Probiotiques et régulation de la réponse immune allergique et inflammatoire

probiotiques et immunité

Probiotiques et immunité

PROBIOTIQUES ET RÉGULATION DE LA RÉPONSE IMMUNE ALLERGIQUE ET INFLAMMATOIRE Corinne Grangette

Chez l’homme, la colonisation de l’intestin par les bactéries commence juste après la naissance. Cependant, le développement de la flore intestinale se fait graduellement pendant les premières semaines de la vie, conditionné par différents facteurs initiaux, tels que la composition de la flore maternelle, l’environnement et l’influence possible de facteurs génétiques. Le niveau d’hygiène, le mode d’accouchement, l’allaitement, ainsi que l’administration de médicaments, notamment la prise d’antibiotiques, peuvent avoir un impact substantiel sur l’implantation de la microflore [1, 2].

Des études réalisées par l’utilisation de modèles animaux de souris sans flore (axéniques) ou reconstitués de bactéries sélectionnées alors appelés « gnotobiotiques », ont permis de démontrer le rôle crucial de la flore commensale dans l’initiation, le développement et la maturation du système immunitaire. En effet, le système immunitaire associé à la muqueuse intestinale (GALT) reste très peu différencié chez les animaux axéniques en comparaison avec ceux ayant une flore commensale conventionnelle, notamment par le nombre de plasmocytes sécrétant les IgA au niveau de la lamina propria et l’atrophie des plaques de Peyer [3-5]. Chez un individu en bonne santé, la flore résidente, non seulement ne conduit pas à des pathologies infectieuses ou inflammatoires, mais, au contraire, semble être un élément crucial pour maintenir l’homéostasie et les fonctions de l’intestin et du système immunitaire associé [6]. Néanmoins, dans les pays industrialisés, bien que les infections soient très bien contrôlées, l’incidence de pathologies telles que les allergies ou les maladies inflammatoires chroniques est en très nette augmentation, ce qui tend à dire qu’il peut y avoir inflammation sans infection [7]. Bien que ces pathologies soient multifactorielles,

Laboratoire Bactéries Lactiques et Immunité des Muqueuses, Institut Pasteur de Lille - Institut de Biologie de Lille, 59019 Lille cedex, France. Adresse e-mail : [email protected]

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des études expérimentales, épidémiologiques et cliniques supportent largement le concept que l’amélioration des conditions d’hygiène au cours de la petite enfance soient associées à l’apparition de ce type de pathologies. Cette théorie appelée « théorie de l’hygiène » suggère que la composition de la flore au moment de la colonisation de l’intestin ait une influence cruciale sur le développement et la maturation du système immunitaire [8, 9]. Une diminution de l’exposition aux micro-organismes liée à l’augmentation des niveaux standards d’hygiène, cependant nécessaire pour l’activation des réponses de type Th1, conduirait par cross-regulation à une déviation vers des réponses de type Th2 incriminées dans les désordres allergiques. Néanmoins, cette seule théorie ne semble pas suffisante pour expliquer l’augmentation simultanée de l’incidence d’autres désordres immunologiques conduisant notamment à la maladie de Crohn, au diabète de type 1 et à la sclérose en plaques, qui sont toutes des pathologies médiées par des réponses de type Th1. En particulier, l’incidence des pathologies allergiques (médiées par des réponses de type Th2) semble être corrélée à celle du diabète de type 1 (Th1-dépendante) [10]. Seuls des changements environnementaux permettent d’expliquer l’augmentation parallèle de toutes ces pathologies au cours des dernières décades. De nombreux facteurs sont impliqués dans la régulation du système immunitaire. Des études récentes semblent indiquer un lien entre la déficience en réponses régulatrices, impliquant notamment une population particulière Cah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

probiotiques et santé de lymphocytes T, les T régulateurs (T reg) et l’apparition de ces maladies. L’induction d’une telle réponse, essentielle au niveau des muqueuses pour maintenir un état de tolérance immune, semble aussi nécessiter la présence de micro-organismes. Par le manque de stimulation bactérienne au cours de l’enfance, non seulement le manque d’activation de réponse Th1, mais surtout le défaut de développement de réponses immunorégulatrices pourraient expliquer l’apparition de toutes ces pathologies liées à nos conditions de vie moderne [11, 12]. Ces observations ont largement entraîné la communauté scientifique à s’intéresser à la flore commensale et, en particulier, à tenter d’améliorer ses potentialités par l’utilisation de bactéries potentiellement bénéfiques pour la santé, les probiotiques. Bien que la contribution de telles bactéries sur la santé de l’hôte soit maintenant largement reconnue, les mécanismes d’action restent méconnus.

Probiotiques et régulation de la réponse immune allergique L’allergie : une pathologie associée à une déviation de la réponse immune La réaction allergique inflammatoire intervient dans un certain nombre de pathologies telles que la rhinite allergique, la dermatite atopique, les allergies alimentaires et l’asthme dont l’incidence est en forte augmentation. L’asthme notamment reste une cause majeure de morbidité dans les pays industrialisés. Les allergies alimentaires touchent 8 % des enfants de moins de 3 ans et environ 2 % de la population adulte. Ces réactions allergiques de type I sont dues à des réponses immunes exagérées initiées par le contact avec des molécules appelées allergènes. Elles sont caractérisées par une production accrue d’IgE spécifiques de ces allergènes, associée au développement d’une réaction inflammatoire. L’asthme en particulier est déclenché par une première étape de réaction immédiate qui apparaît dès les premières minutes de contact avec l’allergène, impliquant la fixation d’IgE sur les mastocytes et entraînant la libération de médiateurs responsables des manifestations pathologiques. Elle est suivie d’une seconde étape appelée réaction retardée, caractérisée par le développement d’une inflammation de la muqueuse liée à de fortes infiltrations d’éosinophiles, qui, diminuant les voies respiratoires, aboutit à une réduction de la capacité respiratoire. Au sein de cet infiltrat, d’autres populations sont retrouvées tels que les macrophages et les lymphocytes Th2 caractérisés par leur capacité à produire des cytokines de type 2 telles l’IL-4, l’IL-5, l’IL-9 et l’IL-13 jouant un rôle crucial dans l’amplification de la maladie. En effet, l’IL-4 permettant la commutation des immunoglobulines par les cellules B, entraîne une augmentation des IgE spécifiques de l’allergène. À l’inverse, l’interféron gamma (IFNγ) produit par les cellules de type Th1, en régulant de façon négative la production d’IL-4, permet de réduire la commutation isotypique des immunoglobulines [13] et de protéger ainsi l’hôte de pathologies allergiques associées à une déviation Th2. La période néonatale et la petite enfance sont des périodes cruciales pour l’établissement de cette balance Th1/Th2, et les nouveau-nés présentent de façon physiologique, un profil Th2 prédominant, du fait de l’environnement in utero, au sein duquel de fortes concentrations en IL-4 et en prostaglandines sont détectées [14]. Cah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

Rôle de la flore commensale : théorie de l’hygiène ou de la contre-régulation De nombreux facteurs semblent impliqués dans la susceptibilité à développer des allergies, tels que la pollution, le tabagisme ou des facteurs génétiques. Cependant, comme décrit dans l’introduction, les théories « de l’hygiène » ou « de la contre-régulation » suggèrent que nos conditions de vie moderne, diminuant l’exposition pendant la petite enfance à certains microbes, conduiraient par le défaut de réponse Th1 ou de réponses T régulatrices, à la déviation de la réponse immune vers un profil Th2, caractéristiques des réponses observées chez les patients allergiques. La composition de la flore s’établissant pendant cette période de la vie semble donc être déterminante pour le développement ou non de désordres de type allergique [15]. La comparaison de la flore intestinale d’enfants atopiques ou non atopiques, ainsi que certaines expérimentations animales ont montré des différences notables. Les enfants atopiques présentent en particulier plus de clostridies et de bactéroïdes et semblent avoir moins de bifidobactéries et d’entérocoques que les enfants en bonne santé. De plus, des études épidémiologiques indiquent des différences de prévalence d’allergies chez des enfants nourris au lait maternel en comparaison d’enfants nourris au lait maternisé ayant un défaut de développement des bifidobactéries [16]. Dans le but d’améliorer cet équilibre et d’augmenter la stimulation microbienne dans les premiers jours de la vie, des probiotiques ont été utilisés pour traiter des enfants. Des essais cliniques, principalement réalisés en Finlande, ont souligné que l’administration orale de probiotiques, en particulier de la souche Lactobacillus rhamnosus GG, à des mères (159 femmes enrôlées) avant la naissance, puis aux nouveau-nés pendant les 6 premiers mois, a permis de diminuer de 50 % le risque de développer une allergie chez ces enfants à risque [17], effet ayant pu être étendu jusqu’à 4 ans [18]. Des études cliniques réalisées aussi chez des adolescents souffrant de rhinite atopique, ont montré que la consommation de produits fermentés contenant des probiotiques a entraîné une réduction de l’éosinophilie et une augmentation de la production d’interféron gamma [19, 20]. Des résultats similaires ont également été obtenus chez des enfants souffrant de dermatite atopique [21]. De même, l’efficacité de l’administration de L. acidophilus à des personnes ayant des rhinites allergiques, a été récemment observée lors d’une étude au Japon [22]. D’autre part, des études réalisées à l’aide de modèles animaux, sensibilisés par de l’ovalbumine [23] ou de la caséine [24], ont également mis en évidence une inhibition de réponses allergiques, associées à une diminution de réponse IgE et de profil Th2. Néanmoins, les mécanismes d’action permettant d’expliquer les effets potentiels des probiotiques sur l’allergie restent très mal connus. Probiotiques et allergie : mécanismes potentiels Par l’induction de cytokines pro-inflammatoires et proTh1, telles que l’IL-12, l’IFNγ, l’IL-6, le TNFα et l’IL-1β, certaines bactéries lactiques peuvent promouvoir la polarisation de la réponse vers un profil de cellules Th1, qui exercera alors un effet suppressif sur les réponses Th2 et permettra de limiter les désordres allergiques [25, 26]. Nous avons en effet pu montrer que certaines bactéries lactiques étaient capables d’inhiber in vitro la production 2S77

probiotiques et immunité de cytokines Th2 (IL-4 et IL-5) induites par la stimulation de cellules mononucléées (PBMC) de patients allergiques par l’allergène spécifique [27]. Cet effet inhibiteur semble dépendre de la présence de cellules présentatrices d’antigène (tels que des monocytes) et impliquer l’induction d’IL-12 et d’IFNγ [27]. De plus, des cellules dendritiques de patients allergiques aux acariens, stimulées in vitro par des bactéries lactiques en présence de l’allergène spécifique (der p1) ont montré une maturation (augmentation des molécules de costimulation) et la production d’IL-12 et d’IL-10. Une telle activation de ces cellules par les probiotiques a permis l’obtention d’effet régulateur sur des cellules T, naïves ou mémoire en inhibant la production de cytokine Th2 (IL-4 et IL-5), confirmant la réorientation vers un profil Th1 [28]. De plus, la coadministration de telles bactéries avec l’allergène majeur du bouleau (Bet v1), a conduit à une augmentation de la réponse anticorps spécifique IgG2a (caractéristique d’une réponse Th1), et d’une réduction de 98 % du ratio IgE/IgG2a chez des souris traitées, puis sensibilisées par l’allergène. Les sérums de ces souris ont, de plus, été capables d’inhiber la dégranulation de basophiles de rat induite par l’allergène [29]. L’utilisation de probiotiques en combinaison avec un allergène semble donc être un outil prometteur pour la vaccination muqueuse contre les allergies de type I. Il a été montré que la souche L. casei Shirota pouvait stimuler in vitro la production d’IL-12, d’IFNγ, de TNFα et d’IL-10 par des PBMC et que cette induction était abrogée après déplétion en monocytes, suggérant le rôle critique des monocytes dans l’induction de cytokines et la polarisation Th1. Cette même souche a également pu induire l’activation des cellules NK également de façon dépendante de la présence de monocytes [30]. L’augmentation de l’activité NK par les probiotiques a pu être confirmée in vivo, par une étude clinique réalisée chez l’homme, par l’ingestion de laits fermentés contenant 4 x 1010 ufc de L. casei Shirota vivant. Cette activité a notamment pu être corrélée à l’induction d’IL-12 [31]. Shida et al [32] ont également montré que L. casei Shirota permettait d’inhiber la production d’IgE par des splénocytes de souris sensibilisés par l’ovalbumine et restimulés in vitro par l’allergène. Cet effet a pu être corrélé à l’induction d’IL-12 et d’IFNγ et à la diminution d’IL4 et d’IL-5. Très récemment, la comparaison de 20 souches de lactobacilles sélectionnées par stimulation in vitro de splénocytes de souris sensibilisées à l’ovalbumine, a confirmé les capacités immunomodulatrices souchesspécifiques plutôt qu’espèce-dépendantes de ces bactéries, mettant en évidence des souches capables d’induire de forte production d’IL-12. La production de cette cytokine a notamment pu être corrélée à une augmentation d’IFNγ et à une diminution d’IL-4. L’administration orale de souches ayant montré de fortes capacités à induire de l’IL-12, a permis de réduire les niveaux de réponse IgE spécifique. De façon très intéressante, ce travail a également montré que l’induction d’IL-12 était fortement réduite lorsque les lactobacilles étaient traités par de la N-acétyl-muramidase et corrélée de façon positive à la quantité de peptidoglycane, composant majeur de la paroi bactérienne, suggérant que la production d’IL-12 serait liée, en partie, à la composition ou la quantité de ce composant bactérien [33]. Des travaux similaires ont pu mettre en évidence de grandes différences dans la capacité de 47 souches différentes de lactobacilles à induire de l’IL-12 par des macro2S78

phages murins et montré une inhibition de cette capacité par le traitement des bactéries par la N-acétyl-muramidase. Ces travaux ont également montré que les produits de dégradation du complexe peptidoglycane-polysaccharide n’étaient plus capables d’induire les mêmes niveaux d’IL-12 comparativement à du peptidoglycane intact, suggérant que des souches possédant une paroi résistante et rigide peuvent préférentiellement stimuler des macrophages à induire de l’IL-12 [30]. Par l’utilisation de mutants de paroi, nous avons montré que l’altération de la structure de la paroi bactérienne, pouvait conduire à de profonds changements de capacités immunomodulatrices des bactéries lactiques [34]. De même, Maassen et al [32] ont pu montrer que la phase de croissance de souches de lactobacilles pouvait changer le profil de réponse IgG1/IgG2a lorsque les bactéries étaient administrées oralement à des souris immunisées par un antigène T-dépendant, suggérant des capacités immunomodulatrices variables et donc des capacités différentielles à prévenir des réponses allergiques selon l’état des bactéries. Beaucoup de travaux mettent l’accent sur la capacité des probiotiques à stimuler une réponse de type Th1 dans le but de sélectionner des souches à potentiel anti-allergique. Cependant, en se référant à la théorie de la contrerégulation, il est aussi tout à fait envisageable que des souches capables d’induire une forte réponse régulatrice (T reg/IL-10) pourraient tout aussi bien prévenir ce type de désordre. L’équipe finlandaise a en effet pu montrer que le traitement d’enfants atteints de dermatite atopique par l’ingestion de L. rhamnosus GG, permettait d’augmenter de façon significative la concentration en IL-10 sérique, diminuée chez les patients atteints d’allergie atopique, ainsi que la libération d’IL-10 par restimulation des PBMC in vitro. L’IL-10 peut en effet participer à l’inhibition de la réponse Th2, suggérant un rôle immunorégulateur du probiotique [36]. Des travaux basés sur l’utilisation d’un modèle murin d’allergie au lait de vache ont également montré que l’administration de L. paracasei NCC2461, permettant l’hydrolyse de la β-lactoglobuline et la libération de peptides immunosuppresseurs capables de stimuler la production d’IL-10, pouvait induire un état de tolérance orale et la stimulation de cellules T régulatrices [37]. Par l’utilisation de modèles murins d’allergie au bouleau (Bet v1), nos travaux préliminaires semblent aussi indiquer que des souches sélectionnées de bactéries lactiques peuvent protéger les animaux et repolariser la réponse Th2. Enfin, une relation inverse semble exister entre les infections parasitaires et la prévalence de maladies atopiques [38], alors que les infections par les helminthes, notamment, induisent de fortes réponses Th2 et IgE. L’induction de réponses régulatrices, caractérisées par la production d’IL-10 semble être impliquée dans l’effet protecteur des helminthes dans un certain nombre de modèles d’allergie [39]. Récemment, l’infection par Heligosomoides polygyrus, a permis la protection de souris dans un modèle d’allergie à l’ovalbumine, corrélée à l’augmentation d’IL10 par restimulation in vitro et à l’augmentation de cellules régulatrices de type CD4+ CD25+ Foxp3+ dans les ganglions thoraciques, suggérant un rôle immunorégulateur de ces micro-organismes. L’utilisation de probiotiques, de micro-organismes ou de composants microbiens capables de réguler les réponses immunitaires et contrecarrer les déficits de stimulation microbienne pendant l’enfance, deviennent Cah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

probiotiques et santé donc aujourd’hui des stratégies de choix pour le développement de thérapie anti-allergique. Néanmoins, des recherches plus poussées, notamment sur la compréhension des mécanismes d’action, sont nécessaires pour établir de véritables bases scientifiques pour ce type d’approche.

Probiotiques et régulation de la réponse inflammatoire Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : rôle de la flore intestinale Avec une prévalence estimée à plus d’un sujet pour 1 000 dans la population occidentale, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) constituent une problématique majeure de santé publique. Les MICI regroupent deux affections distinctes : la rectocolitehémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC). Elles se répercutent fréquemment sur la qualité de vie du patient par la fréquence des poussées, les complications et le recours parfois nécessaire à la chirurgie. D’étiologie inconnue, le traitement médical est symptomatique avec un effet uniquement suspensif, ce qui représente une problématique majeure et croissante de prise en charge en hépato-gastro-entérologie. La pathogénie multifactorielle des MICI semble résulter d’une réponse immunitaire inadaptée vis-à-vis d’éléments de la lumière intestinale. En effet, les MICI semblent être associées à des réponses immunes anormales du tube digestif vis-à-vis de composants de la lumière intestinale et en particulier de sa flore chez des sujets génétiquement prédisposés. De plus, la composition de la microflore dominante chez les patients atteints de MICI semble être modifiée [40, 41], notamment une diminution des lactobacilles et bifidobactéries a pu être observée [42]. Probiotiques et MICI : des résultats encourageants Ces observations laissent donc suggérer que certaines bactéries pourraient favoriser l’initiation de la maladie, alors que d’autres, au contraire, tels les probiotiques, pourraient la prévenir. Un certain nombre d’études cliniques a donc été réalisé pour traiter des patients à l’aide de différents types de probiotiques. Notamment, l’administration orale d’une souche d’Escherichia coli Nissle 1917 a montré des effets comparables à de la mésalazine dans le maintien de la rémission et la prévention de récidive chez des patients atteints de RCH [43, 44]. De même, l’administration du cocktail VSL#3 (comportant 8 souches bactériennes) a permis de mettre en rémission des patients ayant une RCH active [45]. Une étude portant sur l’effet de Saccharomyces boulardii a également montré un effet positif chez des patients atteints de RCH [46]. Les effets les plus probants ont été obtenus chez des patients souffrant de pochite, principalement avec le cocktail VSL#3 [47, 48], alors que d’autres études ont conduit à des résultats négatifs avec la souche Lactobacillus rhamnosus GG [49]. Les études réalisées chez les patients atteints de la maladie de Crohn restent néanmoins assez décevantes, exceptée l’étude portant sur l’effet de S. boulardii montrant un effet positif du probiotique sur la rémission [50]. De nombreuses études expérimentales réalisées à l’aide de différents modèles murins de colite ont pu mettre en évidence des effets bénéfiques de probiotiques de diverses Cah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

origines, tel le cocktail VSL#3 [51] ou différentes souches de L. salivarius [52, 53] sur des souris déficientes dans le gène IL-10. Des modèles de rats traités par divers agents chimiques tels que le méthotrexate [54] ou l’acide acétique [55] ont également permis de mettre en évidence des effets protecteurs de divers lactobacilles. Nous avons récemment montré l’effet souche-dépendant des probiotiques dans un modèle murin de colite induite par le TNBS [56]. Probiotiques et MICI : effet souche-spécifique et mécanismes potentiels Toutes les souches ne semblent pas pouvoir exercer des effets comparables. Beaucoup d’efforts ont été réalisés cette dernière décennie pour tenter d’expliquer les mécanismes d’action des probiotiques afin de notamment pouvoir sélectionner des souches ayant une meilleure efficacité. L’effet potentiel des probiotiques pour les MICI pourrait s’exercer à différents niveaux (fig. 1) [57] : – par un mécanisme d’exclusion compétitive qui permettrait aux probiotiques d’entrer en compétition avec certains germes pathogènes ; – par une activité antimicrobienne qui pourrait limiter la croissance de ces pathogènes ; – par l’augmentation de la fonction « barrière » de l’épithélium ; – par leur capacité immunomodulatrice au niveau du système immunitaire associé à la muqueuse intestinale ; – par l’induction d’apoptose des cellules T au niveau du compartiment immun muqueux. En effet, tout d’abord les probiotiques pourraient entrer en compétition avec certains micro-organismes pathogènes vis-à-vis de certains récepteurs présents à la surface de l’épithélium. Les probiotiques peuvent, de plus, libérer certaines substances à activité antimicrobienne tels que l’acide lactique ou acétique, du peroxide d’hydrogène, et certaines bactériocines. La première barrière assurant la défense des surfaces muqueuses est constituée d’une couche de cellules épithéliales recouvertes de mucus. Il y a un échange permanent entre cette surface épithéliale et la communauté microbienne, assurant le développement et les fonctions de cette barrière. Les probiotiques semblent capables d’augmenter les fonctions « barrière » de cette muqueuse. Notamment, il a été montré que le traitement par le cocktail VSL#3 de souris déficientes en IL-10 permettait de prévenir la colite par un effet direct de normalisation des fonctions physiologiques du côlon et de l’intégrité de la barrière intestinale. Certaines souches pourraient en effet produire un ou des facteurs protéiques capables de moduler la perméabilité et protéger la muqueuse de l’invasion par des pathogènes [58, 59]. Il a été notamment montré que les probiotiques (VSL#3) peuvent exercer un effet cytoprotecteur par l’induction de protéine de choc thermique (hsp) [60]. Les probiotiques semblent également capables de moduler un certain nombre de fonctions cellulaires de l’hôte et, de façon prépondérante, celles impliquées dans la régulation du système immunitaire et l’intégrité de la barrière intestinale. Les mécanismes d’action sous-tendant ces effets sont encore mal connus, néanmoins, des recherches de plus en plus poussées permettent d’avoir aujourd’hui un regard moins empirique sur leurs effets potentiellement bénéfiques. Il est maintenant clairement établi que les bactéries peuvent transmettre des signaux au travers de certains récepteurs (PRR pour pattern recognition receptor) capables de reconnaître des familles de motifs bacté2S79

probiotiques et immunité

Probiotics

Bacterial products Allergens TLRs

Pathogens

Hsp Mucosal barrier NFκB inhibition T reg cells

Cellules dendriques

IL-10 TGFβ Cytokines

Th1

Th2

Figure 1. Mécanismes cellulaires et moléculaires potentiels de l’activité immunorégulatrice des probiotiques. Les probiotiques ou composants bactériens dérivés peuvent tout d’abord inhiber le développement de bactéries pathogènes. Ils peuvent aussi interagir avec la barrière épithéliale, notamment via des récepteurs de type toll, ce qui conduit d’une part, à l’inhibition de la cascade NFκB et, d’autre part, à exercer un effet cytoprotecteur sur la muqueuse, en particulier par l’induction de facteurs tels certaines hsp. Par une activation différentielle des cellules dendritiques, ils peuvent activer une réponse immunitaire, mais aussi, par l’induction de cellules T régulatrices, conduire à un état d’hyporéactivité des lymphocytes CD4+ Th1 ou Th2. Cette capacité à réguler les réponses immunitaires permet ainsi de prévenir des déséquilibres conduisant respectivement à des pathologies inflammatoires (Th1) ou allergiques (Th2) et confère à la flore commensale un rôle crucial pour maintenir l’homéostasie intestinale.

riens conservés (PAMP’s ou MAMP’s pour pathogen ou microbial associated molecular pattern). Ce type de signalisation semble être régulé par un réseau complexe de voies de signalisation qui assure d’une part, l’activation du système immunitaire, mais contrôle aussi l’inactivation des cascades pro-inflammatoires. La contribution mutuelle des bactéries colitogéniques et probiotiques dans l’induction et ou l’inhibition de ces composants joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie intestinale et l’induction ou la prévention d’inflammation chronique intestinale [61]. Ce « cross-talk » est notamment assuré par la reconnaissance des motifs bactériens conservés avec certains récepteurs de type toll (TLRs) [62] ou à l’intérieur de la cellule tels que les récepteurs de la famille NOD [63]. La détection par ces récepteurs des composants bactériens, tels que le lipopolysaccharide (LPS), les acides lipotéichoïques (LTA), les acides nucléiques ou les dérivés du peptidoglycane est critique pour assurer l’initiation de processus inflammatoires conduisant notamment à l’activation du facteur nucléaire de transcription NFκB [64] nécessaire au déclenchement des réponses de défense immune [65]. Il semble évident, néanmoins, que la séquestration de la flore commensale par la surface de l’épithélium joue un rôle important dans la prévention de l’activation des voies TLR, contrairement aux bactéries pathogènes qui, équipées de facteurs de virulence leur permettant de franchir cette barrière, peuvent être plus facilement détectés par les TLRs présents à la surface des cellules dendritiques ou des macrophages sous-jacents [66, 67]. Des travaux très récents ont cependant montré que la reconnaissance des bactéries commensales par les récepteurs de type toll, dans des conditions normales, jouent un 2S80

rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie épithéliale intestinale [68]. Les probiotiques pourraient notamment moduler l’activation de la voie NFκB par un mécanisme d’inhibition de protéasome, conduisant au blocage de la dégradation de l’inhibiteur IκB et entraînant donc l’inhibition de la translocation nucléaire de NFκB [60]. Un accent particulier porte également sur les voies de signalisation induites par la reconnaissance de récepteurs de type NODs. En effet, le gène NOD2 a été identifié comme gène de susceptibilité pour la maladie de Crohn [69], NOD2 étant impliqué dans la reconnaissance de muramyl dipeptide, composant majeur du peptidoglycane de la paroi des bactéries. Un défaut de stimulation de ce récepteur pourrait conduire à l’activation de cascades pro-inflammatoires médiées par les autres voies de signalisation telles celles liées à l’activation de TLR2 [70, 71]. Il est ainsi envisageable que des probiotiques en modulant ce réseau complexe de voies de signalisation puissent réguler de façon bénéfique les réponses inflammatoires et prévenir les conséquences néfastes. Par l’utilisation de modèles in vitro de coculture de cellules épithéliales et immunes, il a été également montré que les cellules épithéliales sous l’influence des bactéries commensales peuvent induire des monocytes ayant des fonctions immunosuppressives capables d’antagoniser l’activation des lymphocytes et donc de réguler l’homéostasie du système immunitaire vis-à-vis des bactéries endogènes [72]. La participation des autres cellules du système immunitaire inné ou adaptatif au niveau de la muqueuse intestinale (macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes T et B, cellules NK) dans les processus de régulation semble également jouer un rôle important [73]. Notamment, le rôle clé des cellules dendritiques dans la distinction des bactéries pathoCah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

probiotiques et santé gènes et commensales a été largement suggéré [74]. Ces cellules jouent en effet un rôle crucial dans la régulation de la réponse immune, par leur fonction de cellules présentatrices d’antigène professionnelles, mais surtout par leur capacité à orienter les réponses cellulaires T vers des profils Th1, Th2 ou T reg, largement influencée par l’environnement bactérien [75]. De façon intéressante, il a été montré que les bactéries lactiques activent de façon souche-spécifique les cellules dendritiques, entraînant une production différentielle de cytokines et l’expression plus ou moins importante de molécules de costimulation en fonction des bactéries [76, 77]. L’interaction des cellules dendritiques avec certaines bactéries probiotiques peut, de plus, conduire à un état d’hyporéactivité des lymphocytes T et ainsi limiter les réponses Th1 ou Th2 [78-80] (fig. 2). Un certain nombre d’études, dont les nôtres, ont clairement montré que les probiotiques présentent des propriétés immunomodulatrices souche-spécifiques in vitro qui semblent très bien corrélées à leur capacité anti-inflammatoire in vivo [56]. Les cytokines, que les bactéries lactiques peuvent induire, sont considérées comme jouant un rôle clé dans leurs capacités immunomodulatrices. Certaines souches semblent notamment capables de stimuler l’immunité innée par leur interaction avec des macrophages ou des cellules dendritiques [81, 82]. Par l’induction de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-12, l’IFNγ, l’IL-6, le TNFα et l’IL-1, elles peuvent promouvoir la polarisation de la réponse vers un profil de cellules Th1, qui exercera alors un effet suppressif sur les réponses Th2 et permettra de limiter les désordres allergiques [25, 26]. La production de ces cytokines permet également l’activation des cellules NK [83]. Ces micro-organismes sont aussi capables d’induire la production de cytokines anti-inflam-

Microflore intestinale Probiotiques Parasites

matoires telle que l’IL-10 ou le TGFβ [84], pouvant notamment être impliquée dans l’inhibition des cascades inflammatoires, par le développement de réponses T régulatrices [85]. Très récemment, nous avons montré que certaines souches probiotiques sont capables d’induire des cellules dendritiques tolérogènes capables de protéger des souris dans un modèle de colite aiguë [86]. Cette capacité semble notamment dépendante de la présence de TLR2 et de NOD2. Les composants actifs impliqués dans les capacités immunorégulatrices des probiotiques restent encore très méconnus. Une étude récente a mis en avant le rôle de l’ADN bactérien et son interaction avec les TLR9 dans les effets anti-inflammatoires de probiotiques [87]. Nous avons également pu mettre en avant le rôle crucial de la composition de la paroi dans les capacités pro versus anti-inflammatoires de lactobacilles [34]. Il est aussi envisageable que de tels microorganismes puissent sécréter des métabolites ayant des activités anti-inflammatoires [88]. La combinaison des capacités des probiotiques à limiter l’invasion microbienne et à moduler le système immunitaire offre donc un outil prometteur d’immuno-intervention pour le traitement des MICI. Une meilleure compréhension des mécanismes permettra d’améliorer les critères de sélection de souches pour des applications cliniques. D’autre part, l’apport des études génomiques et protéomiques permettront également l’avancement de ce champ de recherche. La mise en place d’études cliniques rigoureusement définies doit être néanmoins entreprise pour mieux appréhender l’efficacité, la dose et la durée de formulations probiotiques mono ou multisouches, associées ou non à des prébiotiques ou des antibiotiques [57].

Cytokines PRR

MAMP’s Lc T naïf

Cellule dendritique immature Molécules de costimulation IL-10 IL-12

IL-4 Lc T régulateur IL-10, TGFβ

Lc Th1 IFNγ, IL-2

Lc Th2 IL-4, IL-5, IL-13

Figure 2. Modulation du système immunitaire en fonction de l’environnement bactérien. Les micro-organismes sont détectés par des récepteurs (PRRs) capables de reconnaître des familles conservées de motifs bactériens (MAMP’s). Un réseau complexe de voies de signalisation est alors activé ou modulé, conduisant notamment à l’activation différentielle de cellules présentatrices d’antigène (dont les cellules dendritiques) qui, en fonction des signaux reçus, permettra la polarisation de la réponse des lymphocytes T CD4+ auxiliaires (T helper) vers un profil Th1, Th2 ou T régulateur. Par la production de diverses cytokines, ces réponses peuvent mutuellement s’activer ou s’inhiber. Cah. Nutr. Diét., 42, Hors-série 2, 2007

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probiotiques et immunité Conclusion

Abstract

En conclusion, un effort remarquable a été réalisé par la communauté scientifique pour comprendre les mécanismes d’action des probiotiques. Bien que les composants responsables ainsi que la façon dont ces micro-organismes peuvent interagir avec l’hôte restent méconnus, les potentialités bénéfiques des probiotiques ne sont plus dorénavant considérées comme empiriques, mais sont maintenant validées par de réelles observations scientifiques. Une meilleure connaissance de leur capacité à interagir avec les cellules de l’hôte couplée à de sérieuses études in vitro permettra de pouvoir réaliser avec efficacité la sélection de souches pour des applications spécifiques. Les études moléculaires et postgénomiques apporteront d’ici peu, de nouvelles perspectives pour appréhender la façon dont les probiotiques sont reconnus par l’hôte et comment ils s’adaptent et interagissent avec les cellules de la muqueuse intestinale afin de pouvoir moduler les réponses immunitaires.

The intestinal tract contains a complex and dynamic ecosystem, composed of several hundreds of bacterial species, comprising potential pathogens, commensals or bacteria beneficial to the health of the host. Today, the important role of gut ecophysiology in human health is well established. The microflora established shortly after birth is essential in priming the immune system and contributing to gut homeostasis and intestinal function. The recent increase in diseases such as allergy and chronic intestinal inflammation (mostly observed in industrialized countries) has been attributed to our modern lifestyle, resulting from certain dietary, hygienic and medical habits. In fact these habits are thought to influence the normal development and later homeostasis of the intestinal microbiota, possibly also resulting in dysfunctional immune responses (it has been shown recently that recognition of commensal bacteria by toll-like receptors (TLR) at the host cell surface, plays a crucial role in maintaining homeostasis. Notably, the commensal flora could have an antiinflammatory effect, through an inhibition of the nuclear transcription factor NFκB). Although there are more and more reports concerning the protective efficacy of probiotics, little is known about their precise mechanisms of action. Probiotic bacteria could exert beneficial effects through various mechanisms (e.g. competition with pathogenic bacteria, bacteriocin production, acidification, production of vitamins, production of beneficial enzymes), but research is now mainly focused on their immunomodulation properties. Lactobacilli and bifidobacteria can thus mediate different gut mucosal immune responses in a strain-specific manner (these responses clearly result from interaction and signalling at the local level but protective effects could also result through the liberation of soluble mediators. These signals could reduce intestinal permeability (and enhance barrier integrity), or act on the NFκB-mediated inflammatory cascade). Interactions with DCs (dendritic cells) and PRR (pattern recognition receptors) in the gut are believed to be involved in this communication and could lead to the development of regulatory immune responses. (It is obvious that development of dietary supplements containing strains beneficial to human health (substantiated by proper clinical trials !), would constitute a safe, efficient and cheap strategy to assist in the treatment or prevention of diseases which are linked to a dysbalance of the mucosal immune system). The clarification of the mechanisms by which bacteria or their metabolites reinforce intestinal homeostasis will allow a more efficient selection of active strains and will also help to determine optimal administration protocols. (These objectives represent a high priority in the field of probiotic applications.)

Résumé L’intestin est un écosystème complexe et dynamique composé de plusieurs centaines d’espèces bactériennes, incluant des pathogènes potentiels, des bactéries commensales et des bactéries bénéfiques pour la santé de l’hôte. Aujourd’hui, le rôle prépondérant de l’écophysiologie du tube digestif sur la santé humaine est tout à fait reconnu. La microflore s’établissant très vite après la naissance est essentielle pour initier le système immunitaire et contribuer à l’homéostasie et aux fonctions de l’intestin. L’augmentation récente des pathologies telles que l’allergie et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (observées principalement dans les pays industrialisés) a été attribuée à notre style de vie moderne, résultant de certaines habitudes alimentaires, médicale ou d’hygiène. Ces habitudes semblent en effet influencer le développement normal et, de ce fait, l’homéostasie du microbiote intestinal, résultant potentiellement de dysfonctions des réponses immunitaires. Bien qu’il y ait de plus en plus de rapports concernant les effets bénéfiques des probiotiques, leurs mécanismes d’action restent méconnus. Les probiotiques pourraient exercer leur efficacité protectrice par différents mécanismes (ex. : compétition avec des bactéries pathogènes, production de bactériocine, acidification, production de vitamines ou d’enzymes bénéfiques), cependant la recherche se focalise principalement sur leurs propriétés immunomodulatrices. Les lactobacilles et les bifidobactéries peuvent ainsi médier de façon souche-spécifique différentes réponses immunes au niveau de la muqueuse intestinale. Les interactions avec les cellules dendritiques et les récepteurs associés à la détection de motifs bactériens (PRR) semblent être impliquées dans cette signalisation et conduire notamment au développement de réponse régulatrice. La clarification des mécanismes par lesquels ces bactéries ou leurs métabolites pourraient renforcer l’homéostasie intestinale, permettrait une sélection plus efficace de souches actives ainsi que la détermination des protocoles optimaux d’administration. Mots-clés : Probiotiques – Homéostasie – Cellules dendritiques – Barrière intestinale – Réponse immunorégulatrice – Voie de signalisation – Inflammation – Propriétés souche-spécifiques. 2S82

Key-words: Probiotics homeostasis – Dendritic cells – Intestinal barrier – Immuno-regulatory response – Signalling pathway – Inflammation – Strain-specific properties.

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