Profil de cytokines et désensibilisation

REVUE FRAN(~AISE D'ALLERGOLOGIE El D'IMMUNOLOGIECUNIQUE

Profil de cytokines et desensibilisation A.B. TONNEL, A. TSICOPOULOS

MOTS-CLI~S : Cytokines - Immunoth6rapie

sp6cifique.

La ddsensibilisation consiste en l'administration de doses croissantes d'allerg6ne p e r m e t t a n t l'obtention d'un 6tat de tol6rance immunologique conduisant g l'obtention d'une tol6rance clinique vis-~t-vis d'une exposition allerg6nique naturelle. L a r g e m e n t utilis6e depuis le d6but du si~cle, contest6e par certains, la ddsensibilisation souffre d'une m6connaissance des m6canismes (humoraux et cellulaires) qui expliquent la tol6rance induite. D'autres facteurs entrent aussi en jeu pour expliquer cette relative d6faveur de la d6sensibilisation spdcifique : la qualit6 souvent insuffisante des allerg6nes utilis6s, le recours g des mdlanges allerg6niques complexes (association ou allerg~nes non purifids), mais aussi la diversit6 des modalit6s de d6sensibilisation spdcifique et des voies d'introduction des allerg6nes qui compliquent encore l'abord du probl6me [1, 2]. La r6action imm6diate IgE-d6pendante fait intervenir les mastocytes et les basophiles et elle est souvent suivie d'une rdaction retard~e survenant 6 g 10 heures plus tard. Un afflux de cellules inflammatoires est alors observ6 avec en particulier le recrutement de cellules effectrices (6osinophiles et neutrophiles), et de cellules immunor6gulatrices que sont les lymphocytes. Les lymphocytes T stimul6s par l'interm6diaire de leur r6cepteur g l'antig6ne vont libdrer des substances i m m u n o m o d u l a t r i c e s capables d'activer les cellules effectrices. Celles-ci vont g leur tour libdrer u n certain nombre de m6diateurs qui contribuent la p6rennisation de l'inflammation et aux dommages tissulaires locaux. Unit6 INSERM n ° 416, Institut Pasteur, BP 245, 1, rue du Pr-Calmette, 59019 LILLE Cedex. Tir6s &p a r t : Pr A.B. Tonnel, Service de Pneumo-Immuno-Allergologie, H6pital Calmette, 3, bd du Pr-Jules-Leclerc, 59037 LILLE.

KEY-WORDS : Cytokines - Specific immunotherapy.

LES CELLULES EFFECTRICES POTENTIELLES La d6sensibilisation sp6cifique est susceptible d'agir sur de multiples syst6mes cellulaires tel le mastocyte, l'6osinophile ou les plaquettes mais la pertinence clinique de ces observations est encore impr6cise.

Mastocytes et basophiles Quand ]'allergbne interagit avec les IgE sp6cifiques li6es au mastocyte, des substances biologiquement actives telles que l'histamine, certaines cytokines, les prostaglandines ou les leucotri~nes sont relargu6s h partir de la m e m b r a n e phospholipidique et des granules. L'effet de la dfsensibilisation sur la rdaction i m m f d i a t e IgE-d6pendante a 6t6 6valu6 au niveau des tests cutangs. Un certain nombre d'6tudes retrouvent une baisse de la r6activit6 cutan6e apr6s d6sensibilisation/~ des allerg6nes vari6s. Dans des 6tudes effectu6es contre placebo, la d6sensibilisation aux pollens induit une diminution des mddiateurs d'origine mastocytaire recueiIlis par lavage nasal apr6s test de provocation nasale ~t l'allergbne, n o t a m m e n t de la prostaglandine D2, de l'histamine, des d6riv6s des kinines, de la TAME esterase, parallblement ~ l'amdlioration du score clinique. Ces effets pourraient ~tre lids ~ la diminution significative

TONNEL A.B., TSICOPOULOS A. - Profil de cytokines et d~sensibilisation. Rev. fr. Allergol., 1997, 37 (3), 334-337.

© Expansion Scie~tifique Fran~aise, 1997

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du nombre de mastocytes au niveau de la muqueuse nasale qui a dtd observd 3 g 6 mois apr~s ddsensibilisation.

Les 6osinophiles On observe chez des patients ddsensibilisds aux pollens de bouleau, une abolition de l'activitd chirniotactique sdrique vis-a-vis des 6osinophiles lors de la saison pollinique par rapport/a un groupe non trait6 [3]. Cette abolition de l'activitd chimiotactique pour les dosinophiles est retrouvde dds la 4~me semaine aprds ddsensibilisation accdldrde. La ddsensibilisation s'accompagne aussi d'une diminution du nombre d'dosinophiles lors de la saison pollinique que ce soit au niveau du lavage broncho-alvdolaire ou du lavage nasal.

LES CELLULES RI~GULATRICES : LES LYMPHOCYTES THI-TH2 Diminution de la r6activit6 lymphocytaire T/l l'allerg6ne L'interaction de l'antigdne avec son rdcepteur spdcifique au niveau du lymphocyte T (TCR) va entrainer une expansion clonale de celui-ci. Aprds ddsensibilisation vis-a-vis de pneumallergdnes ou du venin d'Hymdnoptdres, survient une diminution de la prolifdration lymphocytaire T antig6nespdcifique, voire une abolition compldte [5]. Cette toldrance lymphocytaire T prdcoce est spdcifique des dpitopes T de la moldcule allergdnique, mais n'est pas accompagnde d'une toldrance lymphocytaire B ce qui con-espond aux donndes de la littdrature montrant que dans les premiers mois aprds ddsensibilisation, la synth6se d'IgE n'est pas diminude mais au contraire augmentde.

Les plaquettes G6n6ration de cellules T suppressives Les plaquettes sanguines par le biais de leur rdcepteur de faible et de forte affinitd pour l'IgE participent aux rdactions allergiques. Aprbs stimulation par l'allergdne, elles relarguent des mddiateurs cytotoxiques et des mdtabolites de l'oxyghne. Chez des patients sensibles aux venins d'Hymdnoptdres, la ddsensibilisation aboutit une perte de la rdactivitd plaquettaire spdcifique de l'allergbne. Cette dd-activation plaquettaire peut 6tre reproduite par l'adjonction de sdrums de sujets ddsensibilisds mais n'est pas lide ~ la prdsence d'anticorps bloquants de type IgG [4].

Divers Certains mddiateurs sont libdrds par de nombreux types cellulaires comme les Histamine Releasing Factors (HRF) produits par les cellules mononuclddes, les macrophages pulmonaires, les neutrophiles et les plaquettes. Ils agissent sur les mastocb~es et basophiles en provoquant une libdration d'histamine. On sait actuellement que ces HRF appartiennent en majorit6/t la famille des chemokines, mddiateurs de petit poids moldculaire qui constituent 6galement de puissants facteurs chimioattractants vis-~t-vis des monocytes (MCP-1), neutrophiles (IL-8), lymphocytes et dosinophiles (RANTES). Au cours de la ddsensibilisation, plusieurs 6tudes effectudes en double aveugle contre placebo ont montr6 une diminution de la production spontande et induite par l'allergdne de ces HRF par les cellules mononuclddes du sang circulant pendant la saison pollinique. Rdcemment il a 6td montr6 que le MCP-1 et le RANTES, qui sont de puissants HRF, sont diminuds aprds ddsensibilisation aux acariens. Rev. jk. Allergol., 1997, 37, 3.

Dans les anndes 80, il a 6t6 postul6 que l'un des mdcanismes majeurs de la ddsensibilisation 6tait lid/~ la gdndration de cellules T suppressives. La premidre 6tude publide, montra qu'apr~s ddsensibilisation ~ l'ambrosia, des cellules suppressives spdcifiques de l'allerg~ne 6taient capables d'inhiber la prolifdration lymphocytaire allerg~ne spdcifique. Cette notion de cellules suppressives a 6t6 ensuite rejetde par les immunologistes qui y voyaient un artefact de laboratoire. Ce concept est actuellement replacd dans le contexte de la polarisation Th-1/Th-2, oia l'on admet qu'il existe un 6quilibre entre ces deux sous-populations mutuellement inhibitrices l'une de l'autre.

PROFIL DE CYTOKINES AU COURS DE L'IMMUNOTHI~RAPIE SPI~CIFIQUE En 1986, Mosmann et coll ont mis en dvidence chez la souris deux sous-populations de lymphocytes T CD4+ helper, les Th-1 et les Th-2 identifiables par leur profil des sdcrdtions de cytokines. Les Th-1 synthdtisent de I'IL-2, de I'IFN-7 tandis que les Th-2 produisent de I'IL-4, de I'IL-5, de I'IL6, de I'IL-10 et de I'IL-13. Ces deux sous-populations sdcrhtent 6galement de I'IL-3 et du GM-CSF et ddrivent d'une sous-population commune Th0 qui secrbte l'ensemble des cytokines prdcddemment citdes. Ces diffdrences dans le profil de sdcrdtion de cytokines engendrent une dichotomie fonctionnelle. En effet, les cytokines de type Th-1, notamment I'IFN-7 activent les macrophages et les cellules cytotoxiques et sont impliqudes dans les rdactions d'hypersensibilit6 de type retardde. A

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l'inverse, les cytokines de type Th-2 favorisent la diff6renciation et l'activation des 6osinophiles n o t a m m e n t par I'IL-5, la synth6se d'immunoglobulines par I'IL-6 et la c o m m u t a t i o n isotypique des lymphocytes B vers la synth6se d'IgE par I'IL4 et I'IL-13 et sont impliqu6es dans les r6actions inflammatoires IgE-d6pendantes. Ces deux sous populations s'antagonisent m u t u e l l e m e n t : en effet I'IFN-~/inhibe la prolif6ration des cellules Th-2 alors que I'IL-10 et I'IL-4 inhibent la production des cytokines par les cellules Th-1~ Chez l'homme, la situation n'est pas aussi tranch6e que chez la souris. Ainsi la r4action d'hypersensibilit6 cutan6e de type retardde induite par la tuberculine s'accompagne d'un profil pr6fdrentiel de type Th-1 [6], alors que l'asthme, la dermatite atopique et la rhinite allergique s'accompagnent d'un profil pr4f4rentiel de type Th-2 [7]. Le probl~rne est encore compliqu6 par le fait que les lymphocytes Tne sont pas les seules cellules gz sdcrdter des cytokines de type Th-2 : les mastocytes et les dosinophiles s6cr~tent aussi de l'IL-4 et de l'IL-5. Le S w i t c h T h 2 v e r s u s T h l

I1 a 6t6 montr6 que chez des sujets d4sensibilisds aux pollens de gramindes, l'injection intradermique de l'allerg6ne modifiait le profil de r6ponse cutande avec induction d'ARN messager pour I'IFN-7 et I'IL-2 sans modification d'expression d'IL-4 et d'IL-5 par rapport aux biopsies prdlevdes avant ddsensibilisation [8]. Le m e m e profil est retrouv6 au niveau nasal. Une diminution d'IL-4 sdcr6t4e par les lymphocytes T CD4 + circulants a 6galement 6t6 rapport6e chez des sujets rhinitiques ddsensibilisds aux gramindes par rapport 5 un groupe non trait6, mais l~ sans modification de I'IFN-3,. C'est dans la ddsensibilisation aux venins d'Hymdnopthres que les rdsultats sont les plus clairs avec la mise en 4vidence dans 3 travaux concordants d'une baisse de production et de l'expression EARN messager pour I'IL-4 et ]'IL-5 et d'une a u g m e n t a t i o n de la production et de l'expression EARN messager pour I'IFN, 7 [9, 10, 11]. Les modifications observdes au cours de la d4sensibilisation s'intdgrent donc dans le cadre de l'induction d'une polarisation de type Th-I. La d i m i n u t i o n d'IL-4 va e m p e c h e r le switch isoty, pique vers l'IgE et favoriser la production d'IgG. La diminution de I'IL-5 va entralner une baisse de la diff4renciation, activation, et recrutement des 6osinophiles. La diminution de ]a synth6se d'IgE et des cytokines de type Th-2 retentissent aussi au niveau mastocytaire en diminuant leur activation. Bien que l'hypothhse Th-1/Th-2 soit s6duisante pour expliquer les modifications immunologiques induites par la ddsensibilisation, des 6tudes restent n6cessaires pour les corr41er a l'efficacit6 clinique.

® A.B. TONNEL, A. TSICOPOULOS/

I n t e r v e n t i o n d e s c h i m i o k i n e s a u c o u r s d e la d 6 s e n s i b i l i s a t i o n acc616r6e

Si cette corr61ation est 6tablie dans le futur, elle pourrait rendre compte de l'am61ioration ~ long terme, mais la toldrance clinique tr6s pr4coce observ6e notamment dans les protocoles de d4sensibilisation acc616r6e reste inexpliqu6e. Certains protocoles de ddsensibilisation sp4cifique aux venins d'Hym6nopt6res permettent actuellement d'atteindre une dose protectrice en 3 h 30. Cette toldrance clinique ne peut 4tre expliqufe par des ph4nomhnes de rdgulation lymphocytaire qui prennent du temps ~ts'6tablir mais doit plut6t 4tre li4e g des m6canismes de type pharmacologique emp6chant les cellules effectrices de lib6rer leurs m6diateurs anaphylactog6nes. Le mastocyte et le basophile reprdsentent donc une cible de choix. Dans la rush-d6sensibilisation les chgmokines interviennent de fagon pr4coce. Les ch6mokines sont de puissants activateurs des basophiles et induisent un relargage d'histamine. A la fin d'une d6sensibilisation sur 3 h 30, on constate que certaines ch4mokines telles le RANTES et le MCP-3 ne sont plus capables d'induire cette histaminolib~ration [ 12]. Cette inhibition est li4e ~ une d6sensibilisation pharmacologique des r6cepteurs basophiliques pour ces ch6mokines par le RANTES libdrd au cours du rush. La d6sensibilisation acc4ldr6e induit donc un relargage imm4diat de RANTES par les plaquettes, qui ddsensibilise basophiles et 6ventuellement mastocytes au RANTES. Ce m4canisme constitue un d4but d'explication ~t la tol6rance clinique observ4e d~s les premihres heures des d4sensibilisations acc& 16r6es. CONCLUSION

Bien qu'utilisde depuis des dizaines d'ann6es, la ddsensibilisation garde bien des myst6res. L'approche mdcanistique actuelle ouvre cependant la vole/t de nouvelles perspectives th6rapeutiques visant ~tr6orienter la r6ponse i m m u n e vers un profil de type Th-1. L'utilisation de peptides reconnaissant des dpitopes T permettrait d'6viter la stimulation mastocytaire et d'orienter directement la r4ponse vers un profil Th- 1. Un essai vient d'etre rdalis4 r d c e m m e n t avec des peptides de l'allerg6ne du chat (fel d 1) mais si le traitement est efficace, des rdactions adverses persistent ndanmoins. Alternativement, d'autres approches utilisant le g6nie gdndtique et visant ~ induire une forte rdponse Th-1 pourraient 4tre envisagdes telles que l'insertion d'allerg6nes dans des vecteurs bact4riens ou viraux [13]. La diversification des voies d'administration des allerg6nes constitue une autre approche qui n6cessite encore d'6tre validde. Rev. fr. Allergol., 1997, 37, 3.

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