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Présentation initiale et évolution des macro-adénomes corticotropes : à propos d’une série de 23 patients
SFE Lyon 2014 / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) 264–266 CO-09
Rôle du long ARN non-codant Neat1 dans la rythmicité circadienne de l’horloge hypophysaire J.L. Franc (Dr) , B. Boyer , M.P. Blanchard (Dr) , S. Guillen , M. Moreno , D. Becquet (Dr) , A.M. Franc¸ois-Bellan (Dr) ∗ AMU-CNRS UMR7286, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.M. Franc¸ois-Bellan) La rythmicité circadienne de l’activité de l’adénohypophyse est une composante essentielle de la physiologie de la glande parce que toutes les hormones qu’elle sécrète présentent un profil rythmique, pulsatile et/ou circadien. Dans le domaine des rythmes circadiens, il apparaît aujourd’hui que les régulations s’exerc¸ant au niveau post-transcriptionnel jouent un rôle prépondérant. Dans l’adénohypophyse, nous avons identifié un mécanisme post-transcriptionnel original à la base de la rythmicité d’expression de certains ARNm. Ce mécanisme repose sur la rétention nucléaire rythmique d’ARNm par des structures appelées paraspeckles dont l’élément structurant est un long ARN non-codant, Neat1 (Nuclear-Enriched-Abundant-Transcript1) également connu sous le nom de Men1 (multiple-endocrine-neoplasia1). Nous avons montré que, dans les cellules hypophysaires, tous les composants moléculaires de ces paraspeckles, non seulement Neat1 mais aussi les principaux composants protéiques, présentent un profil d’expression circadienne. Du reste, l’expression de Neat1 est également rythmique dans d’autres oscillateurs y compris dans l’horloge circadienne centrale, les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus. Nous avons montré que certains ARNm qui sont associés aux différents composants des paraspeckles et dont la rythmicité circadienne est contrôlée au niveau post-transcriptionnel perdent leur expression circadienne en présence de siRNA dirigées contre Neat1 qui entrainent une destruction des paraspeckles. Le rôle grandissant que l’on attribue aujourd’hui aux longs ARN non-codants dans la pathogénie de nombreuses maladies et la caractérisation d’un rôle physiologique joué par un long ARN non-codant dans l’adénohypophyse ouvrent de nouvelles perspectives de stratégie possible d’identification de candidats moléculaires participant à l’étiologie de pathologies hypophysaires en particulier de déficits hypophysaires chez l’homme. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.050 CO-10
Intérêt du signal T2 des adénomes hypophysaires à GH traités par analogues de la somatostatine – premiers résultats de l’étude IRMA#2 I. Potorac (Dr) a,∗ , P. Petrossians (Dr) a , A.F. Daly (Dr) a , L. Rostomyan (Dr) a , M. Sahnoun (Dr) b , F. Castinetti (Dr) b , T. Brue (Pr) b , O. Alexopoulou (Dr) c , D. Maiter (Pr) c , F. Schillo (Dr) d , F. Devuyst (Dr) e , B. Corvilain (Pr) e , F. Kelestimur (Pr) f , C. Schöfl (Pr) g , F. Zoicas (Dr) g , M. Buchfelder (Pr) h , E. Nazzari (Dr) i , D. Ferone (Pr) i , G. Raverot (Pr) j , V. Lapras (Dr) k , S. Kalfon j , S. Webb (Pr) l , A.E. Ramos (Dr) m , V. Rohmer (Pr) n , P. Rodien (Pr) n , V. Hana (Pr) o , J.F. Bonneville (Pr) a , A. Beckers (Pr) a a Service d’Endocrinologie, Université de Liège, CHU de Liège, Liège, France b Service d’Endocrinologie, Hôpital de la Timone, Université Aix-Marseille, Marseille, France c Service d’Endocrinologie et Nutrition, Cliniques Saint-Luc, Bruxelles d Service d’Endocrinologie, CHU Jean Minjoz, Besan¸ con, France e Service d’Endocrinologie, ULB, Hôpital Erasme, Bruxelles f Service d’Endocrinologie, Faculté de Médecine, Université Erciyes, Kayseri g Service d’Endocrinologie et Diabète, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen h Service de Neurochirurgie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlange i Service d’Endocrinologie, Université de Genova, Genova j Service d’Endocrinologie, Faculté de Médecine Lyon-Est, Université de Lyon, Lyon, France
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k Service de Radiologie, Faculté de Médecine Lyon-Est, Université de Lyon, Lyon, France l Service d’Endocrinologie, Hôpital Sant Pau, Université Autonome de Barcelona, CIBERER unit 747, ISCIII, Barcelona m Service d’Endocrinologie, Hôpital Sant Pau, Université Autonome de Barcelona, Barcelona n Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Angers, Angers, France o 3ème Département de Médecine, 1ère Faculté de Médecine, Université Charles, Prague ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : julia [email protected] (I. Potorac)
Objectif Le but de cette étude est de comparer la réponse des adénomes hypophysaires à GH au traitement en première ligne par analogues de la somatostatine(SSA) en fonction de l’intensité du signal IRM des adénomes en séquence T2. Matériel et méthodes Au total, 95 patients acromégales traités par SSA pour une période entre 3–12 mois ont été inclus dans cette étude multicentrique de manière rétro- et prospective. Le volume tumoral, l’intensité du signal T2 sur l’IRM de diagnostic, aussi bien que des données biologiques (valeurs de GH et IGF1) avant et après traitement par SSA ont été retenus. Résultats Au diagnostic, il y avait 70 % d’adénomes T2-hypointenses, 14 % hyperintenses et 16 % isointenses. Les adénomes T2-hypointenses ont présenté une diminution volumique médiane sous traitement de 32,8 %, ceux T2-hyperintenses de 22,4 % et ceux isointenses de 12,7 % (p = 0,0009). Concernant la réponse biologique aux SSA, la diminution médiane du taux d’IGF1 sous traitement a été plus importante pour les adénomes T2-hypointenses (59 %) versus T2-hyperintenses (33 %) et T2-isointenses (30 %)(p = 0,001). Discussion Les premièrs résultats de notre étude soutiennent le rôle du signal T2 des adénomes à GH comme facteur prédictif de la réponse biologique et tumorale au traitement par SSA, avec une réponse plus importante des adénomes T2-hypointenses. Une analyse de ces données sur une série encore plus nombreuse serait intéressante, ainsi que la corrélation entre le signal T2 et l’aspect histologique de ces adénomes. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.051 CO-11
Présentation initiale et évolution des macro-adénomes corticotropes : à propos d’une série de 23 patients
A. Zabulon ∗ , A. Buffet (Dr) , S. Grunenwald (Dr) , A. Bennet (Dr) , D. Vezzosi (Dr) , P. Caron (Pr) Service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU Larrey, Toulouse, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Zabulon) Objectif Le but de notre étude est d’évaluer la présentation initiale clinique et hormonale des macro-adénomes corticotropes et leur évolution dans le temps. Patients et méthodes Vingt-trois patients (14 femmes, 9 hommes, âge moyen 45 ± 15 ans) avec un macro-adénome corticotrope confirmé à l’examen anatomopathologique ont été vus dans le service de 1981 à 2014. Le suivi moyen a été de 8 ± 7 ans. Tous les patients avaient bénéficié d’un cycle cortisol/ACTH et d’un cortisol libre urinaire dans le bilan préopératoire. Un test de freinage au dectancyl n’était réalisé que chez les patients présentant un syndrome de Cushing clinique. Résultats Au diagnostic, 14 patients avaient un macro-adénome corticotrope non sécrétant (MCNS), et 9 un macro-adénome corticotrope sécrétant (MCS). 57 % des MCNS (8/14) ont présenté une hypersécrétion cortisolique au cours du suivi alors que 43 % (6/14) sont restés silencieux, dont 83 % (5/6) ont récidivé au moins une fois sur le plan tumoral. 44 % (4/9) des MCS n’étaient pas guéris après la chirurgie hypophysaire et ont nécessité un ou l’association de traitements adjuvants par radiothérapie (n = 3), traitement médicamenteux (n = 4), ou surrénalectomie bilatérale (n = 2).
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SFE Lyon 2014 / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) 264–266
Conclusion Cette étude monocentrique et rétrospective confirme (1) la nécessité de dépister une hypersécrétion cortisolique dans le suivi des macroadénomes corticotropes considérés comme « silencieux » au diagnostic ; (2) la fréquence des récidives adénomateuses chez les MCNS et la nécessité d’un traitement adjuvant à la chirurgie hypophysaire chez les MCS pour obtenir un contrôle hormonal. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.052 CO-12
L’inhibiteur de la 11béta-hydroxylase, LCI699, normalise les taux de cortisol libre urinaire chez des patients avec une maladie de Cushing : étude multicentrique, en ouvert, sur 22 semaines J. Young (Pr) a,∗ , N. Sauter (Dr) b , C. Tian b , X. Bertagna (Pr) c a Département d’Endocrinologie, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France b Novartis Pharmaceuticals, East Hanover c Département d’Endocrinologie, Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Young) Objectif Une étude de phase I (LINC-1) a montré que LCI699 normalisait le cortisol libre urinaire (CLU) chez 11/12 patients avec maladie de Cushing. Cette étude a été poursuivie chez 19 patients.
Patients et méthodes Deux groupes de patients : – 4 patients précédemment traités par LCI699 dans LINC-1 (cohorte SC) ont été ré-inclus à la dernière dose efficace et tolérée si leur CLU était toujours >limite supérieure de la normale (LSN) ; – 15 patients nouvellement inclus (cohorte d’extension, CE) (CLU initial > 1,5 × LSN) : LCI699 initié à 2 mg bid (5 mg b.i.d. si CLU initial > 3 × LSN). Des augmentations de dose étaient possibles jusqu’à normalisation du CLU, ainsi que des diminutions en cas d’intolérance. Critère principal d’efficacité : proportion de répondeurs (CLU ≤ LSN ou diminution ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale) après 10 et 22 semaines (S). Résultats Dix-neuf patients ont été inclus (SC, n = 4 ; CE, n = 15). Les résultats des 8 premiers sont présentés ici (SC, n = 2 ; CE, n = 6). À S10, 7/8 patients (87,5 %) étaient répondeurs, et 6/8 (75 %) à S22, sans augmentation de dose entre S10 et S22. Tous avaient un CLU ≤ LSN. Les résultats des 11 patients restants, en cours d’analyse, seront détaillés lors du congrès. Tolérance Un arrêt de traitement a été observé pour événement indésirable (EI) après 2 semaines dans le groupe CE (diarrhée/faiblesse musculaire/malaise/papule). Cinq asthénies, 5 nasopharyngites, 4 hypokaliémies, 1 hypocortisolisme et 2 élévations d’ACTH. Aucun EI grave. Conclusion LCI699 permet de normaliser le CLU chez 75 % des patients après 22 semaines, avec une bonne tolérance. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.053
Rôle du long ARN non-codant Neat1 dans la rythmicité circadienne de l’horloge hypophysaire J.L. Franc (Dr) , B. Boyer , M.P. Blanchard (Dr) , S. Guillen , M. Moreno , D. Becquet (Dr) , A.M. Franc¸ois-Bellan (Dr) ∗ AMU-CNRS UMR7286, Marseille, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.M. Franc¸ois-Bellan) La rythmicité circadienne de l’activité de l’adénohypophyse est une composante essentielle de la physiologie de la glande parce que toutes les hormones qu’elle sécrète présentent un profil rythmique, pulsatile et/ou circadien. Dans le domaine des rythmes circadiens, il apparaît aujourd’hui que les régulations s’exerc¸ant au niveau post-transcriptionnel jouent un rôle prépondérant. Dans l’adénohypophyse, nous avons identifié un mécanisme post-transcriptionnel original à la base de la rythmicité d’expression de certains ARNm. Ce mécanisme repose sur la rétention nucléaire rythmique d’ARNm par des structures appelées paraspeckles dont l’élément structurant est un long ARN non-codant, Neat1 (Nuclear-Enriched-Abundant-Transcript1) également connu sous le nom de Men1 (multiple-endocrine-neoplasia1). Nous avons montré que, dans les cellules hypophysaires, tous les composants moléculaires de ces paraspeckles, non seulement Neat1 mais aussi les principaux composants protéiques, présentent un profil d’expression circadienne. Du reste, l’expression de Neat1 est également rythmique dans d’autres oscillateurs y compris dans l’horloge circadienne centrale, les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus. Nous avons montré que certains ARNm qui sont associés aux différents composants des paraspeckles et dont la rythmicité circadienne est contrôlée au niveau post-transcriptionnel perdent leur expression circadienne en présence de siRNA dirigées contre Neat1 qui entrainent une destruction des paraspeckles. Le rôle grandissant que l’on attribue aujourd’hui aux longs ARN non-codants dans la pathogénie de nombreuses maladies et la caractérisation d’un rôle physiologique joué par un long ARN non-codant dans l’adénohypophyse ouvrent de nouvelles perspectives de stratégie possible d’identification de candidats moléculaires participant à l’étiologie de pathologies hypophysaires en particulier de déficits hypophysaires chez l’homme. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.050 CO-10
Intérêt du signal T2 des adénomes hypophysaires à GH traités par analogues de la somatostatine – premiers résultats de l’étude IRMA#2 I. Potorac (Dr) a,∗ , P. Petrossians (Dr) a , A.F. Daly (Dr) a , L. Rostomyan (Dr) a , M. Sahnoun (Dr) b , F. Castinetti (Dr) b , T. Brue (Pr) b , O. Alexopoulou (Dr) c , D. Maiter (Pr) c , F. Schillo (Dr) d , F. Devuyst (Dr) e , B. Corvilain (Pr) e , F. Kelestimur (Pr) f , C. Schöfl (Pr) g , F. Zoicas (Dr) g , M. Buchfelder (Pr) h , E. Nazzari (Dr) i , D. Ferone (Pr) i , G. Raverot (Pr) j , V. Lapras (Dr) k , S. Kalfon j , S. Webb (Pr) l , A.E. Ramos (Dr) m , V. Rohmer (Pr) n , P. Rodien (Pr) n , V. Hana (Pr) o , J.F. Bonneville (Pr) a , A. Beckers (Pr) a a Service d’Endocrinologie, Université de Liège, CHU de Liège, Liège, France b Service d’Endocrinologie, Hôpital de la Timone, Université Aix-Marseille, Marseille, France c Service d’Endocrinologie et Nutrition, Cliniques Saint-Luc, Bruxelles d Service d’Endocrinologie, CHU Jean Minjoz, Besan¸ con, France e Service d’Endocrinologie, ULB, Hôpital Erasme, Bruxelles f Service d’Endocrinologie, Faculté de Médecine, Université Erciyes, Kayseri g Service d’Endocrinologie et Diabète, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen h Service de Neurochirurgie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlange i Service d’Endocrinologie, Université de Genova, Genova j Service d’Endocrinologie, Faculté de Médecine Lyon-Est, Université de Lyon, Lyon, France
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k Service de Radiologie, Faculté de Médecine Lyon-Est, Université de Lyon, Lyon, France l Service d’Endocrinologie, Hôpital Sant Pau, Université Autonome de Barcelona, CIBERER unit 747, ISCIII, Barcelona m Service d’Endocrinologie, Hôpital Sant Pau, Université Autonome de Barcelona, Barcelona n Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Angers, Angers, France o 3ème Département de Médecine, 1ère Faculté de Médecine, Université Charles, Prague ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : julia [email protected] (I. Potorac)
Objectif Le but de cette étude est de comparer la réponse des adénomes hypophysaires à GH au traitement en première ligne par analogues de la somatostatine(SSA) en fonction de l’intensité du signal IRM des adénomes en séquence T2. Matériel et méthodes Au total, 95 patients acromégales traités par SSA pour une période entre 3–12 mois ont été inclus dans cette étude multicentrique de manière rétro- et prospective. Le volume tumoral, l’intensité du signal T2 sur l’IRM de diagnostic, aussi bien que des données biologiques (valeurs de GH et IGF1) avant et après traitement par SSA ont été retenus. Résultats Au diagnostic, il y avait 70 % d’adénomes T2-hypointenses, 14 % hyperintenses et 16 % isointenses. Les adénomes T2-hypointenses ont présenté une diminution volumique médiane sous traitement de 32,8 %, ceux T2-hyperintenses de 22,4 % et ceux isointenses de 12,7 % (p = 0,0009). Concernant la réponse biologique aux SSA, la diminution médiane du taux d’IGF1 sous traitement a été plus importante pour les adénomes T2-hypointenses (59 %) versus T2-hyperintenses (33 %) et T2-isointenses (30 %)(p = 0,001). Discussion Les premièrs résultats de notre étude soutiennent le rôle du signal T2 des adénomes à GH comme facteur prédictif de la réponse biologique et tumorale au traitement par SSA, avec une réponse plus importante des adénomes T2-hypointenses. Une analyse de ces données sur une série encore plus nombreuse serait intéressante, ainsi que la corrélation entre le signal T2 et l’aspect histologique de ces adénomes. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.051 CO-11
Présentation initiale et évolution des macro-adénomes corticotropes : à propos d’une série de 23 patients
A. Zabulon ∗ , A. Buffet (Dr) , S. Grunenwald (Dr) , A. Bennet (Dr) , D. Vezzosi (Dr) , P. Caron (Pr) Service d’Endocrinologie et Maladies métaboliques, CHU Larrey, Toulouse, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Zabulon) Objectif Le but de notre étude est d’évaluer la présentation initiale clinique et hormonale des macro-adénomes corticotropes et leur évolution dans le temps. Patients et méthodes Vingt-trois patients (14 femmes, 9 hommes, âge moyen 45 ± 15 ans) avec un macro-adénome corticotrope confirmé à l’examen anatomopathologique ont été vus dans le service de 1981 à 2014. Le suivi moyen a été de 8 ± 7 ans. Tous les patients avaient bénéficié d’un cycle cortisol/ACTH et d’un cortisol libre urinaire dans le bilan préopératoire. Un test de freinage au dectancyl n’était réalisé que chez les patients présentant un syndrome de Cushing clinique. Résultats Au diagnostic, 14 patients avaient un macro-adénome corticotrope non sécrétant (MCNS), et 9 un macro-adénome corticotrope sécrétant (MCS). 57 % des MCNS (8/14) ont présenté une hypersécrétion cortisolique au cours du suivi alors que 43 % (6/14) sont restés silencieux, dont 83 % (5/6) ont récidivé au moins une fois sur le plan tumoral. 44 % (4/9) des MCS n’étaient pas guéris après la chirurgie hypophysaire et ont nécessité un ou l’association de traitements adjuvants par radiothérapie (n = 3), traitement médicamenteux (n = 4), ou surrénalectomie bilatérale (n = 2).
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SFE Lyon 2014 / Annales d’Endocrinologie 75 (2014) 264–266
Conclusion Cette étude monocentrique et rétrospective confirme (1) la nécessité de dépister une hypersécrétion cortisolique dans le suivi des macroadénomes corticotropes considérés comme « silencieux » au diagnostic ; (2) la fréquence des récidives adénomateuses chez les MCNS et la nécessité d’un traitement adjuvant à la chirurgie hypophysaire chez les MCS pour obtenir un contrôle hormonal. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2014.07.052 CO-12
L’inhibiteur de la 11béta-hydroxylase, LCI699, normalise les taux de cortisol libre urinaire chez des patients avec une maladie de Cushing : étude multicentrique, en ouvert, sur 22 semaines J. Young (Pr) a,∗ , N. Sauter (Dr) b , C. Tian b , X. Bertagna (Pr) c a Département d’Endocrinologie, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France b Novartis Pharmaceuticals, East Hanover c Département d’Endocrinologie, Centre de Référence des Maladies Rares de la Surrénale, Hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Young) Objectif Une étude de phase I (LINC-1) a montré que LCI699 normalisait le cortisol libre urinaire (CLU) chez 11/12 patients avec maladie de Cushing. Cette étude a été poursuivie chez 19 patients.
Patients et méthodes Deux groupes de patients : – 4 patients précédemment traités par LCI699 dans LINC-1 (cohorte SC) ont été ré-inclus à la dernière dose efficace et tolérée si leur CLU était toujours >limite supérieure de la normale (LSN) ; – 15 patients nouvellement inclus (cohorte d’extension, CE) (CLU initial > 1,5 × LSN) : LCI699 initié à 2 mg bid (5 mg b.i.d. si CLU initial > 3 × LSN). Des augmentations de dose étaient possibles jusqu’à normalisation du CLU, ainsi que des diminutions en cas d’intolérance. Critère principal d’efficacité : proportion de répondeurs (CLU ≤ LSN ou diminution ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale) après 10 et 22 semaines (S). Résultats Dix-neuf patients ont été inclus (SC, n = 4 ; CE, n = 15). Les résultats des 8 premiers sont présentés ici (SC, n = 2 ; CE, n = 6). À S10, 7/8 patients (87,5 %) étaient répondeurs, et 6/8 (75 %) à S22, sans augmentation de dose entre S10 et S22. Tous avaient un CLU ≤ LSN. Les résultats des 11 patients restants, en cours d’analyse, seront détaillés lors du congrès. Tolérance Un arrêt de traitement a été observé pour événement indésirable (EI) après 2 semaines dans le groupe CE (diarrhée/faiblesse musculaire/malaise/papule). Cinq asthénies, 5 nasopharyngites, 4 hypokaliémies, 1 hypocortisolisme et 2 élévations d’ACTH. Aucun EI grave. Conclusion LCI699 permet de normaliser le CLU chez 75 % des patients après 22 semaines, avec une bonne tolérance. Déclaration d’intérêts conflits d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de
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