1/40e, 31,7 % des sujets sains ont des facteurs anti-nucléaires ; ils ne sont plus que 13,3 % au 1/80e, 5 % au 1/160e et 3,3 % au 1/320e [3]. La valeur-seuil qui permet de séparer le normal du pathologique, c’est-à-dire d’« éliminer » les sujets sains en conservant une bonne sensibilité pour le diagnostic de maladie auto-immune (dans les groupes contrôle de la même étude : 94,7 % pour le lupus érythémateux systémique, 86,5 % pour la sclérodermie, 73,7 % pour le Gougerot-Sjögren) est le 1/160e (tableau I) [3, 4]. La positivité des FAN chez les sujets asymptomatiques augmenterait aussi avec l’âge, le sexe féminin, et l’existence au sein de la famille d’un frère ou d’une sœur lupique. Tableau I. — Sensibilité des anticorps anti-nucléaires. D’après [4]. Maladie
%
Lupus érythémateux systémique
95-100
Sclérodermie
60-80
Connnectivite mixte
100
Polymyosite/dermatomyosite
60
Syndrome de Gougerot-Sjögren Lupus induit
50-70 100
Polyarthrite rhumatoïde
50
Thyroïdite de Hashimoto
50
Hépatite auto-immune de type 1
70-100
Le type de fluorescence a fait couler beaucoup d’encre et souffrir de nombreux étudiants. En réalité, dans la plupart des cas, il faut déterminer la cible antigénique des anticorps anti-nucléaires par des techniques complémentaires (tableau II) [5, 6]. De façon très pratique, les antigènes nucléaires sont soit solubles, soit insolubles dans l’eau salée. Antigènes nucléaires insolubles Les antigènes insolubles sont les acides nucléiques (ADN, ARN) et les histones. Les anticorps dirigés contre l’ADN simple brin n’ont pas de valeur en clinique, au contraire de ceux qui sont spécifiques de l’ADN double brin, non dénaturé, encore appelé « natif » ou dsDNA (double-stranded DNA). Les anticorps IgG anti-ADN double brin, de haute affinité, ont une bonne spécificité (de l’ordre de 95 %) et une faible sensibilité (de l’ordre de 40 %), pour le diagnostic de lupus systémique. Les trois méthodes de référence donnent des résultats différents : la spécificité du test radio-immunologique de Farr et de l’immunofluorescence sur Crithidia luciliae est meilleure que celle du test ELISA, qui a une grande sensibilité car il dépiste aussi des anticorps anti-ADN d’affinité plus faible [2, 7]. Un des problèmes posés chez certains patients par les ELISA de haute sensibilité est la possibilité d’un taux significatif d’anticorps anti-ADN natif, alors même que la recherche de facteurs antinucléaires est négative : cette réactivité anti-ADN doit alors être remise en cause et testée impérativement par les autres techniques, le plus souvent négatives dans cette situation [8]. Le taux des IgG anti-ADN apparaît corrélé à l’activité de la maladie lupique et à la présence d’une atteinte rénale [9]. La recherche des anticorps anti-histone a peu d’intérêt en pratique courante car, contrairement à ce qui a été avancé, ils ne sont absolument pas spécifiques du lupus induit (par les médicaments) puisqu’on les retrouve dans 80 % des cas de lupus systémique « spontané ». Le nucléosome résulte du découpage de la chromatine par des endonucléases au moment de l’apoptose (ou mort cellulaire programmée) et forme un segment d’ADN double brin de taille fixe (200 paires de bases) enroulé à un octamère de protéines histones [10]. Les nucléosomes peuvent logiquement être reconnus par des anticorps antihistones et des anti-ADN. En réalité, certains anticorps anti-nucléosomes sont restreints et ne reconnaissent ni l’ADN, ni les histones isolément, mais seulement le nucléosome. Le nucléosome serait une structure autoantigénique primordiale dans le lupus : les anticorps antinucléosomes apparaissent dans les modèles animaux avant les anti-ADN et les anti-histones dans l’évolution de la maladie, et ce sont les complexes nucléosomes/antinucléosomes qui seraient néphritogènes [11]. En pratique
PID ET AUTO-ANTICORPS
173
Tableau II. — Anticorps anti-nucléaires, type de fluorescence et spécificités antigéniques. D’après [5]. Fluorescence
homogène
mouchetée
centromère
nucléolaire
cytoplasmique
négative
ds DNA nucléosome Ku/Ki
Sm, U1RNP SSA/Ro, SSB/La
rare
nucleoline ASE-1
P-ribosome SS-56
SSA/Ro
topoisomérase 1 RNA pol II, III Ku
U1RNP U2RNP
CENP-A,B,C RNA pol I NOR-90
PM/Scl Th/To fibrillarine
rare
SSA/Ro
Myosites
Ku
Mi-2 SSA/Ro U1-RNP
rare
Pm/Scl
SRP Jo-1
Jo-1
Syndrome de GougerotSjögren
rare
SSA/Ro SSB/La SL
CENP-A,B,C
nucléoline
SS-56
SSA/Ro
Connectivite mixte
rare
U1RNP SSA/Ro SSB/La
rare
rare
rare
rare
Lupus
Sclérodermie
Certaines spécificités (nucléoline, ASE-1, SL, NOR-90…) sont seulement mentionnées dans ce tableau et pas dans le texte (pour plus de détail, cf. Bibliographie).
clinique, les IgG anti-nucléosomes auraient une sensibilité supérieure à celle des anti-ADN pour le diagnostic de lupus et une spécificité assez restreinte (lupus, sclérodermie, connectivite mixte). Leur utilisation n’est cependant pas généralisée à tous les laboratoires, probablement du fait d’une valeur diagnostique ajoutée incomplètement appréciée. Antigènes nucléaires solubles Les antigènes nucléaires solubles peuvent être facilement extraits du noyau (dans une solution tampon saline), dont rend compte la terminologie anglo-saxonne d’anticorps anti-ENA (extractable nuclear antigens, aussi appelés anti-ECT). Les anti-ENA peuvent être détectés par une méthode de screening globale. Le taux des antiENA, contrairement aux anti-ADN, a peu d’intérêt. Par contre, la connaissance de la cible des anti-ENA a un impact clinique. Le laboratoire doit systématiquement chercher à déterminer la spécificité antigénique des antiENA. Les principaux anti-ENA sont les anticorps antiSm, anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB. Certaines techniques (immunoblot) permettent d’analyser d’emblée les sous-spécificités d’anti-ENA. L’antigène Smith (Sm) est un complexe de protéines et de petits ARNs nucléaires. Les anticorps anti-Sm sont retrouvés dans le lupus avec une fréquence de 10 % chez le sujet caucasien et de 40 % chez le malade de race noire ou chinois ; ce test, peu sensible, est, par contre, très spécifique (> 95 %). L’antigène ribonucléoprotéine (RNP) est de même structure globale que Sm. Ces auto-antigènes sont classés selon le type d’ARN associé, numéroté de 1 à 6. L’anticorps couramment appelé anti-RNP s’intitule
précisément : sn U1-RNP (small nuclear U1RNA ribonucleoprotein). La quasi-totalité des patients ayant des antiSm ont des anti-RNP. Le contraire n’est pas vrai. Les anticorps anti-RNP sont peu spécifiques, rencontrés par exemple dans le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie. Les anticorps anti-RNP sont présents en l’absence d’anti-Sm chez 100 % des malades atteints de connectivite mixte : il s’agit du critère biologique de définition de cette entité. L’antigène Ro/SSA est, en réalité, constitué de deux protéines non homologues de 52 et 60 kilodaltons (kDa) : Ro/SSA 52 et Ro/SSA 60, codées par des gènes différents, qui peuvent aussi se complexer à de petits ARNs, et qu’on retrouve dans le noyau et dans le cytoplasme. Les anticorps anti-Ro sont rencontrés essentiellement dans le lupus et le syndrome de GougerotSjögren. Les anti-Ro sont observés dans la moitié des cas de lupus, alors associés à la présence d’une PID, de photosensibilité, de lésions cutanées subaiguës, de purpura infiltré, à la transmission d’un lupus néonatal cutané ou cardiaque. Ils sont retrouvés dans 75 % des cas de syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, contre 10-15 % des cas de Gougerot-Sjögren secondaire à la polyarthrite rhumatoïde. De façon plus marginale, on les retrouve aussi dans la sclérodermie, la polymyosite, la connectivite mixte, la cirrhose biliaire primitive et l’hépatite chronique auto-immune de type 1. Parfois, de façon paradoxale, les anti-Ro sont positifs alors que les facteurs anti-nucléaires sont négatifs : ainsi, en cas de forte suspicion clinique (syndrome sec, par exemple), il faut insister auprès du laboratoire pour qu’il recherche les anti-Ro même si le dépistage des facteurs antinucléaires est négatif. Les anti-La/SSB sont retrouvés avec une moindre fréquence dans les mêmes situations, associés à
174 T. PAPO
la présence d’anticorps anti-Ro/SSA dans l’immense majorité des cas. Volontairement, les réactivités auto-anticorps dirigées contre de nombreux antigènes nucléaires (Ku, U2-ou U3-RNP, protéine P ribosomale, cycline, ARNs messagers…) sans impact clinique important ne seront pas abordées ici [5].
Tableau III. — Sclérodermie systémique chez 48 patients. Associations entre le type de sclérodermie (limitée ou diffuse), la présence d’anticorps anti-Scl 70 (anti-topo1), l’existence d’une PID et sa sévérité. D’après [13]. Sclérodermie
limitée
diffuse
Ac-topo1
6,5 %
70,6 %
p < 0,0001
Atteinte pulmonaire
17,8 %
60 %
p < 0,005
oui
non
91,7 %
20 %
Sévérité
Ac +
Ac -
CPT
69 %
97 %
p = 0,01
12
5
p = 0,005
80 %
64 %
NS
Atteinte pulmonaire
SCLÉRODERMIES SYSTÉMIQUES Deux entités sont distinguées cliniquement selon que la sclérose cutanée est limitée (sous les coudes et les genoux, touchant parfois la face) ou diffuse (atteinte du tronc). La sclérodermie limitée se confond avec le CREST (calcinosis — Raynaud’s phenomenon — esophageal — sclerodactily — telangectasia) syndrome. De façon très intéressante, cette classification clinique est recoupée biologiquement [12]. Schématiquement, les anticorps anti-centromères sont rencontrés dans le CREST syndrome (50-98 %) et les anticorps anti-Scl70 dans la sclérodermie diffuse (40-80 %). Les anticorps anti-centromère sont des facteurs anti-nucléaires dépistés simplement par leur fluorescence caractéristique ; ils sont spécifiques de protéines des kinétochores (centromere protein ou CENP -B et -C) du centromère. Les anticorps anti-Scl 70 (sclérodermie, 70 kDa) sont aussi antinucléaires, dirigés contre l’ADN topoisomérase-1, actuellement recherchés par ELISA. Le sérum d’un patient donné ne contient quasiment jamais à la fois des anti-centromères et des anti-Scl70 : ces anticorps sont mutuellement exclusifs, et il y a réellement une dichotomie clinique et biologique. Ce découpage a aussi un impact sur les complications viscérales, le pronostic et la mortalité. Ainsi la complication la plus grave de la sclérodermie limitée avec anticentromères est l’hypertension artérielle pulmonaire précapillaire, similaire à l’HTAP primitive, survenant tardivement dans 10-15 % des cas, alors que dans la sclérodermie diffuse avec anti-Scl70 les deux atteintes mortelles essentielles sont la microangiopathie thrombotique (de survenue en règle précoce, touchant 10 % des patients) et la PID, retrouvée chez 70 % des cas autopsiques. Un lien statistiquement significatif existe entre, d’une part, la présence d’anti-Scl70 et, d’autre part, la présence d’une atteinte cutanée diffuse, d’une PID et, quand il y a pneumopathie, d’une atteinte tomodensitométriquement et spirométriquement plus sévère (tableau III) [13]. Un autre anticorps antinucléaire, connu de longue date pour donner une fluorescence nucléolaire, est retrouvé dans la forme limitée de la sclérodermie systémique. Parmi les nombreuses cibles antigéniques des anticorps anti-nucléolaires, l’antigène Th/To (complexe protéique
Ac-topo1
TDM score 1-30 DLCO
p = 0,01
ARNase) est le plus important [14]. La présence d’anticorps anti-Th/To, retrouvée dans 10-15 % des cas de sclérodermie systémique, identifierait un petit sous-groupe de patients avec une forme limitée (> 90 %) mais également une PID (48 %), complication habituellement associée à la forme diffuse… Cette sérologie n’est pas réalisée en routine clinique. D’autres spécificités non développées en pratique ont pu être associées à des manifestations cliniques (tableau II). Les anticorps dirigés contre les U3-RNP (fibrillarine) sont retrouvés en cas de sclérodermie diffuse. Les anticorps dirigés contre l’ARN polymérase III sont associés à un atteinte diffuse, sévère au plan cutané, compliquée de microangiopathie thrombotique (« crise rénale sclérodermique »). POLYMYOSITE-DERMATOMYOSITE Les myopathies inflammatoires idiopathiques sont classées en trois entités : polymyosite, dermatomyosite, et myosite à inclusions [15]. La myosite à inclusions n’est pas associée à la survenue de PID, ni à la présence régulière d’auto-anticorps, au contraire de la polymyosite et de la dermatomyosite qui, seules, nous intéresseront donc ici. Il faut rappeler que le simple dosage des CPK est utile dans l’enquête diagnostique des PID dans la mesure où la maladie musculaire peut être concomitante, mais cliniquement inapparente [16]. Une caractéristique frappante de l’auto-immunité humorale des myosites est la sur-représentation d’autoantigènes, surtout cytoplasmiques, appartenant à la machinerie cellulaire qui traduit les protéines à partir des ARNs messagers. De nombreux auto-anticorps identifiés dans les myosites qui reconnaissent des aminoacyl tRNA synthétases ne relèvent d’ailleurs pas d’un dépistage en
PID ET AUTO-ANTICORPS
175
pratique courante (tableau IV). Le seul auto-anticorps habituellement recherché en clinique est l’anti-Jo1 (ainsi dénommé car identifié chez un patient qui s’appelait John P...) qui reconnaît l’histidyl-tRNA synthetase, car il représente à lui seul 80 % des anticorps anti-synthétases [17, 18]. Cet anticorps est retrouvé plus fréquemment dans la polymyosite (40 %) que dans la dermatomyosite (< 5 %). Sa présence définit le syndrome des anti-synthétases qui associe une fièvre, un syndrome de Raynaud, une polyarthrite, un aspect « de main de mécanicien » (peau des doigts et de la paume épaissie, craquelée) et, surtout, l’existence d’une atteinte pulmonaire [19]. Ainsi 60 % des patients qui ont une myosite avec présence d’anti-Jo1 développent une PID, le plus souvent précocement, contre 10 % en l’absence d’anti-Jo1. Si la myopathie inflammatoire précède ou accompagne le plus souvent la PID, il faut savoir qu’une myosite peut se déclarer plusieurs années après la survenue de la maladie pulmonaire, et qu’il y a même des PID avec anti-Jo1 sans maladie musculaire. D’autres auto-anticorps sont spécifiques des myosites, comme ceux dirigés contre une ribonucléoprotéine du réticulum endoplasique (SRP, signal recognition protein), ou une enzyme hélicase/ATPase nucléaire (Mi-2), ou encore directement contre certains ARN de transfert. Les anti-SRP sont présents dans 5 % des polymyosites de profil particulier, avec amyotrophie majeure et corticorésistance, mais sans atteinte cardiaque, au contraire de ce qui avait été avancé initialement [20]. Les anti-Mi-2 seraient retrouvés principalement dans la dermatomyosite (20 %). La recherche d’anti-SRP et anti-Mi-2 n’est pas de pratique courante.
Tableau IV. — Auto-anticorps dans la polymyosite (PM) et la dermatomyosite (DM). Anticorps Spécifique
Antigène
Fc
Type
histidyl-tRNA synthetase
20-30 %
PM/DM
*
Anti-Jo1 Anti-PL-7
threonine-tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-PL-12
alanyl -tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-OJ
isoleucyl-tRNA synthetase
<5%
PM/DM
Anti-SRP
signal recognition particle
5%
PM
Anti-Mi2
helicase 218 – 240 kDa
5%
DM
proteine kinase 70 kDa U
20-30 %
PM-SS, LS
complexe nucléolaire
10 %
PM-SS
U1 small nRNP 70 kDa
4-17 %
MTCD, LS, PM/DM
Associé Anti –Ku Anti-Pm/Scl Anti-U1-RNP
SS : sclérodermie systémique ; LS : lupus systémique ; MTCD : mixed connective tissue disease. * Le plus souvent, un seul type d’anticorps spécifique par patient.
Là encore, il est rare d’avoir plusieurs auto-anticorps spécifiques des myosites associés chez un même malade À côté des anti-synthétase, anti-ARNt, anti-SRP, et anti-Mi-2 qui sont spécifiques des myosites, il est aussi possible de retrouver des anticorps associés comme les anti-Ro/SSA, anti-La/SSB ou anti-sn U1 RNP. FORMES DE CHEVAUCHEMENT DES CONNECTIVITES Elles intègrent habituellement des éléments de sclérodermie et peuvent toutes se compliquer de PID. La principale est la connectivite mixte (mixed connective tissue disease) (doigts boudinés, Raynaud, arthrite…), associée aux anticorps anti-snU1RNP (anti-RNP) [21]. Citons également l’anticorps anti-nucléaire Pm/Scl dirigé contre un exosome, non recherché en routine, associé à certaines dermatomyosites avec symptômes de sclérodermie. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE — FACTEUR RHUMATOÏDE — ANTICORPS ANTI-PEPTIDE CITRULLINE Le facteur rhumatoïde est probablement l’auto-anticorps le mieux étudié avec les anticorps antinucléaires [22]. Il s’agit d’anticorps anti-anticorps, c’est-à-dire dirigés contre le fragment Fc des immmunoglobulines IgG. La méthode classique de dépistage passe par l’agglutination de billes de latex recouvertes d’IgG humaines (méthode du latex) ou de globules rouges recouverts d’IgG de mouton (méthode de Waaler-Rose, moins sensible que le latex). Elles sont souvent couplées et dépistent surtout les IgM anti-IgG. D’autres méthodes (néphélométrie laser, ELISA) sont également utilisées. Les facteurs rhumatoïdes sont présents dans 60-80 % des cas de polyarthrite rhumatoïde, mais leur spécificité est faible puisqu’on les rencontre aussi dans d’autres pathologies auto-immunes (Gougerot-Sjögren primitif, cryoglobulinémies, lupus systémique, sclérodermie, myosites, cirrhose biliaire primitive) et les infections chroniques (HCV, HBV, HIV, endocardite, tréponématoses, mycobactérioses…). En situation pneumologique, la positivité du facteur rhumatoïde est d’interprétation délicate à différents niveaux. En effet, plusieurs maladies non auto-immunes responsables de pneumopathie diffuse sont associées à une sérologie positive, incluant la sarcoïdose (3-33 %), la silicose (30-50 %), l’asbestose (30 %), et même les PID d’allure idiopathique (10-50 %) [4, 23]. Dans cette dernière éventualité, la présence du facteur rhumatoïde, si elle ne préjuge pas du caractère idiopathique ou non, doit probablement être appréciée comme marqueur de risque d’une polyarthrite rhumatoïde future puisque ces anti-
176 T. PAPO
corps peuvent précéder de plusieurs années l’apparition des symptômes articulaires [24]. En outre, les rapports entre pneumoconiose et polyarthrite rhumatoïde (dont le syndrome de Caplan et Colinet) sont également intriqués. Un outil d’appoint puissant pour le diagnostic biologique de polyarthrite rhumatoïde est apparu, ces dernières années, sous différentes appellations en fonction des auto-antigènes identifiés qui tous contiennent de la citrulline. La citrulline est un acide aminé obtenu par transformation post-traductionelle des résidus arginine. Ainsi, les anticorps anti-kératine sont en réalité dirigés contre la filaggrine, elle-même reconnue car elle contient des épitopes citrullinés [25]. Les anticorps anti-peptide citrulliné ou anti-ccp (cyclic citrullinated peptide) ont une spécificité de 95 % pour le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde et une sensibilité qui augmente en fonction de l’optimisation des techniques, de l’ordre de 70 %. La plupart du temps, ils sont présents chez des patients qui ont déjà un facteur rhumatoïde : il s’agit donc surtout d’une technique de confirmation diagnostique, sûrement intéressante en cas de PID avec facteur rhumatoïde. MICROVASCULOPATHIE ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE DIFFUSE — ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES ET ANTICORPS ANTI-CYTOPLASME DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES Les rapports entre la pathologie microvasculaire et certaines maladies pulmonaires diffuses paraissent à la marge de la discussion sur les PID, mais méritent une mention succincte dans ce cadre, du fait de leur association à une auto-immunité humorale et à la possibilité de fibrose pulmonaire. La maladie pulmonaire habituelle du syndrome des anti-phospholipides est liée à une pathologie thrombotique macro-vasculaire, avec une atteinte purement luminale et fibrino-cruorique sans atteinte inflammatoire de la paroi du vaisseau, le plus souvent focale, souvent responsable d’une maladie veineuse thromboembolique avec embolie pulmonaire. Par contre, une entité distincte et gravissime, le syndrome catastrophique des anti-phospholipides, a un substratum complètement différent qui réalise une atteinte micro-vasculaire diffuse avec défaillance multiviscérale mortelle [26]. La pathologie respiratoire peut confiner au « dommage alvéolaire diffus » avec syndrome de détresse respiratoire aigu [27]. Cette pneumopathie aiguë bilatérale est complexe et peut intégrer une fuite capillaire, une hémorragie intra-alvéolaire et une part hémodynamique. Les anticorps antiphospholipides associés sont essentiellement les IgG anti-cardiolipine recherchés par ELISA et l’anti-coagulant circulant de type lupique (ou anti-prothrombinase) objectivé sur demande au laboratoire d’hémostase [28].
À l’inverse, les vascularites systémiques sont liées à l’inflammation de la paroi vasculaire. Les vascularites primitives des petits vaisseaux (micropolyangéite, Wegener, Churg-Strauss) sont liées à la présence d’auto-anticorps ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) (tableau V). Les ANCA sont dépistés par immunofluorescence indirecte avec deux aspects essentiels en fluorescence : cytoplasmique périnucléaire (p-ANCA) et diffuse (c-ANCA). La positivité des ANCA indique la mise en évidence de la cible antigénique par une technique ELISA ; le plus souvent, les p-ANCA sont dirigés contre la myéloperoxydase et les c-ANCA contre la protéinase 3. La pathologie pulmonaire classiquement associée à ces entités (nodules excavés, hémorragie intraalvéolaire...) est clairement différente des PID. Cependant, une authentique PID a pu être observée en association à la présence d’ANCA (le plus souvent avec une fluorescence péninucléaire, p-ANCA), avec plusieurs cas rapportés de vascularite systémique évoluant vers une authentique fibrose pulmonaire [29, 30]. Ainsi, la présence d’ANCA pose la question de la nature éventuellement microvasculaire de certains cas de PID. Signalons également la possibilité d’anticorps anticellules endothéliales dans des circonstances variées (rejet de greffe d’organe, microangiopathie thrombotique, sclérose en plaques, vascularite, sclérodermie systémique avec ou sans PID…) : ces anticorps n’ont donc aucune valeur diagnostique [31]. À l’inverse, les anticorps antimembrane basale glomérulaire sont très spécifiques du syndrome de Goodpasture, qui réalise principalement une hémorragie alvéolaire aiguë monophasique. ANTICORPS ANTI-TISSU Classiquement, on distingue l’auto-immunité systémique (lupus et autres connectivites) de l’auto-immunité d’organe (thyroïdite, diabète, vitiligo, maladie d’Addison, maladie de Biermer, hépatite...). Les anticorps antitissu relèvent de l’auto-immunité d’organe. La présence d’anticorps anti-thyroperoxydase (anciennement antimicrosome) et d’anticorps anti-thyroglobuline définit une Tableau V. — Sensibilité des ANCA anti-protéinase 3 (PR3) et antimyéloperoxydase (MPO) dans les vascularites. Maladie
anti-PR 3
anti-MPO
Maladie de Wegener
80 %
10 %
Micropolyangéite
20 %
50-80 %
Syndrome de Churg-Strauss
10 %
50 %
Périartérite noueuse
0%
0%
PID ET AUTO-ANTICORPS
CONCLUSION L’étape diagnostique essentielle reste clinique et repose surtout sur un interrogatoire exhaustif visant à « pister » les éléments extra-thoraciques systémiques d’une éventuelle pathologie auto-immune, source de la PID. Un panel diagnostique biologique auto-immun minimal peut être proposé en l’absence d’éléments supplémentaires (tableau VI). Cette « grille » n’est pas validée mais nous
Tableau VI. — Liste minimale des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) à demander en cas de PID. Anticorps anti-nucléaires, et si positifs : - anti-ADN
u
z
u
u
Sclérodermie
z
z
u
z u
z
Connnectivite mixte
u
u
u
u
z
Polymyosite/ dermatomyosite2
z
z
u
z
Polyarthrite rhumatoïde
Syndrome des anti-phospholipides Vascularite primitive
u
ANCA
Anti-CCP Anti-cardiolipine*
u
Gougerot-Sjögren primitif
Anti-Scl-70
Lupus systémique
Anti-MPO Anti-PR 3
Anti-Jo1 Facteur rhumatoïde
z
Anti-U1RNP
Anti-Sm
Diagnostic suspecté
Anti-SSA/SSB
Tableau VII. — Algorithme dans la prescription des auto-anticorps (disponibles hors laboratoire de recherche) en fonction du diagnostic suspecté (inspiré de [8], modifié).
FAN Anti-ADN
thyroïdite de Hashimoto. La maladie de Basedow est liée à l’activité d’anticorps dirigés contre le récepteur thyroïdien de la TSH. Les autres anticorps anti-tissu (anti-muscle lisse dans l’hépatite auto-immune de type 1, antiLKM1 dans l’hépatite auto-immune de type 2, anti-mitochondrie dans la cirrhose biliaire primitive, anti-facteur intrinsèque et anti-cellules pariétales dans l’anémie de Biermer, anti-îlots et anti-GAD dans le diabète de type 1, anti-endomysium et anti-transglutaminase dans la maladie cœliaque) ont moins d’intérêt pour le pneumologue. La signification de la présence d’anticorps anti-thyroïde au cours d’une PID n’est pas univoque. Le premier point est la forte prévalence de l’auto-immunité thyroïdienne dans la population générale (10 % de la population générale nord-américaine, 25 % des femmes de plus de 60 ans) : il peut donc s’agir d’une conjonction liée au hasard [32]. En deuxième lieu, la pathologie auto-immune d’organe s’intrique fréquemment à une maladie systémique ; à titre d’exemple, l’association d’une thyroïdite de Hashimoto à un syndrome de Gougerot-Sjögren ou à un lupus peut suffire à rendre compte de la survenue d’une PID par le biais de l’auto-immunité systémique. Néanmoins, et c’est l’argument qui peut justifier la recherche de ces auto-anticorps anti-tissu, une association réelle semble établie entre thyroïdite auto-immune et pneumopathie (pneumonie organisée, pneumopathie interstitielle lymphoïde, lymphome de type MALT) infiltrante [33].
177
u
u u u
* La recherche d’anti-cardiolipine est associée à celle d’un anticoagulant circulant, avec deux déterminations à 6 semaines d’intervalle. en 1re intention, u en 2e intention, z facultatif.
paraît justifiée à plusieurs niveaux. En premier lieu, la présence de certains anticorps peut inciter à élargir les investigations, qu’elles soient biologiques (tableau VII) ou non (biopsie de glandes salivaires accessoires, électromyogramme, biopsie musculaire…). En deuxième lieu, le constat de PID peut agir comme un « signal » : la pneumopathie étant la première manifestation d’une maladie systémique, la présence d’auto-anticorps spécifiques sera le motif d’un renforcement de la surveillance pour dépister certaines complications extra-pulmonaires péjoratives (atteinte rénale en cas d’auto-immunité lupique, syndrome lymphoprolifératif en cas de suspicion de GougerotSjögren, etc.) ou non [24]. Troisièmement, même lorsqu’une maladie auto-immune associée n’est pas complètement définie, l’existence d’auto-anticorps peut avoir un impact sur la décision thérapeutique dans une PID. Enfin, sur un plan plus fondamental, l’immunité humorale spécifique d’auto-antigènes pulmonaires pourrait jouer un rôle dans les PID « idiopathiques » [34].
- anti-ENA - anti-Ro/SSA*
RÉFÉRENCES
- anticorps anti-Scl 70 Anti-Jo1 Facteur rhumatoïde, anticorps anti-CCP ANCA
* À demander, même quand les antinucléaires sont négatifs, si des arguments cliniques extra-thoraciques sont présents.
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