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Quel test biologique utiliser en cas de suspicion de rupture des membranes ?
Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2012) 41, 115—121
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ÉTAT DES CONNAISSANCES
Quel test biologique utiliser en cas de suspicion de rupture des membranes ? Which biological test to confirm rupture of membranes? D. Gallot a,∗,b, J. Guibourdenche c, V. Sapin b,d, F. Goffinet e, M. Doret f, B. Langer g, J.-M. Jouannic h, D. Subtil i, H. Fernandez j a
Pôle gynéco-obstétrique-reproduction humaine, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France UMR CNRS6247 GReD, Clermont université, faculté de médecine, place Henri-Dunant, 63000 Clermont-Ferrand, France c Biologie hormonale, CHU Cochin, AP—HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France d Biochimie médicale et biologie moléculaire, CHU Gabriel-Montpied, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France e Maternité de Port-Royal, AP—HP, 12, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France f Service de gynécologie-obstétrique, hospices civils de Lyon, hôpital Femme—Mère—Enfant, 69677 Bron cedex, France g Service de gynécologie-obstétrique, hôpitaux universitaires de Strasbourg, hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France h Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, 26, avenue Arnold-Netter, 75012 Paris, France i Pôle femme Mère—Nouveau-né, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France j Service de gynéco-obstétrique, hôpital Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France b
Rec ¸u le 7 juillet 2011 ; avis du comité de lecture le 29 novembre 2011 ; définitivement accepté le 1er d´ ecembre 2011 Disponible sur Internet le 9 janvier 2012
MOTS CLÉS Rupture des membranes ; Test biologique ; PH ; IGFBP-1 ; PAMG-1
∗
Résumé La rupture des membranes (RPM) est un évènement fréquent qui doit conduire à une prise en charge spécifique en fonction de l’âge gestationnel afin de réduire le risque de complications. Dans 80 % des cas, un écoulement franc de liquide amniotique rend le diagnostic clinique évident. L’objectif de cette revue est de préciser, à partir des données de la littérature, quels sont les tests biologiques utiles au clinicien lorsque le diagnostic clinique est ambigu. La mesure du pH vaginal retrouve des valeurs plus élevées (6,5—7,5) en présence de liquide amniotique (sensibilité 73—91 %, spécificité 72—83 %). Les tests d’évaporation, de cristallisation et de coloration des squames fœtales ont été supplantés par la détection de protéines amniotiques. Les difficultés du dosage radioanalytique de la diamine oxydase ont conduit à l’abandonner. Les bonnes performances diagnostiques (sensibilité, spécificité) et la facilité d’usage font privilégier les tests immunochromatographiques sur bandelette reposant sur la détection de l’insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) ou de placental alpha 1-microglobulin (PAMG-1). La littérature actuelle ne permet pas de favoriser l’usage de
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Gallot).
0368-2315/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2011.12.001
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D. Gallot et al. l’un ou l’autre de ces deux marqueurs. La possibilité que PAMG-1 soit identique à l’IGFBP-1 est à l’origine d’une polémique qui reste d’actualité. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Rupture of membranes; Biological test; PH; IGFBP-1; PAMG-1
Summary Rupture of membranes (ROM) occurs frequently and requires specific management depending on gestational age in order to avoid maternal and fetal complications. In 80% of cases, ROM is associated with large amniotic fluid (AF) leakage making diagnosis easy. The aim of the current review is to precise which biological test is useful for the physician facing ambiguous clinical picture. Vaginal pH assessment demonstrates alkalinisation (6.5—7.5) when AF is present (sensitivity 73—91%, specificity 72—83%). Drying test, fern test or fetal cells staining have been supplanted by detection of AF proteins. Diamine oxidase activity required specific radioanalytical assay leading to restrictive use and progressive abandon. Immunoassay tests detecting Insulin-like Growth Factor-Binding Protein-1 (IGFBP-1) or Placental Alpha 1-Microglobulin (PAMG-1) are currently considered as the most useful tools for ROM diagnosis. Literature fails to provide sufficient evidence that one of these two approaches should be favoured. Distinction between IGFBP-1 and PAMG-1 remains controversial as they seem to correspond to the same molecule. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La rupture des membranes (RPM) survient d’ordinaire au cours du travail d’accouchement. On désigne par rupture prématurée des membranes la survenue de cet évènement avant l’entrée en travail. Son incidence avant 37 semaines d’aménorrhée (SA) est de 2—3 % des grossesses singletons et 7—20 % des grossesses multiples [1—3]. Au-delà de 37 SA, près de 10 % des grossesses vont conduire à une RPM [4]. La suspicion de RPM est ainsi un motif fréquent de consultation surtout à partir de 34 SA [5]. La confirmation du diagnostic justifie une prise en charge médicale spécifique en fonction de l’âge gestationnel. En effet, la RPM favorise deux évènements majeurs : l’entrée en travail et l’infection ovulaire [1,6]. À ce jour, la RPM est responsable de plus de 30 % des naissances prématurées et contribue à près de 20 % de la mortalité périnatale [1,7]. Avant 34 SA, l’expectative est la prise en charge la plus communément admise (antibioprophylaxie, corticothérapie de maturation pulmonaire, transfert in utero) [8,9]. Au-delà de 34—36 SA, le choix se porte le plus souvent vers un déclenchement du travail dans un délai de 12 à 24 heures bien qu’il n’existe pas encore d’arguments irréfutables en faveur de cette attitude [6,10—12]. La RPM occasionne classiquement un écoulement vaginal de liquide amniotique qui apparaît clair, d’odeur fade et parfois teinté ou mêlé à des particules de vernix [3]. Dans 80 % des cas, l’écoulement est abondant, continu, accru par la mobilisation du fœtus ou les mouvements maternels. La patiente évoque elle-même le diagnostic qui est aisément confirmé dès l’admission en milieu obstétrical [13]. L’examen clinique pratiqué avec un spéculum stérile et non lubrifié permet de visualiser le liquide qui s’écoule du col et finit par baigner la valve postérieure et le cul-de-sac vaginal. L’écoulement est favorisé par la mobilisation de l’utérus, le changement de position ou la toux. Le recours à un test biologique est alors inutile [14]. Parfois la nature de l’écoulement est difficile à préciser : urine, hydrorrhée gravidique ou leucorrhée. Il en est de même lorsque l’écoulement est mêlé à du sang ou s’il survient précocement au cours de la grossesse. Si l’écoulement est faible, notamment lorsque la rupture date
de plus d’une heure, son identification devient moins aisée [3]. Le risque de faux négatif de l’examen au spéculum a été estimé à 12 % dans une population suspecte de rupture [5]. La pratique clinique montre que la situation reste ambiguë à l’égard de la RPM dans 10—20 % des cas après interrogatoire et examen clinique mais certaines séries vont jusqu’à évoquer 50 % des cas [1,14,15]. Dans ces situations, les examens complémentaires tels que des tests biologiques sont nécessaires. En effet, le clinicien se trouve face à un enjeu important. S’il néglige une RPM, il prive la patiente de la prise en charge médicale recommandée pour réduire les complications[3]. S’il retient à tort le diagnostic, il met en œuvre une prise en charge inutile et potentiellement délétère telle qu’une décision de déclenchement. L’objectif de cette revue est de préciser à partir des données de la littérature quels sont les tests biologiques utiles au clinicien en cas de suspicion de RPM afin de confirmer ou d’éliminer le diagnostic.
Méthodologie diagnostique de la rupture des membranes Les tests biologiques d’aide au diagnostic de la RPM se sont progressivement imposés face au manque de pertinence des tests basés sur l’évaluation échographique de la quantité de liquide amniotique ou sur les tests d’injection intra-amniotique de colorant (indigo carmin ou phénolsulfonephtaleine par voie transabdominale) [16—20]. S’il est vrai qu’un anamnios observé au deuxième trimestre dans un contexte de suspicion de rupture est un argument précieux, la pertinence de cette approche est très nettement remise en cause par deux situations cliniques fréquentes : l’oligoamnios spontané en fin de grossesse et la persistance d’une quantité de liquide quasi normale après rupture [21]. Les tests d’injection s’accompagnent du risque d’induire une rupture suite au geste invasif et sont difficiles à réaliser en cas d’anamnios (saignement, douleur) [3]. La présence de liquide amniotique modifie le pH cervicovaginal normal (pH = 5—6) vers des valeurs plus élevées (6,5—7,5) [22]. La mesure du pH est aisément réalisable
Tests biologiques pour suspicion RPM à l’aide de méthodes colorimétriques sur bandelette (test à la nitrazine). La sensibilité de ce test est rapportée de 73 à 91 % [17,22—24]. Néanmoins, toute alcalinisation du prélèvement (antiseptiques, mucus, sperme, sang, urines alcalines) induit des faux positifs réduisant sa spécificité (72 à 83 %) [22,23]. Historiquement, trois autres tests ont été proposés pour mettre en évidence directement le liquide amniotique ou des composés dans les sécrétions recueillies au niveau de l’endocol d’une patiente suspecte de RPM. Le test d’évaporation consiste à faire un frottis des sécrétions sur une lame et à les chauffer jusqu’à évaporation complète. En présence de liquide amniotique, il persiste un résidu blanchâtre. La sensibilité et la spécificité sont fortement opérateur-dépendant. Le test de cristallisation consiste à observer au microscope une lame enduite de sécrétions cervicales sans coloration. La visualisation de structures en feuilles de fougères (Fern test) signe la présence de liquide amniotique. La sensibilité est souvent rapportée vers 40 % pour une spécificité de 75—80 % [25]. En l’associant avec la visualisation d’un écoulement, la sensibilité est de 51 à 98 % et la spécificité de 70 à 88 % [3]. Il est établi que ce test présente un risque de faux positif si des empreintes digitales sont présentes sur la lame ou lors d’une contamination par du sperme ou du mucus cervical. De même, des faux négatifs peuvent survenir en cas de métrorragies ou selon le type de matériel utilisé pour le prélèvement [26—28]. D’autres auteurs ont proposé de colorer les lames au sulfate de bleu de Nil (cellules cutanées fœtales en rouge, autres cellules en bleu), au pinacyanole 0,25 % (cellules graisseuses fœtales), ou à l’éosine aqueuse (squames fœtales). Ces méthodes mettent en évidence des cellules fœtales présentes dans le liquide amniotique, ce qui limite leur usage aux âges gestationnels les plus avancés (test au bleu de Nil inutilisable avant 32—34 SA, sensibilité de 85 %, spécificité de 95 %) [24]. L’état de l’art à la fin des années 1960 considérait que la meilleure approche était d’utiliser de manière combinée les données de l’interrogatoire, le test à la nitrazine et le test de cristallisation ou au bleu de Nil (sensibilité de 93 %) tandis que chaque test isolé ne permettait pas d’atteindre une sensibilité suffisante [29]. Par la suite, de nombreux marqueurs biologiques ont été proposés pour aider au diagnostic de RPM. Le marqueur biologique idéal se définit comme une molécule strictement spécifique du liquide amniotique, présente à tous les âges gestationnels, de dégradation lente et aisément détectable y compris à de faibles concentrations. Cela permet d’éviter les faux positifs dus à la contamination par un autre milieu biologique (type sang maternel, urine ou liquide séminal), ainsi que les faux négatifs liés à une date de rupture inadéquate, une disparition trop rapide du marqueur ou une détection impossible en cas d’écoulement faible. Il faut également qu’une technologie analytique simple, rapide et peu coûteuse soit disponible. La diamine oxydase [30] est une enzyme synthétisée par le placenta et détectable dans le liquide amniotique dès 20 SA. Son dosage dans les sécrétions vaginales a été le premier test biologique proposé après le pH pour la détection de la RPM. Son dosage s’appuie sur une détection de l’activité enzymatique utilisant un substrat radioactif (putrescine marquée au carbone 14) impliquant le recours à un laboratoire spécialisé, ce qui explique son abandon actuel. Sa sensibilité oscille entre 84 et 91 % [22]. Si sa
117 spécificité a souvent été rapportée proche de 100 %, il faut néanmoins retenir que la diamine oxydase (DAO) circule également dans le sang maternel à des concentrations comparables à celles du liquide amniotique si bien que tout prélèvement souillé de sang mène à un faux positif. L’alpha-fœtoprotéine (AFP) est synthétisée par le foie fœtal. Elle est sécrétée dans le sang fœtal, puis excrétée dans les urines fœtales, puis le liquide amniotique d’où elle gagne le compartiment maternel à travers les membranes et le placenta. Elle est présente dans le liquide amniotique dès le premier trimestre. Sa concentration est maximale vers 24 SA, puis diminue progressivement au troisième trimestre tandis que la concentration sérique maternelle est maximale vers 28—32 SA avec des valeurs proches de 0,5 g/ml [31]. Depuis 1983, différentes méthodes ont été développées pour mettre en évidence l’AFP dans les sécrétions vaginales et participer au diagnostic de RPM [32—34]. La sensibilité a été rapportée de 90 à 97 % pour une spécificité de 93 à 100 % [35,36]. Compte tenu de l’évolution des concentrations amniotiques et sériques, il existe un risque de faux positifs en cas de saignement maternel surtout en fin de grossesse même si ce risque n’a pas été retrouvé si la contamination sanguine est faible (10—20 %) [35]. La présence de fibronectine fœtale (fFN) dans le canal cervical a été proposée comme test diagnostique de la RPM [30]. C’est une glycoprotéine jouant le rôle de « colle » cellulaire à l’interface du chorion et de la décidue. Des kits de dépistage immunoenzymatique donnent des résultats rapides avec une sensibilité de 84 à 97 % et une spécificité de 83 à 97 % [3,35,37]. Toutefois la fibronectine est inutilisable avant 24 SA et après 37 SA (présence physiologique dans l’endocol) et elle est fortement influencée par l’entrée en travail. Actuellement, le seuil de détection du test commercialisé en fait uniquement un marqueur de menace d’accouchement prématuré. D’autres marqueurs ont été évalués à partir de prélèvements des sécrétions vaginales tels que la sous-unité bêta de l’hormone gonadotrophine-chorionique (hCG) [36,38,39], la prolactine (PRL) [36,40,41], l’urée [42], la créatinine [42,43], la thyroxine (T4) [44] et les lactates [45]. Le recueil des sécrétions vaginales était parfois précédé de l’instillation de quelques millilitres de sérum physiologique dans la cavité vaginale [39,41,44]. Les sensibilités rapportées sont de l’ordre de 70—95 % pour des spécificités comparables. Aucune de ces approches n’a conduit au développement d’un test commercialisé si bien que les études sont limitées. Puisque ces marqueurs sont présents dans le sérum maternel, le risque de faux positif existe pour tout prélèvement souillé de sang. L’insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) est une protéine de 28 kDa synthétisée par la caduque mais aussi le foie fœtal et maternel [46]. Elle est présente dans le liquide amniotique où sa concentration augmente au fil de la grossesse (de 27 ng/ml en début de grossesse à 145 000 ng/ml à terme) tandis qu’elle est absente des sécrétions vaginales, de l’urine ou du liquide séminal [46]. Sa concentration sérique maternelle est environ 400 à 700 fois plus faible que sa concentration amniotique. Elle n’est modifiée ni par l’entrée en travail, ni par des infections vulvovaginales. Sa détection dans la cavité vaginale signe la présence de liquide amniotique et confirme donc la RPM. Néanmoins, la sécrétion d’IGFBP1
PAMG-1
IGFBP-1: insulin-like growth factor-binding protein-1 ; PAMG-1 : placental alpha 1-microglobulin.
[59—62] 87—100 54—99
[15,23,46,48—53] 77—98 74—100
Actim PROM , Medix Biochimica, Kauinianen, Finlande Amnioquick® , Biosynex, Strasbourg, France Amniosign® , Alldiag, Strasbourg, France AmniSure® , Amnisure International LLC, Cambridge, MA
Spécificité (%) Sensibilité (%) Noms commerciaux des tests
®
Insulin-like growth factor-binding protein-1
De nombreux articles s’intéressent aux tests utilisables pour authentifier une RPM mais la plupart ne distinguent pas les situations de diagnostic clinique évident (écoulement franc) de celles avec diagnostic clinique suspecté (écoulement difficile à mettre en évidence). C’est pourtant uniquement lorsque le diagnostic clinique reste douteux que l’usage d’un test biologique prend toute son importance. En effet, négliger une RPM revient à ne pas mettre en œuvre
Molécule
Discussion
Tableau 1 Kits commerciaux de diagnostic de la rupture des membranes disponibles en 2011. Rupture of membranes detection kits available in 2011.
(majoritairement sous une forme phosphorylée) par des cellules déciduales du col pourrait entrainer un risque de faux positif [46]. L’IGFBP-1 peut être dosée à l’aide d’immunoassays spécifiques commercialisés [47]. Sa détection est possible à l’aide de bandelettes utilisant le principe de l’immunochromatographie. La sensibilité de ce test est de 74 à 100 % pour une spécificité de 77 à 98 % en fonction des deux principaux seuils décisionnels utilisés (5 ou 25 g/L) [15,23,46,48—53]. Il s’agit du marqueur qui a conduit au développement et à la commercialisation du plus grand nombre de tests utilisables en pratique clinique (Tableau 1). Une étude est en faveur d’un intérêt économique de ce test pour la prise en charge de patientes suspectes de RPM [54]. La placental alpha 1-microglobulin (PAMG-1) est décrite comme une glycoprotéine placentaire dont le poids moléculaire varie selon les auteurs de 20 ± 2 kDa à 34 kDa [55,56]. Il n’existe pas de test immunologique quantitatif permettant de la doser. Sa concentration est donc estimée comme beaucoup plus élevée dans le liquide amniotique que dans le sang maternel, les sécrétions vaginales, l’urine et le sperme selon des ratios variables selon les auteurs [55—57]. Un seul test immuno-chromatographique détecte PAMG-1 à un seuil annoncé de 5 ng/ml (Tableau 1) mais les anticorps qu’il utilise n’ont pas été caractérisés ni validés pour un test quantitatif, ce qui rend impossible l’établissement formel du seuil de détection. La sensibilité ne peut donc être qu’estimée par dilution. Ce test a néanmoins été comparé au test à l’indigo carmin avec des résultats similaires pour identifier la RPM [58]. Sur des études cliniques, la sensibilité a pu être rapportée à des valeurs de 54 à 99 % et la spécificité de 87 à 100 % [59—62]. Ce test pourrait avoir une meilleure sensibilité analytique et une meilleure reproductibilité qu’un test basé sur IGFBP-1 pour identifier du liquide amniotique à terme dilué au 1/40, voire 1/80 et plus [63,64]. En revanche, ces deux articles ne permettent pas de comparer ni la sensibilité ni la spécificité des deux tests en pratique clinique. Seule une caractérisation de la PAMG-1 et un dosage immunologique permettront de valider ce marqueur et de le positionner vis-à-vis de l’IGFBP-1, d’autant qu’il pourrait s’agir de la même protéine [65]. À ce jour, la seule séquence N-terminale de 15 acides aminés publiée pour PAMG-1 (Ala-Pro-Trp-Gln-Cyc-Ala-Pro-Cyc-SerAla-Asn-Glu-Leu-Ala-Leu) est reconnue dans les banques de données bio-informatiques comme correspondant à l’IGFBP1. Les différences de performance observées in vitro avec les tests utilisant l’IGFBP-1 seraient alors induites par des spécifications techniques différentes telles que des seuils de détection différents ou un effet matrice différent des sécrétions vaginales mais pas par la mise en évidence de protéines différentes.
D. Gallot et al.
Références
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Tests biologiques pour suspicion RPM la prise en charge médicale recommandée pour réduire les complications tandis que retenir à tort le diagnostic expose à une prise en charge inutile et potentiellement délétère. Pour pouvoir conclure et recommander un test diagnostique parmi d’autres, il est nécessaire de disposer de larges études méthodologiquement satisfaisantes comparant prospectivement sur la même population, avec le même critère diagnostique, avec mesure du test en aveugle, la valeur diagnostique des différents tests. À ce jour, l’analyse de la littérature ne nous permet pas de disposer de ces données. De nombreux articles reprennent des séries de cas sans recueil prospectif. Certaines comparaisons de performances sont établies sur des dilutions de liquide amniotique in vitro qui ne sont pas le reflet fidèle de la pratique clinique. Dans une revue récente destinée à évaluer les performances des tests de RPM lorsque la situation clinique est ambigue, seulement trois études ont été jugées de qualité suffisante parmi 146 sélectionnées à partir des 3864 identifiées dans les bases de données PubMed, EMBASE, DARE et Cochrane Library [15]. Ces trois études portent sur la mesure du pH ou la mise en évidence des protéines IGFBP-1 ou AFP. Les auteurs concluent qu’il n’y a pas d’argument pour recommander plus particulièrement le recours à l’un ou l’autre de ces tests. Ces constatations sont donc en désaccord avec les propos tenus dans une publication récente qui encourage au recours à la PAMG-1 [65,66]. Ainsi il apparaît que le clinicien peut avoir recours à la mesure du pH vaginal qui a l’avantage d’être une technique rapide et peu coûteuse. Toutefois tout processus d’alcalinisation du prélèvement (antiseptiques, mucus, sperme, sang, urines alcalines) risque d’induire un faux positif. Les performances du pH (sensibilité et spécificité) apparaissent moindres que celles observées avec les tests immuno-chromatographiques faisant appel à IGFBP-1 ou PAMG-1. Ces tests sont les seuls commercialisés actuellement dans l’indication RPM même si d’autres marqueurs ont déjà été étudiés. Ils représentent un surcoût mais aident à la prise de décision clinique pour les situations douteuses et peuvent ainsi éviter d’autres surcoûts induits par les situations d’incertitude [14,54].
Conclusion La RPM est un évènement fréquent dont le diagnostic clinique est aisé dans 80 % des cas. Lorsque l’écoulement n’est pas mis en évidence par l’examen clinique y compris avec l’aide d’un spéculum, le recours à des tests biologiques devient nécessaire afin de confirmer ou non le diagnostic. Le clinicien peut avoir recours à la mesure du pH vaginal mais les performances de ce test apparaissent moindres que celles observées avec les tests immuno-chromatographiques faisant appel à IGFBP-1 ou PAMG-1. La possibilité que PAMG1 soit en fait identique à l’IGFBP-1 est à l’origine d’une polémique qui reste d’actualité. À l’heure actuelle, l’analyse de la littérature ne permet pas de privilégier formellement l’usage de l’un, ou l’autre, de ces deux marqueurs.
Déclaration d’intérêts Denis Gallot et Vincent Sapin sont membres du conseil scientifique de Biosynex, sans déclarer de conflit d’intérêt financier.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
ÉTAT DES CONNAISSANCES
Quel test biologique utiliser en cas de suspicion de rupture des membranes ? Which biological test to confirm rupture of membranes? D. Gallot a,∗,b, J. Guibourdenche c, V. Sapin b,d, F. Goffinet e, M. Doret f, B. Langer g, J.-M. Jouannic h, D. Subtil i, H. Fernandez j a
Pôle gynéco-obstétrique-reproduction humaine, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France UMR CNRS6247 GReD, Clermont université, faculté de médecine, place Henri-Dunant, 63000 Clermont-Ferrand, France c Biologie hormonale, CHU Cochin, AP—HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France d Biochimie médicale et biologie moléculaire, CHU Gabriel-Montpied, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France e Maternité de Port-Royal, AP—HP, 12, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France f Service de gynécologie-obstétrique, hospices civils de Lyon, hôpital Femme—Mère—Enfant, 69677 Bron cedex, France g Service de gynécologie-obstétrique, hôpitaux universitaires de Strasbourg, hôpital de Hautepierre, avenue Molière, 67098 Strasbourg cedex, France h Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, 26, avenue Arnold-Netter, 75012 Paris, France i Pôle femme Mère—Nouveau-né, hôpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France j Service de gynéco-obstétrique, hôpital Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre, France b
Rec ¸u le 7 juillet 2011 ; avis du comité de lecture le 29 novembre 2011 ; définitivement accepté le 1er d´ ecembre 2011 Disponible sur Internet le 9 janvier 2012
MOTS CLÉS Rupture des membranes ; Test biologique ; PH ; IGFBP-1 ; PAMG-1
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Résumé La rupture des membranes (RPM) est un évènement fréquent qui doit conduire à une prise en charge spécifique en fonction de l’âge gestationnel afin de réduire le risque de complications. Dans 80 % des cas, un écoulement franc de liquide amniotique rend le diagnostic clinique évident. L’objectif de cette revue est de préciser, à partir des données de la littérature, quels sont les tests biologiques utiles au clinicien lorsque le diagnostic clinique est ambigu. La mesure du pH vaginal retrouve des valeurs plus élevées (6,5—7,5) en présence de liquide amniotique (sensibilité 73—91 %, spécificité 72—83 %). Les tests d’évaporation, de cristallisation et de coloration des squames fœtales ont été supplantés par la détection de protéines amniotiques. Les difficultés du dosage radioanalytique de la diamine oxydase ont conduit à l’abandonner. Les bonnes performances diagnostiques (sensibilité, spécificité) et la facilité d’usage font privilégier les tests immunochromatographiques sur bandelette reposant sur la détection de l’insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) ou de placental alpha 1-microglobulin (PAMG-1). La littérature actuelle ne permet pas de favoriser l’usage de
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Gallot).
0368-2315/$ – see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jgyn.2011.12.001
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D. Gallot et al. l’un ou l’autre de ces deux marqueurs. La possibilité que PAMG-1 soit identique à l’IGFBP-1 est à l’origine d’une polémique qui reste d’actualité. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Rupture of membranes; Biological test; PH; IGFBP-1; PAMG-1
Summary Rupture of membranes (ROM) occurs frequently and requires specific management depending on gestational age in order to avoid maternal and fetal complications. In 80% of cases, ROM is associated with large amniotic fluid (AF) leakage making diagnosis easy. The aim of the current review is to precise which biological test is useful for the physician facing ambiguous clinical picture. Vaginal pH assessment demonstrates alkalinisation (6.5—7.5) when AF is present (sensitivity 73—91%, specificity 72—83%). Drying test, fern test or fetal cells staining have been supplanted by detection of AF proteins. Diamine oxidase activity required specific radioanalytical assay leading to restrictive use and progressive abandon. Immunoassay tests detecting Insulin-like Growth Factor-Binding Protein-1 (IGFBP-1) or Placental Alpha 1-Microglobulin (PAMG-1) are currently considered as the most useful tools for ROM diagnosis. Literature fails to provide sufficient evidence that one of these two approaches should be favoured. Distinction between IGFBP-1 and PAMG-1 remains controversial as they seem to correspond to the same molecule. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La rupture des membranes (RPM) survient d’ordinaire au cours du travail d’accouchement. On désigne par rupture prématurée des membranes la survenue de cet évènement avant l’entrée en travail. Son incidence avant 37 semaines d’aménorrhée (SA) est de 2—3 % des grossesses singletons et 7—20 % des grossesses multiples [1—3]. Au-delà de 37 SA, près de 10 % des grossesses vont conduire à une RPM [4]. La suspicion de RPM est ainsi un motif fréquent de consultation surtout à partir de 34 SA [5]. La confirmation du diagnostic justifie une prise en charge médicale spécifique en fonction de l’âge gestationnel. En effet, la RPM favorise deux évènements majeurs : l’entrée en travail et l’infection ovulaire [1,6]. À ce jour, la RPM est responsable de plus de 30 % des naissances prématurées et contribue à près de 20 % de la mortalité périnatale [1,7]. Avant 34 SA, l’expectative est la prise en charge la plus communément admise (antibioprophylaxie, corticothérapie de maturation pulmonaire, transfert in utero) [8,9]. Au-delà de 34—36 SA, le choix se porte le plus souvent vers un déclenchement du travail dans un délai de 12 à 24 heures bien qu’il n’existe pas encore d’arguments irréfutables en faveur de cette attitude [6,10—12]. La RPM occasionne classiquement un écoulement vaginal de liquide amniotique qui apparaît clair, d’odeur fade et parfois teinté ou mêlé à des particules de vernix [3]. Dans 80 % des cas, l’écoulement est abondant, continu, accru par la mobilisation du fœtus ou les mouvements maternels. La patiente évoque elle-même le diagnostic qui est aisément confirmé dès l’admission en milieu obstétrical [13]. L’examen clinique pratiqué avec un spéculum stérile et non lubrifié permet de visualiser le liquide qui s’écoule du col et finit par baigner la valve postérieure et le cul-de-sac vaginal. L’écoulement est favorisé par la mobilisation de l’utérus, le changement de position ou la toux. Le recours à un test biologique est alors inutile [14]. Parfois la nature de l’écoulement est difficile à préciser : urine, hydrorrhée gravidique ou leucorrhée. Il en est de même lorsque l’écoulement est mêlé à du sang ou s’il survient précocement au cours de la grossesse. Si l’écoulement est faible, notamment lorsque la rupture date
de plus d’une heure, son identification devient moins aisée [3]. Le risque de faux négatif de l’examen au spéculum a été estimé à 12 % dans une population suspecte de rupture [5]. La pratique clinique montre que la situation reste ambiguë à l’égard de la RPM dans 10—20 % des cas après interrogatoire et examen clinique mais certaines séries vont jusqu’à évoquer 50 % des cas [1,14,15]. Dans ces situations, les examens complémentaires tels que des tests biologiques sont nécessaires. En effet, le clinicien se trouve face à un enjeu important. S’il néglige une RPM, il prive la patiente de la prise en charge médicale recommandée pour réduire les complications[3]. S’il retient à tort le diagnostic, il met en œuvre une prise en charge inutile et potentiellement délétère telle qu’une décision de déclenchement. L’objectif de cette revue est de préciser à partir des données de la littérature quels sont les tests biologiques utiles au clinicien en cas de suspicion de RPM afin de confirmer ou d’éliminer le diagnostic.
Méthodologie diagnostique de la rupture des membranes Les tests biologiques d’aide au diagnostic de la RPM se sont progressivement imposés face au manque de pertinence des tests basés sur l’évaluation échographique de la quantité de liquide amniotique ou sur les tests d’injection intra-amniotique de colorant (indigo carmin ou phénolsulfonephtaleine par voie transabdominale) [16—20]. S’il est vrai qu’un anamnios observé au deuxième trimestre dans un contexte de suspicion de rupture est un argument précieux, la pertinence de cette approche est très nettement remise en cause par deux situations cliniques fréquentes : l’oligoamnios spontané en fin de grossesse et la persistance d’une quantité de liquide quasi normale après rupture [21]. Les tests d’injection s’accompagnent du risque d’induire une rupture suite au geste invasif et sont difficiles à réaliser en cas d’anamnios (saignement, douleur) [3]. La présence de liquide amniotique modifie le pH cervicovaginal normal (pH = 5—6) vers des valeurs plus élevées (6,5—7,5) [22]. La mesure du pH est aisément réalisable
Tests biologiques pour suspicion RPM à l’aide de méthodes colorimétriques sur bandelette (test à la nitrazine). La sensibilité de ce test est rapportée de 73 à 91 % [17,22—24]. Néanmoins, toute alcalinisation du prélèvement (antiseptiques, mucus, sperme, sang, urines alcalines) induit des faux positifs réduisant sa spécificité (72 à 83 %) [22,23]. Historiquement, trois autres tests ont été proposés pour mettre en évidence directement le liquide amniotique ou des composés dans les sécrétions recueillies au niveau de l’endocol d’une patiente suspecte de RPM. Le test d’évaporation consiste à faire un frottis des sécrétions sur une lame et à les chauffer jusqu’à évaporation complète. En présence de liquide amniotique, il persiste un résidu blanchâtre. La sensibilité et la spécificité sont fortement opérateur-dépendant. Le test de cristallisation consiste à observer au microscope une lame enduite de sécrétions cervicales sans coloration. La visualisation de structures en feuilles de fougères (Fern test) signe la présence de liquide amniotique. La sensibilité est souvent rapportée vers 40 % pour une spécificité de 75—80 % [25]. En l’associant avec la visualisation d’un écoulement, la sensibilité est de 51 à 98 % et la spécificité de 70 à 88 % [3]. Il est établi que ce test présente un risque de faux positif si des empreintes digitales sont présentes sur la lame ou lors d’une contamination par du sperme ou du mucus cervical. De même, des faux négatifs peuvent survenir en cas de métrorragies ou selon le type de matériel utilisé pour le prélèvement [26—28]. D’autres auteurs ont proposé de colorer les lames au sulfate de bleu de Nil (cellules cutanées fœtales en rouge, autres cellules en bleu), au pinacyanole 0,25 % (cellules graisseuses fœtales), ou à l’éosine aqueuse (squames fœtales). Ces méthodes mettent en évidence des cellules fœtales présentes dans le liquide amniotique, ce qui limite leur usage aux âges gestationnels les plus avancés (test au bleu de Nil inutilisable avant 32—34 SA, sensibilité de 85 %, spécificité de 95 %) [24]. L’état de l’art à la fin des années 1960 considérait que la meilleure approche était d’utiliser de manière combinée les données de l’interrogatoire, le test à la nitrazine et le test de cristallisation ou au bleu de Nil (sensibilité de 93 %) tandis que chaque test isolé ne permettait pas d’atteindre une sensibilité suffisante [29]. Par la suite, de nombreux marqueurs biologiques ont été proposés pour aider au diagnostic de RPM. Le marqueur biologique idéal se définit comme une molécule strictement spécifique du liquide amniotique, présente à tous les âges gestationnels, de dégradation lente et aisément détectable y compris à de faibles concentrations. Cela permet d’éviter les faux positifs dus à la contamination par un autre milieu biologique (type sang maternel, urine ou liquide séminal), ainsi que les faux négatifs liés à une date de rupture inadéquate, une disparition trop rapide du marqueur ou une détection impossible en cas d’écoulement faible. Il faut également qu’une technologie analytique simple, rapide et peu coûteuse soit disponible. La diamine oxydase [30] est une enzyme synthétisée par le placenta et détectable dans le liquide amniotique dès 20 SA. Son dosage dans les sécrétions vaginales a été le premier test biologique proposé après le pH pour la détection de la RPM. Son dosage s’appuie sur une détection de l’activité enzymatique utilisant un substrat radioactif (putrescine marquée au carbone 14) impliquant le recours à un laboratoire spécialisé, ce qui explique son abandon actuel. Sa sensibilité oscille entre 84 et 91 % [22]. Si sa
117 spécificité a souvent été rapportée proche de 100 %, il faut néanmoins retenir que la diamine oxydase (DAO) circule également dans le sang maternel à des concentrations comparables à celles du liquide amniotique si bien que tout prélèvement souillé de sang mène à un faux positif. L’alpha-fœtoprotéine (AFP) est synthétisée par le foie fœtal. Elle est sécrétée dans le sang fœtal, puis excrétée dans les urines fœtales, puis le liquide amniotique d’où elle gagne le compartiment maternel à travers les membranes et le placenta. Elle est présente dans le liquide amniotique dès le premier trimestre. Sa concentration est maximale vers 24 SA, puis diminue progressivement au troisième trimestre tandis que la concentration sérique maternelle est maximale vers 28—32 SA avec des valeurs proches de 0,5 g/ml [31]. Depuis 1983, différentes méthodes ont été développées pour mettre en évidence l’AFP dans les sécrétions vaginales et participer au diagnostic de RPM [32—34]. La sensibilité a été rapportée de 90 à 97 % pour une spécificité de 93 à 100 % [35,36]. Compte tenu de l’évolution des concentrations amniotiques et sériques, il existe un risque de faux positifs en cas de saignement maternel surtout en fin de grossesse même si ce risque n’a pas été retrouvé si la contamination sanguine est faible (10—20 %) [35]. La présence de fibronectine fœtale (fFN) dans le canal cervical a été proposée comme test diagnostique de la RPM [30]. C’est une glycoprotéine jouant le rôle de « colle » cellulaire à l’interface du chorion et de la décidue. Des kits de dépistage immunoenzymatique donnent des résultats rapides avec une sensibilité de 84 à 97 % et une spécificité de 83 à 97 % [3,35,37]. Toutefois la fibronectine est inutilisable avant 24 SA et après 37 SA (présence physiologique dans l’endocol) et elle est fortement influencée par l’entrée en travail. Actuellement, le seuil de détection du test commercialisé en fait uniquement un marqueur de menace d’accouchement prématuré. D’autres marqueurs ont été évalués à partir de prélèvements des sécrétions vaginales tels que la sous-unité bêta de l’hormone gonadotrophine-chorionique (hCG) [36,38,39], la prolactine (PRL) [36,40,41], l’urée [42], la créatinine [42,43], la thyroxine (T4) [44] et les lactates [45]. Le recueil des sécrétions vaginales était parfois précédé de l’instillation de quelques millilitres de sérum physiologique dans la cavité vaginale [39,41,44]. Les sensibilités rapportées sont de l’ordre de 70—95 % pour des spécificités comparables. Aucune de ces approches n’a conduit au développement d’un test commercialisé si bien que les études sont limitées. Puisque ces marqueurs sont présents dans le sérum maternel, le risque de faux positif existe pour tout prélèvement souillé de sang. L’insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) est une protéine de 28 kDa synthétisée par la caduque mais aussi le foie fœtal et maternel [46]. Elle est présente dans le liquide amniotique où sa concentration augmente au fil de la grossesse (de 27 ng/ml en début de grossesse à 145 000 ng/ml à terme) tandis qu’elle est absente des sécrétions vaginales, de l’urine ou du liquide séminal [46]. Sa concentration sérique maternelle est environ 400 à 700 fois plus faible que sa concentration amniotique. Elle n’est modifiée ni par l’entrée en travail, ni par des infections vulvovaginales. Sa détection dans la cavité vaginale signe la présence de liquide amniotique et confirme donc la RPM. Néanmoins, la sécrétion d’IGFBP1
PAMG-1
IGFBP-1: insulin-like growth factor-binding protein-1 ; PAMG-1 : placental alpha 1-microglobulin.
[59—62] 87—100 54—99
[15,23,46,48—53] 77—98 74—100
Actim PROM , Medix Biochimica, Kauinianen, Finlande Amnioquick® , Biosynex, Strasbourg, France Amniosign® , Alldiag, Strasbourg, France AmniSure® , Amnisure International LLC, Cambridge, MA
Spécificité (%) Sensibilité (%) Noms commerciaux des tests
®
Insulin-like growth factor-binding protein-1
De nombreux articles s’intéressent aux tests utilisables pour authentifier une RPM mais la plupart ne distinguent pas les situations de diagnostic clinique évident (écoulement franc) de celles avec diagnostic clinique suspecté (écoulement difficile à mettre en évidence). C’est pourtant uniquement lorsque le diagnostic clinique reste douteux que l’usage d’un test biologique prend toute son importance. En effet, négliger une RPM revient à ne pas mettre en œuvre
Molécule
Discussion
Tableau 1 Kits commerciaux de diagnostic de la rupture des membranes disponibles en 2011. Rupture of membranes detection kits available in 2011.
(majoritairement sous une forme phosphorylée) par des cellules déciduales du col pourrait entrainer un risque de faux positif [46]. L’IGFBP-1 peut être dosée à l’aide d’immunoassays spécifiques commercialisés [47]. Sa détection est possible à l’aide de bandelettes utilisant le principe de l’immunochromatographie. La sensibilité de ce test est de 74 à 100 % pour une spécificité de 77 à 98 % en fonction des deux principaux seuils décisionnels utilisés (5 ou 25 g/L) [15,23,46,48—53]. Il s’agit du marqueur qui a conduit au développement et à la commercialisation du plus grand nombre de tests utilisables en pratique clinique (Tableau 1). Une étude est en faveur d’un intérêt économique de ce test pour la prise en charge de patientes suspectes de RPM [54]. La placental alpha 1-microglobulin (PAMG-1) est décrite comme une glycoprotéine placentaire dont le poids moléculaire varie selon les auteurs de 20 ± 2 kDa à 34 kDa [55,56]. Il n’existe pas de test immunologique quantitatif permettant de la doser. Sa concentration est donc estimée comme beaucoup plus élevée dans le liquide amniotique que dans le sang maternel, les sécrétions vaginales, l’urine et le sperme selon des ratios variables selon les auteurs [55—57]. Un seul test immuno-chromatographique détecte PAMG-1 à un seuil annoncé de 5 ng/ml (Tableau 1) mais les anticorps qu’il utilise n’ont pas été caractérisés ni validés pour un test quantitatif, ce qui rend impossible l’établissement formel du seuil de détection. La sensibilité ne peut donc être qu’estimée par dilution. Ce test a néanmoins été comparé au test à l’indigo carmin avec des résultats similaires pour identifier la RPM [58]. Sur des études cliniques, la sensibilité a pu être rapportée à des valeurs de 54 à 99 % et la spécificité de 87 à 100 % [59—62]. Ce test pourrait avoir une meilleure sensibilité analytique et une meilleure reproductibilité qu’un test basé sur IGFBP-1 pour identifier du liquide amniotique à terme dilué au 1/40, voire 1/80 et plus [63,64]. En revanche, ces deux articles ne permettent pas de comparer ni la sensibilité ni la spécificité des deux tests en pratique clinique. Seule une caractérisation de la PAMG-1 et un dosage immunologique permettront de valider ce marqueur et de le positionner vis-à-vis de l’IGFBP-1, d’autant qu’il pourrait s’agir de la même protéine [65]. À ce jour, la seule séquence N-terminale de 15 acides aminés publiée pour PAMG-1 (Ala-Pro-Trp-Gln-Cyc-Ala-Pro-Cyc-SerAla-Asn-Glu-Leu-Ala-Leu) est reconnue dans les banques de données bio-informatiques comme correspondant à l’IGFBP1. Les différences de performance observées in vitro avec les tests utilisant l’IGFBP-1 seraient alors induites par des spécifications techniques différentes telles que des seuils de détection différents ou un effet matrice différent des sécrétions vaginales mais pas par la mise en évidence de protéines différentes.
D. Gallot et al.
Références
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Tests biologiques pour suspicion RPM la prise en charge médicale recommandée pour réduire les complications tandis que retenir à tort le diagnostic expose à une prise en charge inutile et potentiellement délétère. Pour pouvoir conclure et recommander un test diagnostique parmi d’autres, il est nécessaire de disposer de larges études méthodologiquement satisfaisantes comparant prospectivement sur la même population, avec le même critère diagnostique, avec mesure du test en aveugle, la valeur diagnostique des différents tests. À ce jour, l’analyse de la littérature ne nous permet pas de disposer de ces données. De nombreux articles reprennent des séries de cas sans recueil prospectif. Certaines comparaisons de performances sont établies sur des dilutions de liquide amniotique in vitro qui ne sont pas le reflet fidèle de la pratique clinique. Dans une revue récente destinée à évaluer les performances des tests de RPM lorsque la situation clinique est ambigue, seulement trois études ont été jugées de qualité suffisante parmi 146 sélectionnées à partir des 3864 identifiées dans les bases de données PubMed, EMBASE, DARE et Cochrane Library [15]. Ces trois études portent sur la mesure du pH ou la mise en évidence des protéines IGFBP-1 ou AFP. Les auteurs concluent qu’il n’y a pas d’argument pour recommander plus particulièrement le recours à l’un ou l’autre de ces tests. Ces constatations sont donc en désaccord avec les propos tenus dans une publication récente qui encourage au recours à la PAMG-1 [65,66]. Ainsi il apparaît que le clinicien peut avoir recours à la mesure du pH vaginal qui a l’avantage d’être une technique rapide et peu coûteuse. Toutefois tout processus d’alcalinisation du prélèvement (antiseptiques, mucus, sperme, sang, urines alcalines) risque d’induire un faux positif. Les performances du pH (sensibilité et spécificité) apparaissent moindres que celles observées avec les tests immuno-chromatographiques faisant appel à IGFBP-1 ou PAMG-1. Ces tests sont les seuls commercialisés actuellement dans l’indication RPM même si d’autres marqueurs ont déjà été étudiés. Ils représentent un surcoût mais aident à la prise de décision clinique pour les situations douteuses et peuvent ainsi éviter d’autres surcoûts induits par les situations d’incertitude [14,54].
Conclusion La RPM est un évènement fréquent dont le diagnostic clinique est aisé dans 80 % des cas. Lorsque l’écoulement n’est pas mis en évidence par l’examen clinique y compris avec l’aide d’un spéculum, le recours à des tests biologiques devient nécessaire afin de confirmer ou non le diagnostic. Le clinicien peut avoir recours à la mesure du pH vaginal mais les performances de ce test apparaissent moindres que celles observées avec les tests immuno-chromatographiques faisant appel à IGFBP-1 ou PAMG-1. La possibilité que PAMG1 soit en fait identique à l’IGFBP-1 est à l’origine d’une polémique qui reste d’actualité. À l’heure actuelle, l’analyse de la littérature ne permet pas de privilégier formellement l’usage de l’un, ou l’autre, de ces deux marqueurs.
Déclaration d’intérêts Denis Gallot et Vincent Sapin sont membres du conseil scientifique de Biosynex, sans déclarer de conflit d’intérêt financier.
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