Protocolo diagnóstico y terapéutico de las tuberculosis extrapulmonares

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico y terapéutico de las tuberculosis extrapulmonares A. Espinosa Gimeno, J. Martínez-Sanz, L. Asong Engonga Obono y M. Rodríguez Zapata Servicio de Medina Interna. Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Tuberculosis

El término de tuberculosis (TB) extrapulmonar o TB no respiratorias define los procesos infecciosos producidos por Mycobacterium tuberculosis que afectan a un órgano o sistema diferente al parénquima pulmonar y vía aérea, teniendo en cuenta que con frecuencia coexiste la afectación del pulmón y de otro órgano. Representan el 20-25 % de los casos de infección tuberculosa. El sexo femenino y la edad joven son factores de riesgo independiente de TB extrapulmonar. Cualquier causa que produce depresión del sistema inmunológico como la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), insuficiencia renal crónica, fármacos inmunosupresores como corticoides o anti-TNF predisponen a la diseminación de la enfermedad tuberculosa. En el presente protocolo nos centraremos en los aspectos del diagnóstico y manejo terapéutico de la TB miliar, pleural, linfática, pericárdica, osteoarticular, intestinal, genitourinaria y del sistema nervioso central.

- Extrapulmonar - Diagnóstico - Tratamiento

Keywords: - Tuberculosis - Extrapulmonary - Diagnosis - Treatment

Abstract Diagnostic and therapeutic protocol for extrapulmonary tuberculosis The term extrapulmonary tuberculosis (TB) or nonrespiratory TB defines infectious processes produced by Mycobacterium tuberculosis that affect organs or systems other than the lung parenchyma and airways, taking into account the fact that other organs are frequently affected when the lungs are infected. These conditions represent 20 %-25 % of tuberculous infection cases. The female gender and youth are independent risk factors for extrapulmonary TB. Any cause of immune system depression, such as human immunodeficiency virus (HIV) infection, chronic renal failure and the use of immunosuppressants (such as corticosteroids and anti-TNF agents) predispose patients to the dissemination of tuberculosis. In the present protocol, we will focus on the diagnostic and therapeutic management aspects of miliary, pleural, lymphocytic, pericardial, osteoarticular, intestinal, genitourinary and central nervous system TB.

Consideraciones diagnósticas generales La radiografía de tórax y las baciloscopias en esputo deben realizarse en pacientes con sospecha de tuberculosis (TBC) extrapulmonar, pues ambas coexisten con frecuencia y puede ayudar a realizar un diagnóstico rápido, teniendo implicaciones epidemiológicas si la baciloscopia es positiva. La prueba de la tuberculina (PT) y las técnicas que determinan la liberación de interferón gamma por los linfocitos T

sensibilizados por antígenos de M. tuberculosis (interferon gamma release assay [IGRA]) nos informan de la existencia de infección tuberculosa previa, no necesariamente activa. Los métodos IGRA como QuantiFERON-TB tienen la ventaja sobre la PT de que los resultados no se alteran por vacunación con BCG ni otras micobacterias atípicas, y presenta menos falsos negativos en pacientes inmunodeprimidos. El diagnóstico de certeza de TB requiere el cultivo de M. tuberculosis, permitiendo además realizar estudios de sensibilidad a tuberculostáticos. Todas las muestras de líquidos y Medicine. 2014;11(52):3091-7

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tejidos obtenidas deben enviarse para cultivo en medios específicos. Deberán utilizarse medios líquidos automatizados, siendo recomendable añadir también un medio sólido. Las tinciones para determinar bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) (Zeel-Nelsen, Auramina) y el estudio histológico debe realizarse en los líquidos o tejidos obtenidos mediante punción o biopsia. La presencia de BAAR o la observación de granulomas necrotizantes en los tejidos son suficientes para realizar un diagnóstico de sospecha en un contexto clínico adecuado. Adenosindeaminasa (ADA) es una enzima del metabolismo de las purinas, producida por los monocitos- macrófagos y su producción aumenta en la TB activa. Debe determinarse en muestras como líquido pericárdico, pleural, peritoneal y líquido cefalorraquídeo (LCR). El punto de corte es de 10 UI/l para LCR, 40 UI/l en líquido pleural y pericárdico y 39 UI/l en líquido ascítico. Los métodos basados en la amplificación de ácidos nucleicos de M. tuberculosis permiten un diagnóstico más rápido que el cultivo, pero existen diferencias en la sensibilidad (S) y especificidad (E) según el tipo de muestra y método utili-

zado. El valor diagnóstico de los test de amplificación debe decidirse después de valorar el resto de las pruebas y el grado de sospecha clínica de TB. Si la sospecha de TB es de grado moderado-alto (más de 40 %) el resultado positivo indica TB en el 80 % de los casos, y cuando la sospecha es baja la especificidad no es mayor del 50 %. Mediante técnicas de PCR en tiempo real se puede realizar una detección genética de resistencias frente a isoniacida y rifampicina1,2. En general, el diagnóstico de TB extrapulmonar debe ser secuencial, obteniendo inicialmente muestras de líquidos o tejidos accesibles mediante punción con aguja fina (PAAF) y se recurre a biopsias de los tejidos afectados si no se consigue un diagnóstico inicial. En la figura 1 se muestran los métodos diagnósticos y en la tabla 1 diferentes sensibilidades de pruebas diagnósticas3.

Tuberculosis miliar o diseminada La TB miliar define a una forma de TB grave que se produce por diseminación hematógena de M. tuberculosis, afectan-

TABLA 1

Sensibilidad y especificidad de los test diagnósticos en la tuberculosis extrapulmonar Tuberculosis Miliar

Ganglionar

SNC Meningitis Tuberculoma Pericárdica

Ósea

Intestinal

Renal Genital Hombre (TB escrotal) Mujer

Tinción (ZN) Sen

Cultivo Sen

Muestra Esputo LB BP pulmón BP hígado Médula ósea Orina

0,53-0,90 0,07-0,27 0,42-0,54 0,33-0,50 0,21-0,25 0,33-0,67

0,31-0,37 0,20-0,55 0,25-0,43 0,4 0,25 0-0,18

Esputo PAAF BP ganglio

0,05-0,14 0,62-0,79 0,71-0,81

0,04 0,26-0,35 0,35-0,53

Esputo LCR PAAF Biopsia

0,24-0,29 0,40-0,80

0,02 0,05-0,20

Esputo Líquido BP pericardio

0,10-0,11 0,25-0,77

PAAF hueso Líquido Sinovial Paraespinal

PCR

Histología Sen

ADA

Sen

Esp

Sen

Esp

0,63 0,88 0,67

0,52-0,83 0,85-1,00

0,60-0,77

0,92-0,96

0,29-0,85

0,98

0,79

0,91

0,32

1

0,89-0,94

0,68-0,89

0,5

1

0,71 0,8

1 1

1 0,05-0,57

1 0,99

0,95

0,93

0,67-0,85

1

0,85-0,92 0,8

0,33

1

0,01 0,04

0,34-0,70

0,50-0,83

0,30-0,36

0,56-0,89

0,64-0,79 0,9

0,19

Esputo Heces Ascitis BP peritoneal BP colon

0,28-0,50 0,5 0,20-0,80 0,38-0,92 0,36-0,40

0,05 0,0-0,06 0,05-0,20 0,03-0,14

0,9 0,3

Orina PAAF/BP

0,80-0,90 1

0,15-0,30 0,44

0,88

Orina Biopsia Líquido menstrual BP endometrio BP cirugía

0,53-0,93 0,8 0,06

0,24 0,25-0,75 0,05

0,08 0,08-0,11

0,05 0,05

0,95

0,05-0,12

ADA: adenosindeaminasa; BP: biopsia; LB: lavado bronquial; Esp: especificidad; PAAF: punción aspiración con aguja fina; PCR: reacción en cadena de polimerasa; Sen: sensibilidad; SNC: sistema nervioso central; ZN: Ziehl-Neelsen. Adaptada de Fisher D, et al3.

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Tuberculosis extrapulmonar

Prueba de Mantoux, esputo, radiografía de tórax

Miliar

Ganglionar

LBA + orina Tinción Cultivo

PAAF Tinción Cultivo PCR Histología

SNC

Pleural

Meningitis

Tuberculoma

LCR Tinción Cultivo PCR ADA

PAAF Histología

Líquido pleural Tinción Cultivo PCR ADA Gamma-INF

Ósea

Artritis

Vertebral

Líquido articular Tinción Cultivo PCR

PAAF Tinción Cultivo PCR

Intestinal

Pericárdica

Genitourinaria

Heces Cultivo PCR

Líquido pericárdico Tinción Cultivo ADA

Orina/líquido menstrual Tinción Cultivo

Histología LÍquido pericárdico Cultivo, PCR

Ascitis Tinción Cultivo PCR ADA

Biopsia quirúrgica

BP peritoneo BP colon

PAAF renal Tinción Cultivo Histología

No diagnóstico Tinción, cultivo, histología, PCR

BP pulmón BP hígado BP médula ósea

BP ganglio

BP meníngea

BP cerebral

BP pleural

Líquido articular

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

Métodos diagnósticos en la tuberculosis extrapulmonar.

ADA: adenosindeaminasa; BP: biopsia; LBA: lavado broncoalveolar; PCR: reacción en cadena de la polimerasa PAAF: punción aspiración con aguja fina; SNC: sistema nervioso central.

BP pericardio

BP renal BQ escrotal BP endometrio BP quirúrgica

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

do a varios órganos. Ocurre tras la primoinfección inicial en áreas con alta incidencia de TB, y afecta principalmente a niños o por reactivación de un foco latente. Los órganos que se afectan con mayor frecuencia son el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el pulmón, la médula ósea, las meninges y las glándulas suprarrenales. En ancianos se puede observar la forma críptica, que cursa sin fiebre y con un cuadro de consunción progresivo que remeda un proceso neoplásico. En ocasiones tiene una presentación fulminante en forma de shock séptico o síndrome de distrés respiratorio agudo. La presencia de tubérculos coroideos en el fondo de ojo es muy sugerente de la enfermedad. La radiografía de tórax muestra un modelo “miliar” con micronódulos de 1-5 mm. La tomografía computadorizada (TC) es más sensible en mostrar la presencia de esta siembra miliar en el tórax o la presencia de microabscesos hepatoesplénicos. Para el diagnóstico definitivo se deben tomar múltiples muestras para tinción y cultivo: respiratorias, orina, aspirado gástrico y LCR. Si no se consigue el diagnóstico se obtendrán muestras tisulares mediante biopsia del órgano afectado. El cultivo de sangre en medio específico para micobacterias puede ser positivo, sobre todo en una población con infección por el VIH, aunque el crecimiento es tardío4.

Tuberculosis pleural La TB pleural puede aparecer aislada o concomitante con afectación del parénquima pulmonar. La radiografía de tórax muestra un derrame pleural generalmente unilateral. Se debe practicar en primer lugar una toracocentesis para análisis del líquido pleural. Este mostrará un exudado linfocitario con glucosa baja, donde se pueden observar BAAR en un 10-25 % y el cultivo será positivo en un 25-75 %. Si no se llega al diagnóstico se practicará una biopsia pleural para cultivo e histología. La determinación de ADA en el líquido pleural presenta una S del 92 % y una E del 90 % en el diagnóstico. La probabilidad de presentar TB pleural con ADA elevado depende de la prevalencia de la enfermedad en la población. Así, en los países de baja prevalencia (5 %) la probabilidad de diagnosticar TB pleural tras la determinación de ADA pleural es del 41 %. En los países de alta prevalencia esta probabilidad asciende al 99 %5. Los test de amplificación de ácido nucleico muestran una sensibilidad del 62 % y una especificidad del 98 % en el diagnóstico de la TB pleural, aunque los resultados son heterogéneos dependiendo del test utilizado6. La detección de interferón-gamma en el líquido pleural se ha mostrado como la prueba con un mejor rendimiento. Una revisión sistemática en la que se comparó el rendimiento del interferón-gamma con el cultivo o histología del líquido muestra una S de 0,89 y E de 0,97 en el diagnóstico7.

Linfadenitis tuberculosa La linfadenitis TB periférica es la forma más frecuente de TB extrapulmonar, siendo los ganglios cervicales los más 3094

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afectados, pudiendo afectar a ganglios supraclaviculares, axilares, torácicos y abdominales. El término de escrófula define la afectación tuberculosa de un ganglio cervical con trayecto fistuloso o ulceración en la piel. La afectación pulmonar concomitante ocurre entre 18-42 % de los casos. La punción aspiración con aguja fina (PAAF) del ganglio afectado debe ser la primera técnica diagnóstica, enviándose una muestra para estudio histológico y cultivo. La biopsia del ganglio se reserva para los casos no diagnosticados mediante PAAF. La amplificación de ácidos nucleicos muestra resultados variables, dependiendo de los diferentes test comerciales8.

Tuberculosis intestinal y peritoneal La TB intestinal puede afectar a cualquier tramo del tubo digestivo, aunque tiene preferencia por la región ileocecal. La presencia de aftas y úlceras de la mucosa intestinal son similares a la enfermedad de Crohn. El estudio inicial debe incluir una muestra de heces para valorar la presencia de BAAR. En el estudio endoscópico se deben enviar un mínimo de 6 muestras para estudio histológico y cultivo. La S del cultivo de muestras de biopsia intestinal es de un 80 %. No está definido el valor de la PCR en las muestras intestinales9. La TB peritoneal primaria es más frecuente en cirróticos y pacientes en diálisis peritoneal ambulatoria. El líquido peritoneal muestra un exudado de predominio linfocitario. Se observan BAAR en un 6 % de los casos y el cultivo es positivo en el 80 %. La determinación de ADA en líquido peritoneal tiene una alta S y E en el diagnóstico de TB10. Puede existir una elevación del marcador Ca 125 en líquido peritoneal, que puede confundir con el diagnóstico de cáncer de ovario. Si el análisis del líquido peritoneal no es diagnóstico se debe indicar una biopsia peritoneal mediante laparoscopia o guiada por tomografía axial computadorizada (TAC).

Tuberculosis osteoarticular Representa el 10 % de las TB extrapulmonares. En la espondilitis TB la infección comienza en la cara anteroinferior de un cuerpo vertebral y se extiende a los cuerpos vertebrales adyacentes. Las vértebras torácicas inferiores y lumbares superiores son las más afectadas. Un 20-40 % de los pacientes presentan infección tuberculosa activa en otra localización. El curso clínico es con frecuencia indolente, siendo el dolor local el primer síntoma. Si la enfermedad vertebral avanza puede alcanzar la médula espinal o las raíces nerviosas causando déficit neurológico. Los hallazgos radiológicos en la TAC y la resonancia magnética (RM) son útiles para determinar la extensión y posibles complicaciones neurológicas, pero no son específicos para un diagnóstico definitivo1,2. La biopsia con aguja guiada por TC es el mejor método para obtener tejido para el estudio histopatológico y microbiológico, con un rendimiento diagnóstico superior al 56 %. Si el estudio no es concluyente se debe realizar una biopsia quirúrgica11,12. En la artritis periférica la tinción de una muestra de líquido sinovial tiene un bajo rendimiento, pero el cultivo re-

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LAS TUBERCULOSIS EXTRAPULMONARES

sulta positivo hasta en un 79 % de los casos. La biopsia sinovial se debe realizar en los casos en los que el cultivo de líquido sinovial no sea diagnóstico3.

Sistema nervioso central La afectación del sistema nervioso central (SNC) ocurre en forma de meningitis o, menos frecuente, como tuberculomas aislados. La meningitis TB suele tener un curso subagudo con cefalea, confusión, malestar general y fiebre con signos meníngeos. Al progresar afecta a los pares craneales, pudiendo llevar al coma y a la muerte. Existen imágenes sugestivas en la RM/TAC cerebral, como el realce meníngeo basilar, la hidrocefalia y los infartos del parénquima cerebral. El análisis del LCR muestra pleocitosis linfocitaria, proteínas elevadas y nivel bajo de glucosa. Los métodos bacteriológicos generalmente se consideran inadecuados para el diagnóstico rápido de meningitis TB, ya que suele haber escasos microorganismos en LCR para la tinción y el cultivo tarda semanas. La S de la tinción y cultivo aumenta obteniendo una muestra grande (10 ml) del último tubo y repitiendo análisis seriados del LCR3. La ADA elevada en LCR (punto de corte 9,5-10,5 U/l) ofrece una sensibilidad entre el 81 y 87 % y una especificidad entre el 80 y el 90 %13. Otras causas que aumentan el ADA en el LCR son linfomas, neurosífilis, meningitis por Citomegalovirus, Criptococcus sp. y lupus eritematoso sistémico. El Xpert MTB/RIF es un método de diagnóstico rápido de TB que utiliza la PCR en tiempo real. Tiene una sensibilidad y una especificidad similares al cultivo de LCR, detectando infección por M. tuberculosis y sensibilidad a rifampicina en tan solo 2 horas, aunque su utilidad en el diagnóstico de meningitis TB continúa siendo incierta14. Los pacientes con tuberculoma se encuentran asintomáticos o pueden manifestar cefalea, crisis comiciales o signos de focalidad neurológica. Una imagen en TC o RM con captación de contraste en anillo y rodeada de edema es sugestiva de tuberculoma. El diagnóstico puede obtenerse mediante biopsia estereotáxica, y si no es posible se puede realizar un tratamiento empírico con seguimiento clínico y radiológico.

Pericarditis tuberculosa El ecocardiograma es necesario para confirmar la presencia de derrame pericárdico y valorar complicaciones como pericarditis constrictiva, derrame pericárdico masivo y taponamiento cardiaco. El líquido obtenido mediante pericardiocentesis muestra un exudado con un alto contenido en proteínas y leucocitosis con predominio linfocitario que debe ser procesado para tinción (S 4 %) y cultivo (S 25-75 %). La PCR para la detección de M. tuberculosis tiene una alta especificidad; sin embargo la sensibilidad es baja (0,32). Si con el análisis del líquido pericárdico no se llega a un diagnóstico se puede recurrir a la biopsia pericárdica para estudio histológico y cultivo3. La determinación de interferón gamma en el líquido pericárdico es una prueba más sensible y específica (S: 0,92 y E: 1,00)

que la ADA (S: 0,87 y E: 0, 89) para unos valores mayores o iguales a 50 pg/ml y 40 U/l respectivamente15.

Tuberculosis genitourinaria La TB urinaria se produce por diseminación hematógena, afectando inicialmente al riñón y extendiéndose a uréteres y vejiga, donde las lesiones granulomatosas producen fibrosis y estenosis con obstrucción urinaria. Las pruebas de imagen como ecografía, TAC, RM y urografías muestran alteraciones como distorsión de cálices, necrosis papilar, estenosis del tracto urinario o calcificaciones. El cultivo y tinción de orina es la primera medida diagnóstica. Una única muestra de orina aislada solo es positiva en un 30-40 %. Se deben tomar de 3-6 muestras de orina de la mañana, lo que incrementa el rendimiento diagnóstico al 80-90 %. Ocasionalmente puede estar indicada la PAAF renal guiada por ecografía si las pruebas de imagen son sugerentes de TB y los cultivos de orina son negativos1,3. En estudios recientes, la PCR en orina muestra una S del 0,87 y una E del 0,86 en el diagnóstico de TB urinaria16. En la TB genital de varones se afecta la próstata, epidídimo y testículos, manifestándose como orquiepididimitis de evolución subaguda. Se deben cultivar muestras de orina y de secreción prostática, y si no se llega al diagnóstico se tomarán muestras mediante PAAF o biopsia quirúrgica. En la mujer, la trompa de Falopio es la localización ginecológica más frecuente. Los hallazgos de la histerosalpingografía pueden sugerir TB, pero se requiere el cultivo de diferentes muestras como flujo menstrual, biopsia endometrial o tejidos tomados mediante laparoscopia1,3.

Tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar Pautas de tratamiento Se recomienda utilizar las mismas pautas que en la TB pulmonar (6 meses) y prolongar la duración del tratamiento en la TB del SNC (12 meses) y espondilitis tuberculosa con afectación neurológica (9 meses), pues las pautas cortas se asocian a un mayor riesgo de recaídas1,2 (fig. 2).

Corticoides El tratamiento con corticoides en la TB es controvertido. Se recomienda su administración en la meningitis y en la pericarditis, donde se ha demostrado una reducción de la mortalidad. En una revisión sistemática los corticosteroides en la meningitis TB redujeron el riesgo de muerte en un 22 % (RR 0,78). Además reduce significativamente el riesgo de presentar déficits neurológicos en un 18 % (RR 0,82). La mayor parte de la evidencia procede de estudios que incluyeron pacientes en estadios II o III (avanzados o graves) de meningitis17,18. Medicine. 2014;11(52):3091-7

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IV)

Tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar

Dosis diaria según peso

Isoniacida (H) Rifampicina (R) Piracinamida (Z) Etambutol (E)1,2 Estreptomicina (S)

< 40 kg

40 – 90 kg

> 90 kg

5-7 mg/kg 10 mg/kg

300 mg 600 mg (máx. 600 mg) 25-30 mg/kg (máx. 2.500 mg) 25 mg/kg (máx. 2.000 mg) 750 mg

450 mg 600 mg

Fase inicial: H + R + Z +/E (2 meses) Fase de consolidación: H + R (4 -73 meses)

Fase inicial: H + R + Z +/- E (2 meses) Fases de consolidación: H + R (10 meses)

Miliar Pleural Pericárdica Ósea Intestinal Genitourinaria

SNC (meníngea y tuberculoma)

Corticoides (prednisolona o dexametasona)4

Pericárdica TB meníngea: estadio II, III

Cirugía4

Espondilitis Pericárdica Pleural

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 2.

Tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar.

1

Etambutol se puede sustituir por estreptomicina. 2Durante la fase inicial del tratamiento en adultos, se puede prescindir de etambutol, si presentan baciloscopias negativas, no presentan enfermedad pulmonar extensa o formas de enfermedad extrapulmonar graves, no presentan infección por el VIH o aquellas comunidades en que se documente una tasa de resistencia a la isoniacida inferior al 4 %. 3Preferible en las formas de tuberculosis con cavitación en la radiografía y/o cultivo positivo a los dos meses de iniciar el tratamiento. Espondilitis con focalidad neurológica. 4Ver texto sobre uso de corticoides e indicación de cirugía. SNC: sistema nervioso central; TB: tuberculosis.

Ocasionalmente puede considerarse su uso en casos de TB miliar extensa con mala evolución, uveítis, estenosis urinarias o de trompas de Falopio, en la ganglionar o pleural que empeoran tras el inicio del tratamiento. Esta reacción paradójica se debe a una potente reacción inmunológica tras el comienzo del tratamiento con liberación de antígenos de M. tuberculosis. La dosis aconsejada es de 0,5-1 mg/kg al día de metilprednisolona durante 1 mes, con una disminución progresiva hasta su retirada en 2 meses1.

Cirugía En la espondilitis TB el tratamiento quirúrgico debe considerarse en aquellos pacientes con deterioro neurológico y en menores de 15 años con cifosis significativa. En la pericarditis aguda la pericardiectomía se reserva para los casos de pericarditis constrictiva persistente a pesar de un tratamiento adecuado. En la TB pleural la rotura de una cavidad tuberculosa o la presencia de una fístula broncopleural pueden causar el paso masivo de bacilos al espacio pleural manifestándose como un empiema que puede complicarse con fibrosis pleural requiriendo drenaje, instilación de agentes fibrinolíticos o incluso toracotomía1. 3096

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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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