Prévention primaire nutritionnelle et médicamenteuse de l’athérosclérose

Rev M~d Interne 1999 ; 20 Suppl 3 : 360--70 @ Elsevier, Paris

Prevention primaire nutritionnelle et medicamenteuse de I'atherosclerose L. Monnier, A. Avignon, C. Colette, M. Piperno Service des maladies metaboliques, hOpital Lapeyronie, 34295 Montpellier cedex 5, France

Resume

L' atherosclerose est Ie r~sultat d'un processus multifactoriel. Pour cette raison,la prevention primaire des maladies cardiovasculaires nocessite des mesures plurielles qui devraient ftre a la fois normolipidemiantes, antithrombogenes, antioxydatives et antihypertensives. Deux types de strategies therapeutiques peuvent ftre individualis~s. Les interventions nutritionnelles sont des mesures de premiere intention destin~es a la prevention primaire de masse chez des sujets afaible risque de maladies cardiovasculaires. Chez les individus ahaut risque qui ont un facteur de risque majeur (LDL cholesterol supc!rieur a 1,90 gIL) ou plusieurs facteurs de risque supplementaires, les mesures di~tetiques doivent souvent etre completees par des traitements medicamenteux. Toutefois, Ie rapport bc!nefice-prix devrait etre discute avant tout traitemenl, en particulier avec des statines. Les mesures dietetiques consistent areduire les apports caloriques chez les obeses, ou plus generalement a adopter des profils alimentaires qui correspondent aux criteres suivants : (i) protides = 15 % des calories totales ; (ii) graisses saturees et polyinsaturees 10 % chacune ; (iii) glucides + graisses mono-insaturees 65 %. Ces instructions dic!t~tiques permettent des modifications personnalisees en ajustant simplement la balance glucideslmono-insatures, la somme des deux nutriments restant, dans tous les cas, egale aux deux tiers des calories totales. Les traitements m~dicamenteux ne sont indiqu~s qu'apres echec des mesures di~t~tiques. lis sont, en general, bases sur I'utilisation de statines puisque leur efficacite a ete clairement prouvc!e par des etudes preventives comme I'etude West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP), a condition que les reductions du LDL cholest~rol demeurent significatives et prolong~es. Les agents antiagregants (aspirine), les traitements antihypertensifs, les suppl~mentations par des vitamines (E ou C) antioxydantes sont egalement recommandc!s chez certains sujets pour compl~ter les effets bc!n~fiques des mesures mentionn~es plus haul. @ 1999 Eisevier"faris

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atherosclerose I prevention primaire I recommandations nutritionneUes I strategies medicamenteuses Summary - Dietary and drug therapies ror primary prevention or atherosclerosis. Atherosclerosis results from a multifactorial process. For that reason, primary prevention of cardiovascular diseases requires several measures that should exhibit antiatherogenic, antithrombotic, antioxitiative and antihypertensive properties. Two types of therapeutic strategies can be individualized. Nutritional interventions are the first line measures for population wide primary prevention in subjects at low risk of developing atheroscleric diseases. In high risk individuals who have either one major risk factor (WL cholesterol above 190 mg/dL) or several additional riskfactors, dietary measures must be frequently combined with drug treatments. However, the cost-effectiveness ratio should be weighed prior to any treatment especially with statins. Dietary measures consist to reduce caloric intakes in overweight subjects, or more generally to adopt eating patterns which correspond to the following recommendations: (i) proteins 15% of total calories; (ii) saturated and polyunsaturedfats /0% each; (iii) carbohydrates plus monounsaturated fats = 65 %. Such dietary instructions permit individual dietary changes, just by adjusting the carbohydrateslmonounsaturates balance, the sum of both nutrients remaining in all cases equal to two-thirds oftotal calories. Drug treatments are only indicated after secondary dietary failure. They are generally based on the use of statins since the efficacy of these treatments has been clearly established by such preventive trials as the WOSCOP Study, provided that the therapeutic interventions result in significant reduction ofLDL cholesterol levels over several years. Antiplatelet agents (aspirin), antihypertensive therapies, antioxidant supplementations with vitamins E or C are also recommended in some individuals for completing the beneficial effects ofthe above mentioned measures. @ 1999 Elsevier, Paris

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atherosclerosis I primary prevention I nutritional recommendations I drug strategies

INTRODUCTION L'atherogenese est un processus multifactoriel qui conduit ala lente constitution de lesions d'atherosclerose focalisees Ie plus souvent sous forme de plaques dont la stabilite anatomique peut etre extremement variable [1]. L'atherosclerose, elle-meme, est caracterisee par I' accumulation de depots de cholesterol dans la paroi arterielle et par un

ensemble de reactions cellulaires [2]. Les lipoproteines plasmatiques, en particulier celles dont la densite est basse (LOL), sont a l'origine du cholesterol qui se depose dans les arteres_ Les LOL, riches en cholesterol, peuvent traverser l'endothelium vasculaire. Au cours de leur migration a travers Ie mur arteriel,les LOL subissent des modifications biochimiques dont les plus deIeteres sont certainement en rapport avec les phenomenes d'oxydation [3). Avant ou

Pr~vention

de I' atheroscl~rose

apres leur oxydation par les radicaux libres, les particules de LDL interagissent avec les differents types cellulaires et avec la matrice extracellulaire de la paroi arterielle [4]. Ainsi, on peut decrire Ie processus atherogene et sa consequence, I'atherosclerose, comme une suite d'evenements caracterises : par une alteration de I'endothelium vasculaire, par une retention des LDL dans I'intima de I'artere avec constitution de stries lipidiques, par la presence dans la matrice sous endotheliale de cellules inflammatoires (macrophages et monocytes) qui se transforment en cellules spumeuses chargees en esters de cholesterol, par la constitution d'une chape fibreuse qui recouvre Ie versant interne des depots lipidiques et par la proliferation de cellules musculaires Iisses dans la media arterielle. Aces phenomenes, ou ces lesions, qui correspondent a la cascade evenementielle et anatomique de l'atMrogenese viennent s'associer d'autres consequences qui vont precipiter I'evolution clinique vers des complications graves de type thrombotique : rupture de plaques arterielles, en particulier Iorsqu'elles sont instabIes, et activations des phenomenes d'agregation plaquettaire. Le processus thrombogene, Ie plus souvent brutal, est donc indissociable du processus atherogene lent et progressif. A cet egard, iJ convient de souligner que les plaques potentiellement dangereuses ne sont ni les plus anciennes ni les plus volumineuses. Les plaques les plus fragiJes sont caracterisees par un desequilibre entre une coiffe fibreuse de faible epaisseur, qui recouvre un noyau lipidique central mou, peu organise, et relativement abondant. Sous I'influence de certaines contraintes hemodynamiques inopinees, provoquees par exemple par un effort physique inhabituel, une rupture de la coiffe fibreuse peut survenir. La mise en contact du courant sanguin avec les depots lipidiques et avec Ie sousendothelium de I'artere initie Ie processus thrombotique, qui peut aboutir dans les cas extremes une occlusion complete de la lumiere arterielle. Depuis des decennies, toutes les etudes [5, 6] ont montre que les dyslipidemies jouent un role majeur dans la constitution de I' atMrosclerose en accelerant Ie processus atMrogene. Toutefois, il serait abusif de croire que I'atherosclerose se resume a un simple probleme de dyslipidemie et d'atherogenese. Toutes les enquetes epidemiologiques, telles que I'etude de Framingham [7], I'etude d'intervention multirisque americaine Multiple Risk Intervention Trial (MRFIT) [8], I'etude PROCAM [9] ont clairement demontre que les facteurs de risque sont multiples: tabac, stress, hypertension arterielle, surcharge ponderale, intolerance au glucose, hypertriglyceridemie, baisse des lipoproteines de haute densite (HDL), etc. Certains de ces facteurs de risque sont indiscutablement lies a I' environnement et modifiables par des interventions nutritionnelles. C' est Ie cas pour Ie syndrome X qui associe chez un meme sujet, obesite, intolerance au glucose, hypertension arterielle, hypertriglyceridemie, diminution du HDL cholesterol et

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hypofibrinolyse. Cet ensemble syndromique, Iui-meme en relation avec un etat d'insulinoresistance et d'hyperinsulinisme [10], est souvent reversible lorsque des mesures dietetiques appropriees, en general un regime de restriction calorique [11], sont prescrites par Ie medecin et sui vies par Ie sujet. La regression des manifestations de I'insulinon!sistance avec Ie regime permet de penser que I' intervention nutritionnelle devrait avoir des consequences benefiques sur la morbidite et la mortalite cardiovasculaires de ces sujets, particulierement exposes au risque d'accident cardiovasculaire. n convient toutefois de souligner que les mesures nutritionnelles ne sont pas toujours suffisantes pour assurer la prevention primaire de I'atherosclerose car certains facteurs de risque, comme les dyslipidemies, ont toujours une compos ante genetique plus ou moins marquee. Pour cette raison, il est souvent necessaire de completer les mesures dietetiques par une prevention medicamenteuse. Au terme de cette introduction, iJ apparait que les mesures de prevention primaire des maladies cardiovasculaires peuvent prendre de multiples aspects. Toutefois, pour que les mesures agissent avec un maximum d'efficacite, iI est souhaitable qu'elles combinent les quatre avantages suivants: - normaliser les concentrations plasmatiques de lipides et de lipoproteines ; - avoir un effet antithrombogene ; - contrecarrer Ie stress oxydant ; - normaliser la pression arterielle pour reduire les contraintes hemodynamiques qui s'exercent sur la paroi arterielle. Pour chacun de ces objectifs, nous envisagerons u!terieurement Ies interventions nutritionnelles et medicamenteuses les plus appropriees, en soulignant que les deux types d'intervention ne sont pas antagonistes mais, au contraire, compJementaires. De plus, il faut insister sur Ie fait que les mesures nutritionnelles et medicamenteuses restent ilIusoires chez Ie sujet qui fume et qui n'accepte pas d'arreter ou au moins de reduire de maniere drastique sa consommation de tabac.

LA PREVENTION PRIMAIRE : LES PREUVES DE SON EFFICACITE EXISTENT-ELLES ? Les essais de prevention primaire par intervention nutritionnelle lis sont en general bases, aquelques variantes pres, sur une reduction des apports alimentaires en cholesterol et en graisses saturees. Six essais ont ete rapportes [12-17]. La plupart ne montrent aucune reduction de la mortalite totale et coronarienne dans Ie groupe intervention nutritionnelle par rapport au groupe controle. Seules deux etudes realisees en Scandinavie, I'une dans les hOpitaux psychiatriques finlandais [12],

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I'autre en norvege [13], ont montre une reduction de I'incidence des maladies coronariennes iscMmiques de I' ordre de 40 %. Les differences entre cholesterolemies dans Ie groupe temoin et Ie groupe intervention sont de 16 % dans I'etude finlandaise [12], et de 23 % dans I'etude norvegienne [13]. Dans I'etude des hOpitaux finlandais [12],ladiminution de I' apport en graisses saturees (27 % des lipides a1imentaires dans Ie groupe intervention versus 55 % dans Ie groupe temoin) est couplee avec une augmentation de I' apport en graisses polyinsaturees (40 % versus 14 %). Des modifications similaires sont observees dans I'etude norvegienne [13]. Par contre, dans les quatre autres etudes (MRFIT [14], Organisation mondiale de la sante [OMS] [15], Minnesota [16] et mUltirisque finlandaise [17]), les resultats ne montrent aucune difference entre les groupes intervention et controle. II convient meme de noter que dans I'etude multirisque finlandaise [17], une augmentation du nombre des deres, toutes causes confondues et d'origine coronarienne, est observee dans Ie groupe soumis aune intervention multifactorielle. Cette intervention consiste a recommander a la fois une reduction des graisses saturees et du cholesterol a1imentaire, une augmentation de I' activite physique, une diminution de la consommation du tabac et un traitement medicamenteux antihypertensif et hypocholesterolemiant. Ces constatations mettent en exergue la fragilite des essais nutritionnels au cours desquels iI est souvent difficile d' obtenir une adhesion franche des participants aux conditions dietetiques de I'etude. Bien que I'objet de notre article soit la prevention primaire, iI est difficile de passer sous silence I' essai lyonnais de prevention secondaire par intervention nutritionnelle chez des patients venant de realiser un infarctus du myocarde [18]. Dans la periode du postinfarctus, les sujets furent soumis a un regime de type mediterraneen, riche en acides gras mono-insatures et en acides a-linoleniques. Bien que les taux de cholesterol total, de LOL cholesterol et de HOL cholesterol ne montrent aucune difference entre les groupes controle et intervention apres deux ans de sui vi, les auteurs de I'essai ont observe une reduction considerable sur I'incidence des deces (-76 %) etdes recidives d'infarctus du myocarde (- 70 %). Les resultats furent consideres si probants que I'essai fut arrete apres deux ans alors qu'i1 avait ete programme pour une duree de cinq ans. L' interet de cette etude est de demontrer que les interventions dietetiques permettent d'obtenir une reduction de I'incidence des maladies cardiovasculaires en dehors de toute modification des parametres lipidiques c1assiques : cholesterol total, LOL cholesterol, etc. Cette etude suggere que I' effet antiatherogene des regimes ne se limite pas ala simple normalisation du bilan lipidique.

w periode des pionniers est celie des annees 1980. Les etudes Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [19, 20] etd'Helsinki [21] ontmarque cette peri ode. Ces deux etudes furent realisees chez des sujets hypercholesterolemiques en comparant un groupe placebo et un groupe traite soit par de la cholestyramine (etude LRC-CPPT) soit par un fibrate : Ie gemfibrozil (etude d'Heisinki). La premiere etude a permis de demontrer qu'une diminution de 1 % du LDLcholesterol s'accompagne d'une baisse de 2 % de I'incidence des infarctus du myocarde mortels et non mortels [20]. L'etude d'Helsinki, publiee trois ans plus tard. complete les donnees de I'etude precedente en demontrant qu'une augmentation du HDL cholesterol de I % s'accompagne d'une reduction de l'incidence des accidents coronariens mortels et non mortels de 1 % [21]. Toutefois, apres leur publication, ces resultats furent I'objet de longues discussions sur I'opportunite des traitements hypercholesterolemiants en prevention primaire, car les deux etudes montrent une legere surmortaIite, non significative de cause non cardiovasculaire, dans les groupes traites par hypolipidemiants. w periode des preuves, une dizaine d'annees plus tard, debute avec la publication des resultats de I'etude WOSCOPS [22]. Celle-ci demontre c1airement qu'un traitement medicamenteux par inhibiteur de I' HMG CoA reductase, la pravastatine, est plus puissant que les precedents (-26 % de chute du LDL cholesterol sous pravastatine contre -11 % sous cholestyramine et -8 % sous gemfibrozil) et qu'iI est capable de reduire a la fois la morbi-mortalite coronarienne (-31 % pour les evenements coronariens mortels et non mortels, -28 % pour les deces coronariens) et I'incidence des deces toutes causes confondues: -22 %. Ces resultats sont confirmes par I' etude The Air Forceffexas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPSffex CAPS) realisee avec une statine non commercialisee en Europe, la lovastatine [23]. Pour une reduction de -25 % du LDL cholesterol dans Ie groupe traite par lovastatine, les auteurs ont observe une reduction de -37 % du risque de survenue d'un accident coronarien majeur. Ace jour, il est possible d' affirmer que la polemique sur Ie cholesterol est terminee. Nous disposons de tout un faisceau de preuves qui montrent cIairement que I'incidence des maladies cardiovasculaires est fortement reliee aux taux plasmatiques du cholesterol et que toute reduction de la cholesterolemie a un effet benefique sur I'incidence des accidents coronariens, acondition que les traitements dietetiques etlou medicamenteux soient prolonges et suffisants [24, 25].

Les essais de prevention primaire par intervention medicamenteuse

PREVENTION PRIMAIRE DE VATHEROSCLEROSE PAR LES MESURES NUTRITIONNELLES : MECANISMES D' ACTION ET STRATEGIES DIETETIQUES

IIs ont connu deux peri odes distinctes.

Comme nous I'avons indique precedemment,les mesures

Prevention de r atherosclerose

dietetiques doivent associer plusieurs avantages pour minimiser Ie risque arteriel. Elles doivent : - etre normolipiderniantes ; - etre antithrombogenes ; - contrecarrer Ie stress oxydant ; - posseder des proprietes antihypertensives. Les mesures

a visee normolipidemiante

EIIes sont essentieIIement liees aux proprietes hypolipiderniantes du regime. II y a plus de 30 ans, Keys [26] et Hegsted [27] avaient deja enonce les principes generaux des regimes hypocholesterolerniants : reduction de I'apport en cholesterol et en graisses saturees, et augmentation de I'apport en graisses polyinsaturees. Ces principes simples meritent d'etre disc utes et nuances.

Le cholesterol alimentaire

II n'a qu'une influence limitee sur Ie cholesterol plasmatique [28]. Avec des regimes severes n'apportant que 100 mg de cholesterol par jour, c' est-a-dire la quantite contenue dans 100 g de viande, on obtient une diminution du cholesterol de 10 a 15 % chez des sujets en poids normal. Ces regimes sont en general appauvris en graisses animales, ce qui dirninue leur palatabilite. Pour cette raison, ils sont mal acceptes et difficiles a suivre au long cours. En general, iI suffit de donner aux sujets des recommandations purement qualitatives en leur demandant d'eviter la consommation d'aliments trop riches en cholesterol: abats, corps gras d'origine animale, viandes grasses, produits laitiers, etc.

Les graisses saturees

EIIes ont un pouvoir atherogene evident, mais qui differe en fonction de la nature de l'acide gras, l'acide palmitique semblant plus atherogene que l'acide stearique [29]. Malheureusement, la plupart des aliments riches en graisses saturees ont une teneur plus elevee en acide palmitique qu'en acide stearique. Pour cette raison, les recommandations nutritionneIIes pour reduire les apports en acide palmitique consistent a dirninuer les apports en graisses saturees, Ie plus souvent d'origine animale. Bien qu'iI n'y ait pas de paraIIelisme absolu entre la teneur des aliments en graisses saturees et en cholesterol, les conseils pour reduire les apports alimentaires en cholesterol et en graisses saturees sont superposables, ce qui facilite singulierement la tache du prescripteur. En general,l'apport en graisses saturees ne doit pas depasser 10 % de la ration energetique totale.

Les acMes gras polyinsatures

IIs ont un effet variable selon leur nature. Les acides gras de la serie n-6, en particulier leur chef de file, I' acide linoleique (C18 : 2 n-6) contenu dans les huiles de toumesol,

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de mals ou de pepin de raisin, doivent etre apportes en quantite suffisante mais non excessive [30]. Avec un apport de l' ordre de 7 a8 % des calories totales, on observe un effet hypocholesteroIemiant modere (10 % de chute sur Ie cholesterol plasmatique) tout en evitant les risques lies a des peroxydations lipidiques excessives.

Les acMes gras de la sene n·3

lIs ont surtout un effet hypotriglyceridemiant. Leur apport souhaitable parait se situer aux alentours de 2 glj,l'apport pouvant etre realise soit sous forme d'acide alpha linolenique contenu dans certaines huiles vegetales (colza, soja), soit sous forme de derives superieurs : acide eicosapentaenOlque et docosahexaenO"ique, presents dans les huiles et chairs de poisson. L' engouement pour les huiles de poisson ne fait toutefois pas I'unanimite [31]. Dans ces conditions, il nous semble que I' on peut faire pour la consommation de poisson la remarque suivante : un « peu » de poisson (une a deux fois par semaine) peut faire du bien, en consommer davantage n' est pas fOTCement souhaitable.

Les acMes gras mono-;nsatures

lIs ne sont pas pris en compte dans les equations de Keys et Hegsted [26,27]. Depuis plusieurs annees, i1s font pourtant I'objet d'un regain d'interet indiscutable. Classiquement, les acides gras mono-insatures sont representes par I'acide oleique (C18 : In-9), constituant principal de I'huile d' olive qui en contient jusqu' a 80 % [32]. Cet acide gras est egalement foumi par de nombreuses huiles vegetales, comme I'arachide. En outre, il est largement reparti dans les aliments d'origine animale, mais dans ce cas, il est associe aux graisses saturees qui deviennent preponderantes. «L'enthousiasme» pour les graisses mono-insaturees et pour I'huile d'olive est fonde sur de nombreux travaux qui, au cours des 15 demieres annees [33-36] ont c1airement montre que les regimes riches en graisses mono-insaturees entrainent une diminution du LDL cholesterol plasmatique, identique a celie qui est observee avec les regimes pauvres en graisses saturees ou avec les regimes enrichis en graisses polyinsaturees sans provoquer de baisse parallele du HDL cholesterol. Ainsi, les regimes riches en graisses mono-insaturees s'accompagnent d'une augmentation du rapport HDL cholesterol/cholesterol total, alors qu'une baisse de ce rapport est en general observee avec des regimes pauvres en graisses saturees ou avec les regimes enrichis en graisses polyinsaturees. Par aiIIeurs,l' enrichissement de la ration quotidienne en graisses mono-insaturees aboutit a une augmentation de la teneur en acide oleique des lipoproteines circulantes qui deviennent moins sensibles a I'action des radicaux libres et aux phenomenes de peroxydation Iipidique [37]. Tous ces arguments sont en faveur d'un apport plus important de I'alimentation en graisses mono-insaturees. Elles devraient, au minimum, representer 10 % au plus 20 %, de la

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ration calorique quotidienne. Cet apport est en general module grace une augmentation ou une diminution des apports en hydrates de carbone, la somme globale des calories apportees par les glucides et par les graisses monoinsaturees devant constituer 65 % (les deux tiers environ) des calories totales. Cette balance glucides/graisses monoinsaturees permet, chez un individu donne, d'adapter Ie regime aux differentes composantes sociales, culture lies, familiales et hedonistes de I'alimentation. Ainsi, on peut placer I'equilibre glucideslmono-insatures entre deux positions extremes: I'une qui apporte 55 % des calories sous forme d'hydrates de carbone et 30 % des calories sous forme de lipides avec un rapport 1 : 1 : 1 (mono-insatures [MS] : polyinsatures CPS] : satures [S]) et I'autre qui apporte 45 % d'hydrates de carbone et 40 % de lipides avec un rapport 2 : 1 : 1. Dans Ie premier cas, I'apport en graisses mono-insaturees ne represente que 10 % des calories totales et I'augmentation des hydrates de carbone a55 % permet d'eviter un exces de lipides satures et polyinsatures. Dans Ie deuxieme cas, c'est I'augmentation des graisses mono-insaturees (20 % des calories totales) qui permet d'eviter cet exces. La meilIeure methode pour augmenter les apports en graisses mono-insaturees est I'utilisation de I'huile d' olive. Toutefois, sa saveur particulit~re est souvent un facteur Iimitant de consommation pour les populations d'Europe et d' Amerique du Nord, peu habituees aux parfums de la cuisine mediterraneenne. La mise sur Ie marche de nouvelles huiles de toumesol (Oleisol) asaveur neutre, fabriquees a partir de plants de toumesol modifies, qui contiennent 41 % d'acide oleique et48 % d'acide linoleique, permet de contoumer I'obstacle du gout, tout en assurant un apport substantiel en graisses mono-insaturees. Le choix de la balance glucides/mono-insatures entre les deux positions extremes que nous avons evoquees n' est pas guide uniquement par des composantes sociales et culturelies. II depend egalement du contexte medical. En particulier, if existe tout un faisceau d'arguments pour ne pas augmenter de maniere exageree Ies glucides dans I' alimentation de certains sujets qui presentent un ensemble de manifestations cliniques et biologiques designees sous Ie terme de syndrome X ou syndrome d'insulinoresistance [10,38,39]. Ces sujets ont en general une obesite de type androi'de, une hypertension arterielle, une hypertriglyceridemie, une diminution du HDL cholesterol et un taux eleve de petites LDL denses fortement atherogenes [10]. Le diahete sucre n'est pas eloigne de ce syndrome puisque les sujets qui en sont atteints ont toujours des troubles de I'homeostasie glucidique : intolerance au glucose ou diabete patent de type 2. Ainsi, ala lumiere de travaux recents [39], il apparait que Ie prescripteur a interet a preconiser des regimes teneur moderee en glucides (40 % des calories totales) et haute en mono-insatures (25 % des calories

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totales) chez les sujets ayant une obesite de type androi'de, une hypertriglyceridemie et un HDL cholesterol bas [40]. Le chou des glucides Dans certaines circonstances, des sucres simples comme Ie saccharose ou Ie fructose peuvent avoir un effet hypertriglyceridemiant plus marque que les amidons [41]. Chez I'homme normolipidemique une augmentation du taux des triglycerides ajeun n' apparait que si les apports en saccharose et en fructose depassent respectivement 35 % et 20 % de I'apport energetique total. Chez les sujets hypertriglyceridemiques, une augmentation supplementaire du taux de triglycerides est observee lorsque Ie saccharose est ingere a fortes doses. Par contre, lorsque I'on realise un echange isocalorique entre I'amidon et Ie saccharose, avec une administration de saccharose en quantite raisonnable, seuls quelques sujets repondent par une augmentation des triglycerides. Chez les sujets insulinoresistants (obesite de type androi'de avec ou sans troubles de la tolerance au glucose), les concentrations de triglycerides s'elevent de maniere reguliere lorsqu'on augmente Ie pourcentage du saccharose dans la ration energetique quotidienne. A vee Ie fructose,l'effet hypertriglyceridemiant semble moins marque qu'avec Ie saccharose: Toutefois, l'enrichissement de la ration alimentaire en fructose s'accompagne d'une augmentation progressive du taux des triglycerides chez les sujets insulinoresistants. De I'ensemble de ces·travaux, il ressort que les sucres simples, acondition de rester dans des Iimites raisonnables, n'ont pas d'effetdeletere sur les taux des triglycerides chez les sujets normolipidemiques. Par contre, chez les patients ayant un etat d'insulinoresistance, il est preferable de privilegier les aliments amylaces par rapport ceux qui contiennent des sucres simples.

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Les mesures dietetiques antithrombogenes Elles sont destinees areduire I'agregation des plaquettes soit en augmentant la fluidite de la membrane plaquettaire, soit en modifiant I'equilibre entre prostaglandines antiagregantes et prostaglandines proagregantes au profit des premieres et aux depens des secondes [42]. Par bonheur, les mesures dietetiques visee antithrombogene sont superposables acelles qui sont donnees pour obtenir un effet antiatherogene : diminution des graisses saturees, augmentation des graisses mono-insaturees, apport raisonnable en acides gras polyinsatures de la serie n-6, augmentation des apports en acides gras polyinsatures de la serie n-3 tout en evitant les apports excessifs. En general, Ie rapport conseiIle (MS : PS : S) est voisin de 2 : 1 : 1.

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Les mesures dietetiques antistress oxydant Les particules de LDL oxydees ont un potentiel atherogene

Prevention de l'atherosclerose

indiscutable [43] qu'iI convient de ft!duire. L'apport d'acides gras mono-insatuft!s, faiblement oxydables par les radicaux libres, est une maniere de reduire la production des LDL oxydees [44]. Toutefois, I'apport d'antioxydants parait souhaitable pour reduire I'oxydation des acides gras polyinsatures contenus dans les particules de LDL et dans les membranes ceIIulaires, plaquettaires en particulier [45]. L'alimentation contient un certain nombre d'antioxydants nature Is : a- et y-tocopherols, tocotrienols, vitamine C, a et /3-carotenes, selenium et differents types de polyphenols. L' a-tocopherol ou vitamine E est Ie plus abondant de ces antioxydants. Plusieurs etudes epidemiologiques et d'intervention [46, 47] ont montre que les vitarnines antioxydantes possedent un effet protecteur contre les maladies coronaires et l'atheroscIerose en general. Cela a conduit certains sujets et medecins a croire que la supplementation avec des doses pharmacologiques d'antioxydants pouvait etre une strategie de lutte contre I'atherosclerose. Aux Etats-Unis, la vente de vitamines C, E et A antioxydantes a represente pour I'annee 1993 une somme en dol1ars equivalente a tOO millions de francs fran~ais. A ce jour, plusieurs essais d'intervention, en double aveugle, comparant un placebo contre un antioxydant vitaminique (/3-carotene [48] ou a-tocopherol [49]) ont ete realises. En dehors de I'etude Cambridge Heart Antioxydant Study (CHAOS) [49], les resultats restent peu convaincants [50]. Pour cette raison, iI convient pour I'instant de rester prudent car on ne connait pas I'efficacite et surtout I'innocuite reeIIes des supplementations pharmacologiques. En general, une alimentation equilibree, chez un sujet indemne de toute pathologie digestive, permet un apport vitaminique qui couvre largement les besoins de I' organisme. Chez les individus qui insistent pour avoir une supplementation en vitamines antioxydantes, iI faut essayer de maintenir les apports entre 500 et 1 000 mg pour la vitamine C, 400 a 800 UI pour I' a-tocopherol et 25 mg pour Ie /3-carotene. Les supplementations en vitamine E sont parfois interessantes lorsque les sujets sont soumis a des regimes fortement enrichis en graisses polyinsaturees. La dose habituellement preconisee est de 1 UI (1 mg) d'a-tocopherol par gramme de graisses polyinsaturees, ce qui conduit a des apports de l' ordre de 20 a 30 Ullj. Les doses sont en general tres inferieures a celles qui sont utilisees (500 UIlj) par les sujets qui pratiquent I'automedication vitaminique, sur des arguments pseudoscientifiques. Les polyphenols contenus dans certains fruits colores, dans les raisins, et dans Ie Yin rouge mais egalement dans l'huiIe d' olive vierge, sont egalement des antioxydants naturels mais leur role exact reste I'objet de controverses. Pour certains, les polyphenols du yin rouge pourraient, en reduisant la peroxydation des particules de LDL [51], etre responsables des effets benefiques attribues a la consommation moderee de Yin sur I' incidence des maladies cardiovasculaires.

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Les mesures dietetiques antihypertensives La restriction calorique Elle est souvent la mesure therapeutique la plus efficace chez un hypertendu obese, car les regimes hypocaloriques ont un effet hypotenseur propre en dehors de toute restriction sodee. Cette action antihypertensive de la restriction calorique est sou vent potentialisee par Ie fait que les regimes hypocaloriques ont, dans la majorite des cas, une faible teneur en sodium a condition que Ie sujet n'ajoute pas de sel pour assai sonner ses aliments. Chez des patients hypertendus et obeses, iI a ete montre que 75 % des sujets ont une pression arterielle normale apres une perte ponderale de 10 kg [52]. La restriction sodie Elle entraine une reduction moderee des valeurs tensionnelles, chez les normotendus. En revanche, elle est beaucoup plus efficace chez les hypertendus. Sur une meta-analyse portant sur 23 etudes et 1 500 sujets, la restriction sodee reduit la pression arterielle systolique de 4,9 mrnHg et la diastolique de 2,6 mrnHg chez les hypertendus. Chez les normotendus, les diminutions des pressions arterielles systolique et diastolique sont respectivement de 1,7 et 1,0 mmHg. La restriction sodee n' a pas d' interet particulier chez les sujets n'ayant aucune predisposition a l'hypertension arterielle. En revanche, chez les sujets ayant des antecedents familiaux d'hypertension, if est recommande de reduire les apports sodes a moins de 7,5 g de NaCI par jour (3 g ou 127 mmol de Na par jour). Pour les sujets deja hypertendus, la restriction doit etre un peu plus severe: moins de 6 g de NaCl par jour (2,4 g ou tOO mmol de Na par jour). II convient de noter que les aliments naturels « non traites » apportent entre 1 et 2 g de NaCl par jour tandis que 4 g de NaCI proviennent des aliments qui ont subi un traitement prealable (conserves, plats cuisines industriels, ect.). La somme represente donc les 6 g qu'iI convient de ne pas depasser lorsque l'on recommande un regime hyposode. Ceci signifie que la pratique d'une restriction sodee interdit toute adjonction de sel de la part de la cuisiniere ou du cuisinier au moment de la cuisson ou de la preparation des aliments ou de la part du consommateur lors du repas.

Essai de synthese sur les mesures nutritionnelles Dans les lignes qui precedent, nous avons demontre que la plupart des mesures dietetiques qui apparaissent les plus favorables en matiere de prevention des maladies cardiavasculaires se rapprochent des traditions alimentaires mediterraneennes : consommation relativement elevee de produits d'origine vegetale, moins d'aliments d'origine animale, utilisation de l'huile d'olive comme corps gras, consommation moden!e de boissons alcoolisees, respect de

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L. Monnier et aI.

I'equilibre entre apports et depenses energetiques afin de maintenir Ie poids corpore I a la normale. Les caracteristiques generales masquent des variations regionales: les Espagnols et les Portugais consomment davantage de pommes de terre et de poissons, les Italiens davantage de cere ales (pates) et de produits laitiers (fromages),les Grecs ont une alimentation intermediaire entre les populations des peninsules iberique et italienne. Pour cette raison, iI est difficile de parler de modele mediterraneen, d'autant plus que ce modele est en mutation permanente [53] et tend malheureusement a s'aligner sur un standard europeen de plus en plus uniformise. Dans ces conditions, les recommandations nutritionnelles aI'echelle des populations doivent integrer non seulement les imperatifs de sante, mais egalement les particularites regionales, historiques, anthropologiques et economiques. De plus, iI est evident que les recommandations doivent etre ensuite adaptees a I'individu en tenant compte de ses facteurs de risque et de ses habitudes ali mentaires qui dependent eUes-memes de facteurs multiples : culturels, familiaux, religieux, hedonistes ... Enfin, iI convient de ne pas oublier que la mesure nutritionnelle la plus importante en matiere de prevention des maladies vasculaires est certainement Ie traitement di6tetique de l'obesite, etat de plus en plus frequent dans nos socit!tes dites developpees. Toutes les etudes convergent pour demontrer qu'une perte de poids souvent modeste de quelques kilogrammes, permet de normaliser ou d'ameliorer les facteurs de risques associes a la surcharge ponderale : perturbations de la glycemie [54], pression arterielle [52], dyslipidemies [55]. Dans une revue recente, iI a ete rapporte que la perte de poids est la meilleure methode de reduction de la syntMse endogene du cholesterol [56]. Ceci explique I' efficacite des regimes amaigrissants sur les perturbations des \ipides circulant chez I'obese dyslipidemique. PREVENTION PRIMAIRE MEDICAMENTEUSE DE L' ATIIEROSCLEROSE : MECANISMES D' ACTION ET STRATEGIES THERAPEUTIQUES

La prevention medicamenteuse doit associer les memes avantages que les mesures dietetiques : effets normolipidemiant, antithrombogene, antistress oxydant et anti hypertensif. Les mesures a visee normolipidemiante

En dehors des cures d'amaigrissement chez I'obese, nous avons vu que les mesures dietetiques ont souvent une efficacite qui reste modeste: -10 a-15 % de chute du cholesterol chez les hypercholesterolemiques en poids normal. Cela signifie que la dietetique doit sou vent etre completee par des traitements medicamenteux surtout lorsque ron

souhaite atteindre les objectifs fixes par les experts des Conferences americaines de consensus [6] et les recommandations, elaborees en 1996, par Ie groupe de travail de I'ANDEM apartir d'une analyse exhaustive des donnees bibliographiques [57]. En prevention primaire, les seuils d'interventions therapeutiques, qu'ils soient dietetiques ou medicamenteux et les buts a atteindre sont fixes en fonction du nombre de facteurs de risque [6, 57]. Certains de ces facteurs de risque sont non modifiables : rage, Ie sexe et les antecedents familiaux de maladies cardiovasculaires. Un age de plus de 45 ans pour un homme et de plus de 55 ans pour une femme constitue en soi un facteur de risque. D'autres facteurs de risque sont, au moins en partie, sous la dependance du malade lui-meme dans la mesure OU i1s peuvent etre supprimes ou attenues par des interventions hygienodietetiques ou medicamenteuses. C'est Ie cas pour la consommation de tabac, I'hypertension arterielle, Ie diabete sucre, l'obesite et la sedentarite. Un taux bas de HDL cholesterol inferieur a 0,35 gIL est egalement considere comme un facteur de risque supplementaire. A partir de ces elements, les experts ont considere que les objectifs aatteindre en matiere de taux plasmatiques du LDL cholesterol sont : moins de 1,60 gIL pour un sujet ayant moins de deux facteurs de risque et moins de 1,30 gIL pour un sujet ayant au moins deux facteurs de risque. Ces objectifs sont bien evidemment definis dans I'optique d' une prevention primaire chez un sujet n' ayant aucun stigmate de maladie cardiovasculaire lorsqu'i1 est pris en charge par son medecin traitant. Dans un premier temps, les mesures dietetiques doivent etre mises en reuvre isolement avant toute eventuelle intervention medicamenteuse. Toutefois, les traitements dietetiques ont souvent une efficacite Iimitee. Pour cette raison, les seuils d'intervention medicamenteux sont fixes a 1,90 gIL de LDL cholesterol pour les sujets ayant moins de deux facteurs de risque et a 1,60 gIL de LDL cholesterol pour les sujets ayant au moins deux facteurs de risque. Cela signifie que les mesures dietetiques isolees ne sont reservees qu'aux sujets ayant a I'etat de base un LDL cholesterol compris entre 1,60 gIL et 1,90 gIL pour ceux qui ont moins de deux facteurs de risque, et un LDL cholesterol compris entre 1,30 gIL et 1,60 gIL pour ceux qui ont au moins deux facteurs de risque. Ces recommandations sont resumees sur Ie tableau I en sachant que Ie LDL cholesterol est aisement calculable a partir de la formule de Friedwald a condition d'avoir, au prealable, dose Ie cholesterol total, les triglycerides et Ie HDL cholesterol. LDL cholestt!rol = cholestt!rol total - HDL cholestt!rol -

triglyct!rides 5

Toutes les concentrations sont exprimees en gIL et Ie calcul n' est possible que si les taux plasmatiques de triglycerides ne depassent pas 4 gIL.

Prevention de I'atherosclerose Tableau I. Prevention primaire : strategies therapeutiques basees sur les taux plasmatiques de LOL cholesterol. (O'apres [6, 57]). Taux plasmatique de LDL cholesterol (giL) Mesures dietetiques moins de 2 facteurs de risque au moins 2 facteurs de risque Mesures medicamenteuses moins de 2 facteurs de risque au moins 2 facteurs de risque

Seuil d'intervention ~ ~ ~

~

Objectifil atteindre

1,6 1,3

< 1,6 < 1,3

1,9 1,6

< 1,6 < 1,3

*Chez les sujets de plus de 70 ans, Ie groupe de travail de I' ANDEM [57] indique qu' iI semble justifie de prolonger la prevention primaire chez les sujets anterieurement traites et recevant jusque-Ia un hypocholesterolemiant efficace et bien tolere. Par contre, l'instauration d'un traitement hypocholesterolemiant (dietetique ou medicamenteux), chez un sujet de plus de 70 ans et jusque-Ia non traite, doit etre rare et ne peut relever que d'une demarche individuelle, Ie sujet ayant ete informe de I'absence de certitudes concernant I' efficacite de ces mesures a cet age.

Comme nous I'avons deja indique, l'etude WOSCOPS [22] a c1airement demontre qu'i1 est possible de reduire a la fois l'incidence des accidents coronariens et la mortalite globale a condition d'administrer un traitement efficace (-26 % de chute du LDL cholesterol) et prolonge dans Ie temps (plusieurs annees). Dans I'etude WOSCOPS les resuItats benefiques ont ete obtenus grace a I'administration pendant pres de cinq ans d'une dose quotidienne de 40 mg de pravastatine. Apartir de ces donnees, de nombreux experts ont pose la question du rapport entre Ie benefice et Ie prix des traitements hypocholesteroIemiants sur la prevention primaire et secondaire des accidents coronariens [58, 59]. Si on exprime les resultats en terme de nombre d'individus a traiter sur cinq ans pour eviter la survenue d'un accident chez I'un d'entre eux, Ie nombre est de l'ordre de 40 [21]. Considerant que les statines sont actuellement les medicaments les plus puissants pour reduire Ie LDL cholesterol, certains auteurs ont calcute les prix approximatifs d'un an de traitement par statines. Pour la pravastatine qui a ete utili see dans l'etude WOSCOPS, un traitement preventif a la dose de 40 mg sur une p6riode d' un an est estime a 1 195,2 dollars pour obtenir une baisse moyenne de LDL cholesterol de -27 % [59]. En se basant sur Ie fait qu'il faut traiter 40 sujets pour eviter la survenue d'un accident coronarien chez I'un d'entre eux sur une p6riode de cinq ans, on peut considerer que Ie cOlit du traitement medicamenteux pour la prevention primaire d'un accident coronarien dans une « population a risque» s'eleve a : 1 195,2 dollars x 5 ans x 40 sujets soit une somme totale de 239 040 dollars. Bien que Ie COlit des statines soit plus eleve aux EtatsUnis qu'en Europe, la meme estimation economique faite en Grande-Bretagne pour un traitement preventif primaire est de 50 000 a 100 000 livres en se basant sur I'etude WOSCOPS et sur des couts de la pravastatine teis qu'ils Sont pratiques en Grande-Bretagne [60].

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C'est en raison de ces couts eleves qu'i1 est necessaire d'ameliorer Ie rapport benefice-prix. Si on releve Ie seuil d'intervention du traitement preventifprimaire en ne considerant que les sujets a haut risque (3 % de risque de faire un accident cardiovasculaire par an) contre 2 % dans les recommandations de la Societe europ6enne d'atherosclerose, Ie nombre de sujets a traiter pour eviter un accident coronarien chez I'un d'entre eux passe de 40 a 20. Cela permet evidemment de diviser les couts par deux. Notons que les traitements de prevention secondaire, chez des sujets ayant deja une insuffisance coronarienne, donnent toujours un rapport benefice-prix plus eleve : 13 sujets atraiter dans I'etude 4S pour eviter une recidive d'accident coronarien chez I'un d'entre eux [60]. En conclusion, il apparait que la decision d'un traitement preventif primaire ne doit pas se limiter au seul LDL cholesterol, mais doit egalement prendre en consideration les autres facteurs de risque associes en sachant bien que Ie rapport benefice-prix est d'autant meilleur que les sujets ont un risque cardiovasculaire plus eleve. Ces considerations soulevent la question de la part respective entre la prevention mcdicamenteuse et nutritionnelle. Cette demiere est environ dix fois moins couteuse que la prevention medicamenteuse lorsqu'elle est ramenee ala meme base d'evaluation c'est-a-dire une annee de vie sauvee [61]. C'est pour cette raison que la strategie nutritionnelle reste la mesure la plus adequate lorsque la prevention primaire s'adresse a la population generale consideree comme bien portante. Par contre, la strategie medicamenteuse couplee aux mesures nutritionnelles devient souvent necessaire chez les sujets consideres a haut risque. Dans ce cas, Ie traitement medicamenteux pour donner des resultats efficaces doit etre suffisamment agressif c'est-a-dire entrainer des baisses de LDL cholesterol permettant d'atteindre les objectifs indiques sur Ie tableau I. Avec les statines de quatrieme generation, telles que I'atorvastatine, les reductions de LDL cholesterol peuvent atteindre 40 a 50 % pour un cout therapeutique qui n'est que moderement augmentc par rapport a celui des statines de premiere generation comme la pravastatine [62] ou de la deuxieme generation comme la simvastatine qui est elle-meme plus active que la pravastatine [63].

Les mesures antithrombogenes Comme nous I' avons signaIe en introduction, iI existe toute une serie d'arguments physiopathologiques qui laissent a penser que I'activation plaquettaire d'une part, et les phenomenes inflammatoires d'autre part, jouent des roles importants dans la pathogenie de I'atherosclerose. Dans une etude publiee recemment [64], it a ete demontre dans une population d'hommes apparemment en bonne sante que Ie risque de developper un premier infarctus du myocarde augmente significativement lorsque Ie taux plasmatique de

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la proteine C reactive est eleve. Cette meme etude a ete completee par une intervention therapeutique randomisee : placebo versus aspirine a la posologie de 325 mglj ajours altemes sur une periode de plusieurs annees. Les resultats montrent une reduction de 55,7 % du risque d'infarctus du myocarde chez les sujets traites par I'aspirine et appartenant au groupe ahaut risque, c'est-a-dire au quartile ayant Ie taux basal Ie plus eleve de proteine C reactive. Parcontre, dans Ie groupe de sujets ayant un taux bas de proteine C reactive au debut de I' essai, la reduction du risque d' infarctus du myocarde imputable a I' aspirine n' est que de 13,9 %, elle est non significative. Ces Tt!sultats confirment I'efficacite de I'aspirine deja prouvee, par de nombreux travaux, en prevention primaire et secondaire [65, 66], mais en se bas ant sur les capacites antiagregantes de I'aspirine. Ainsi, iI apparait que I'aspirine, agent antiagregant bien connu, peut egalement agir par ses proprietes anti-inflammatoires, ce qui ouvre des perspectives therapeutiques nouvelles sur I'emploi d'autres anti-inflammatoires dans la prevention primaire de I'atherosclerose [67]. Les mesures antistress oxydant

En dehors des resultats deja abordes plus haut sur I'utilisation des vitamines antioxydantes, iI convient de souligner que certains medicaments pourraient avoir, en raison de leurs proprietes antioxydantes, des effets interessants dans la prevention de I'atherosclerose [68]. Le probucol, hypocholesterolemiant modeste mais antioxydant puissant, compte parmi ces medicaments. Les regressions de xanthomes cutanes et tendineux, observes sous probucol, constituent un element encourageant pour ce type de traitement. Malheureusement, les quelques etudes realisees avec Ie probucol ne sont pas a la hauteur des espoirs suscites par les proprietes antioxydantes. II est probable que les effets antistress oxydant soient neutralises par les autres effets du probucol : baisse du HDL cholesterol et reduction des concentrations plasmatiques des antioxydants naturels d'origine alimentaire. Compte tenu de sa faible efficacite sur Ie LDL cholesterol et des incertitudes sur son mecanisme d'action, Ie probucol a ete retire de la commercialisation. Les mesures antihypertensives

Les interventions non pharmacologiques bien qu'indispensables sont sou vent insuffisantes pour ramener les valeurs de la pression arterielle dans la zone normale, c'est-a-dire en dessous de 140/90 mrnHg chez l'aduIte [69]. Pour cette raison, les traitements medicamenteux sont souvent prescrits, Ie therapeute disposant d'une large panoplie de classes therapeutiques : diuretiques thiazidiques ou non thiazidiques, j3-bloquants, a-bloquants, antagonistes du calcium,

inhibiteurs de I'enzyme de conversion et plus recemment inhibiteurs de I'angiotensine II [70]. Toutefois, si on se base sur la capacite demontree [71, 72] des traitements antihypertenseurs a prevenir les evenements cardiovasculaires, Ie therapeute devrait limiter ses prescriptions aux diuretiques et aux j3-bloquants. Cette restriction parait injustifiee car Ie potentiel de prevention des complications cardiovasculaires par les traitements antihypertenseurs est certainement lie au degre de la baisse de la pression arterielle [73]. Pour cette raison, toutes les classes therapeutiques peuvent etre prescrites, bien que les inhibiteurs calciques soient actuellement controverses : ils sont accuses d'augmenter Ie risque d'infarctus du myocarde [74]. Dans un souci d'economie de sante. il est preferable d'utiliser dans un premier temps, et sauf contre-indication, des diuretiques thiazidiques peu couteux. Dans la majorite des cas, ils permettent une normalisation des valeurs tensionnelles chez les sujets souffrant d'une hypertension arterielle moderee. Toutefois, les effets secondaires des diuTI!tiques thiazidiques sont souvent responsables d'une mauvaise compliance des sujets au traitement pharmacologique. Les associations medicamenteuses permettent souvent de minimiser les effets secondaires tout en potentialisant I' effet antihypertenseur de chacun des composants de I'association. C'est pour cette raison que de nombreuses specialites pharmaceutiques associant deux antihypertenseurs a doses fixes ont ete commercialisees, les plus communes etant les combiqaisons inhibiteurs de I'enzyme de conversion-diuretiques. CONCLUSION Au terme de cette revue generale, la prevention primaire de I' atherosclerose se revele plurielle. Cela n' a rien de surprenant : I' atherogenese est elle-meme un processus multifactoriel. Les mesures nutritionnelles d'orientation mediterraneenne et les mesures pharmacologiques destinees a reduire Ie taux de LDL cholesterol paraissent les plus efficaces et les moins contestables. Toutes ces mesures ont malheureusement un cout. La prevention nutritionnelle ne peut etre con~ue sans une demarche educative et la prevention medicamenteuse fait appel a des medicaments coOteux, surtout lorsqu'il s'agit de classes medicamenteuses de developpement recent : statines pour Ie traitement des hypercholesterolemies, inhibiteurs de I'enzyme de conversion ou de l'angiotensine 2 pour Ie traitement de l'hypertension arterielle. Dans un souci d' exhaustivite, deux points suppIementaires doivent etre precises. Le premier conceme I'interet des hormonotherapies substitutives chez la femme menopausee pour prevenir la survenue des maladies cardiovasculaires [75]. Les estrogenes naturels reduisent Ie taux et l'oxydation du LDL cholesterol, tandis qu'ils augmentent Ie HDL cholesterol. Toutefois, les benefices potentiels du

Prevention de I' atherosclerose

traitement hormonal doivent etre mis en balance avec les risques, en particulier oncologiques, de I'hormonotherapie. A ce jour, aucune etude ne permet de repondre clairement acette interrogation. Le second point conceme les relations entre I'homocysteine et l'atherothrombose [76]. De nombreux travaux ont demontre que les maladies cardiovasculaires sont plus frequentes chez les suje~s ayant des taux plasmatiques eleves d'homocysteine. Etant donne que I'hyperhomocysteinemie est souvent associee ades carences vitarniniques (folates, vitamine B12, vitamine B6), des supplementations vitaminiques ont ete proposees. Un traitement par acide folique seul a la dose de 100 a 500 ~glj ou associe a une supplementation en vitarnines B12 et B6 peut normaliser Ies taux d'homocysteine. II reste toutefois ademontrer que ces traitements sont capables de reduire la morbidite et la mortalite cardiovasculaire. Ces deux points supplementaires soulignent lacomplexite du probleme de la prevention primaire des maladies vasculaires. Ce sujet reste totalement evolutif et comporte nombre de problemes non resolus.

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