Quelle est la nature des lésions vasculaires du syndrome des antiphospholipides?

Quelle est la nature des I sions vasculaires du syndrome des antiphospholipides ? J.Ch. PIETTE*, C. FRANCES*

Defini en 1987 par I'existence de thromboses arterielles ou veineuses et/ou de pertes foetales repetees associees & la presence d'anticorps antiphospholipides [APL] (antiprothrombinase et/ou anticorps anticardiolipine [ACL]), le syndrome des antiphospholipides [SAPL] sou10ve encore de tr0s nombreuses questions (1). Parmi celles-ci,persiste une controverse relative au r61e d'eventuelles I~sions inflammatoires parietales dans la gen0se des thromboses. Avant de tenter de clarifier la nature de cette <
LES THROMBOSES La plupart des auteurs consid0rent que les thromboses du SAPL surviennent sur une paroi vasculaire primitivement saine (2). Les biopsies cutanees, facilement realisables, objectivent presque constamment une thrombose <,noninfiammatoire >,touchant les arterioles, les capillaires et/ ou les veines du derme ou de I'hypoderme (3-5), quelle que soit la lesion clinique : ulceration, gangr0ne distale, ecchymose ou purpura, thrombophlebite superficielle ou nodule. Les lesions associ6es inconstamment notees, & type de proliferation vasculaire, d'endarterite obliterante ou d'infiltrat lymphogytaire perivasculaire sont interpretees comme secondaires & la thrombose (4, 5). En immunofluorescence, la presence de depSts vasculaires est tr0s inconstante et consideree comme non specifique. La thrombose constitue egalement le substratum anatomique des exceptionnelles necroses cutanees extensives du SAPL (6), voisines cliniquement et histologiquement de celles qui compliquent les deficits constitutionnels en proteine C.

* Service de Medecine Interne (Pr P. GODEAU) ; Groupe Hospitalier Piti#-Salp#tri#re ; 75013 PARIS.

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Les manifestations renales associees au SAPL relevent egalement d'un mecanisme de thrombose (7). DOs 1981, Kant et coil, pratiquant des biopsies renales systematiques au cours du LED, ont demontre une forte association entre I'existence d'une antiprothrombinase et la thrombose des capillaires glomerulaires (8) ;ces thrombi intraglom0rulaires sont egalement associes & la presence d'ACL de classe IgG (9). Plus recemment I'attention a ete attiree sur I'existence de thromboses intrarenales arterielles et/ ou arteriolaires survenant au cours du LED en I'absence de glomerulopathie lupique par complexes immuns (10, 11 ) mais aussi au cours du SAPL <, (12). Le tableau clinique est celui d'une nephropathie vasculaire sev0re, mais les donnees histologiques sont tr0s differentes de celles d'une angeite necrosante (7). Les atteintes du syst0me nerveux central, qui occupent souvent le premier plan de la scone clinique, demeurent mal connues anatomiquement, car les infarctus cerebraux du SAPL sont souvent de petite taille, et ne menacent la vie qu'& long terme en raison de leur repetition. Les rares donnees disponibles signalent une thrombose des vaisseaux corticaux et meninges et I'absence de vascularite (13, 14). De meme, les etudes angiographiques font etat d'occlusions ou plus rarement de stenoses des vaisseaux intra ou extracr&niens, alors qu'un <>de vascularite n'est observe que chez 2 des 49 malades de I'APASS Group (15). Les exemples pourraient ainsi ~tre multiplies au prorata de I'extr~me diversite des organes touch0s par le SAPL. Nous conclurons ce paragraphe avec le <>recemment individualis~ par Asherson & partir de 10 observations (16). Les complications thrombotiques du SAPL, dont la survenue est habituellement etalee sur des annees voire des decennies, surviennent ici conjointement et associent notamment insuffisance renale oligurique, HTA sev0re ou maligne, encephalopathie avec convulsions, detresse, respiratoire, atteinte hepatique et necroses cutanees. Les documents histologiques, souvent necropsiques, retrouvent constamment de multiples thrombi volontiers fibrineux responsables d'infarctus en aval dans tous les organes cliniquement atteints, en I'absence de toute lesion de vascularite (16). La Revue de M6decine Interne Juin

VASCULARITE

ET S A P L :

RI~ALITE OU MYTHE ? En depit de ces nombreuses donnees convergentes, certains auteurs, notamment le groupe mexicain d'Alarcon-Segovia, font etat de vascuiarites au cours de SAPL, sur la foi d'observations individuelles et d'etudes statistiques. IIs ont ainsi rapporte 3 jeunes patients atteints de SAPL (primaire darts deux cas, associe & un LED dans un) developpant une arteriopathie des membres inferieurs necessitant I'amputation (17). L'angiographie montrait un retrecissement progressif de la lumi~re arterielle. H i s t o l o g i q u e m e n t existait un epaississement majeur touchant I'intima (proliferation endotheliale), la media (hyperplasie fibromusculaire) et & un moindre degre I'adventice, avec chez 2 patients presence d'un infiltrat mononuclee, en outre, une vascularite leucocytoclasique etait notee darts la peau et/ou le muscle. Goldberger et coil ont rapporte I'observation d'une diabetique de 63 ans porteuse de 16sions artheromateuses sev~res et de divers APL, qui a deveIoppe une ischemie d'un pied necessitant I'amputation (18). L'etude histologique montrait une proliferation de I'intima et de la media, une rupture de la limitante elastique interne et un infiltrat lymphoplasmocytaire transmural ; un infiltrat etait egalement present autour des veines et des arterioles musculaires; La cicatrisation a ete obtenue sous cortico'ides. Quelques observations de vascularite cutanee ont aussi ete decrites au cours du SAPL (3, 19). De plus, au sein d'une serie de 667 patients consecutifs atteints de LED, Alarcon-Segovia et coil ont montre I'association statistique entre vascularite et ACL de classe IgG ou Ig M, et plus precisement entre vascularite cutanee et presence d'un SAPL defini selon les crit~res propres & ce groupe (20). La responsabilite du SAPL dans la survenue d'une vascularite est toutefois vivement combattue, notamment par Lie (2, 21) ; plusieurs arguments sont avances: - - a u cours du LED, une vascuiarite authentique n'est pas exceptionnelle; elle touche principalement la microcirculation et peut parfois comporter des aspects histologiques identiques & ceux de la periarterite noueuse (2, 22). La presence d'APL etant retrouvee dans 25 & 50 % des cas de LED, le simple hasard permet d'expliquer certaines observations de LED comportant m icrovascu larite et APL. De plus, dans le travail des auteurs mexicains, la vascularite, generalement cutanee, n'est diagnostiquee histologiquement que dans moins d'un quart des cas, I'aspect etant celui d'une <
- - l e s atteintes des gros troncs arteriels du LED, beaucoup plus rares, sont peu inflammatoires histologiquement (2, 22). Lie conteste la realite des aspects de vascularite des gros troncs decrits dans le SAPL par Alarcon-Segovia et Goldberger, en considerant qu'il s'agit seulement pour les premiers de lesions de thrombose & differents stades d'organisation (2), et pour les seconds de lesions degeneratives, la presence d'un infiltrat lymphocytaire perivasculaire ne permettant pas de parler de vascularite (21). Asherson et coil, qui ont egalement rapporte 4 observations anatomiques de gangrene distale des membres, excluent aussi I'existence d'une vascularite sur des aspects morphologiques pourtant tres voisins de ceux decrits par Alarcon-Segovia (24). - - les observations de vascularite survenant au cours de SAPL << primaire >> semblent a priori plus convaincantes, mais en fait le classement precis des patients rapportes est tres incertain : ainsi, la patiente 1 d'Alarcon-Segovia presentait des manifestations arthritiques (17), celle de Goldberger avait des facteurs antinucleaires & titre eleve et le diagnostic de LED avait ete initialement retenu chez elle (18). Les incertitudes nosologiques actuelles ont d'ailleurs ete recemment soulignees (25). - - l e dernier point & discuter conceme la prevalence des APL au cours des vascularites definies. Les donnees relatives aux angeites necrosantes sont encore peu nombreuses (26). Plusieurs travaux ont souligne la frequence des APL au cours de la maladie de Horton, i'association APLcomplications vasculaires y etant discutee (27, 28). La presence d'APL dans ce contexte, qu'elle resulte d'une stimulation polyclonale aspecifique ou d'une reponse & une agression primitive de I'endothelium renforce & nos yeux la prudence avec laquelle il convient de considerer I'existence d'authentiques vascularites au cours du SAPL primaire. II nous semblerait m~me Iogique d'exclure les patients porteurs d'une angeite definie, et en particulier d'une angeite necrosante, du cadre de ce syndrome primaire. Notons enfin que la constitution d'un anevrysme arteriel, qui complique souvent les angetites inflammatoires touchant les arterioles (PAN) ou les gros troncs (maladies de Takayasu, maladie de Beh(#et) n'a ete rapportee au cours du SAPL que chez un seul patient & notre connaissance (14) ;encore s'agissait-il d'un anevrysme cerebral, une simple co'fncidence ne pouvant donc ~tre exclue. Au total, les zones de chevauchement entre vascularite et SAPL sont pour le moins tenues, et la responsabilite des APL dans ia survenue de lesions vasculaires inflammatoires tr~s douteuse (21). Nous rejoignons donc I'avis formule implicitement par Andrew et Jacob Churg, qui n'ont pas consacre au SAPL un seul chapitre de leur recent ouvrage <>(29). 477

SYNTHESE

ET CONCLUSIONS

Les thromboses sont donc omnipr~sentes dans le SAPL. Elles peuvent rendre compte de la plupart des manifestations rencontr6es, & I'exception des cytop~nies hematologiques, avec toutefois plusieurs incertitudes ou exceptions concernant : - - l e s art~riopathies << fonctionnelles >> telle la migraine, souvent signal~e (14) mais dont la liaison avec les APL n'a pas ete demontree au cours du LED (30). - - l e s manifestations emboliques syst~miques dont la responsabilit~ dans la gen~se des infarctus c~r~braux a ~t~ r~cemment soulign6e (31). En effet, ces dernieres peuvent provenir d'un thrombus intracardiaque, satellite ou non d'un infarctus myocardique, mais surtout de I~sions valvulaires dont la fr~quence, Iongtemps m~connue, semble aussi grande dans le SAPL <>que dans celui qui s'associe au LED (32, 33). La nature exacte de ces valvulopathies demeure real connue : certaines observations anatomiques d~montrent I'existence d'une thrombose (31,34), mais celle-ci est tr~s inconstante, que le SAPL soit primaire ou associ~ & un LED (33). - - l e s <>en particulier de I'art~re r~nale, dont nous rapportons ici-m~me plusieurs observations (35). Si leur existence ne fait pas de doute, la nature precise de la I~sion reste actuellement myst~rieuse en I'absence de documents histologiques : thrombose partielle sur art~re saine, vascularite ou ath~rome pr~coce cortico-induit chez les malades lupiques, voire dysplasie art~rielle ou << banale >> st~nose ath~romateuse rencontr~e fortuitement au cours du SAPL ou bien compliqu6e d'une thrombose g~n~rant I'apparition des APL (36, 37) ? On rejoint ici le probl~me cruci~tl de la place des APL, cause ou consequence des thromboses (38). - - les pertes foetales, souvent attributes & des infarctus placentaires massifs, mais dont le mecanisme exact n'est pas totalement ~lucid& En effet, ces infarctus ~tant inconstants (39, 40), d'autres m~canismes doivent ~tre ~voqu~s pour expliquer le retard de croissance placentaire :isch~mie chronique secondaire aux I~sions non inflammatoires des art~res h~licines (40) et/ou interaction des APL avec le tissu placentaire, riche en beta 2 glycoproteine 1 (41). Thromboses et APL : de nombreuses inconnues persistent donc, concernant non seulement les m~canismes mol~culaires incrimin6s (40) mais aussi le d~tail des aspects histologiques rencontr6s. Ainsi, des lesions r~nales typiques de microangiopathie thrombotique ont ~te rapport~es par Kincaid-Smith (42), mais Asheron separe cette entit~ du <>(16). L'incorporation de fragments 478

plaquettaires au sein de la paroi des petits vaisseaux c~rebraux a 6t~ recemment d~montr6e chez des lupiques indemnes de vascularite (43). Ce m6canisme pourrait rendre compte de I'epaississement pari6tal non inflammatoire parfois signal6 dans les atteintes art6rielles mais aussi valvulaires du SAPL. Le syndrome de Sneddon offre, en raison de I'importance etde la durabilit~ de son atteinte cutanee, un vaste champ d'investigation au pathologiste. Dans notre experience, les formes associ~es & la pr6sence d'APL ~tant comparables & celles qui en sont d~pourvues, nous mentionnerons I'important travail r~alis6 par Zelger et coil, bien que cette ~tude ne porte que sur des patients sans APL (44). Ces auteurs d~crivent en 4 stades successifs les I~sions des art6res de petit calibre de la jonction dermo-hypodermique, debutant par un d~tachement partiel des cellules endoth~liales qui adherent & des cellules lymphohistocytaires contrSl~es & de la fibrine, se poursuivant par I'occlusion vascuiaire pr6c~dant la prolif6ration du sous-endothelium et une inconstante recanalisation ; un infiltrat lymphocytaire p~rivascuiaire est pr6sent Iors des 2 premieres phases, mais aucune n~crose parietale n'est observ6e (44). Ce module complexe, s'il est confirm6, rend bien compte des discussions n~es de I'interpretation des donn6es histologiques quant & I'emploi du terme vascularite, et des limites d'une reponse manich6enne & la question <>. La solution d6finitive viendra probablement de I'~tude des modules murins. La presence de lesions art~rielles est connue de Iongue date chez certaines souches qui developpent spontan~ment un syndrome lupique. S'il existe d'indiscutables art~rites inflammatoires, la presence d'anomalies coronariennes << d'allure d6gen6rative >> responsables d'infarctus myocardiques chez les m&les NZW x BXSB F1 a Iongtemps constitu6 un myst~re (22). Or, on sait aujourd'hui que ces souris produisent d'importantes quantit6s d'APL (45). Les APL sont ~galement presents chez les souris lupiques MRL-1 pr/lpr qui pr6sentent parfois des thromboses c~r6brales (46). Dans ces exemples de SAPL spontanes secondaires, la distinction entre lesions vasculaires dues au lupus et lesions directement li6es aux APL est, tout comme chez I'homme, impossible. Mais les modeles d'induction active de SAPL chez des souris nafves recemment developpes par Shoenfeld provoquent, selon I'anticorps inducteur employe, soit un SAPL primaire, soit un SAPL associ~ & un lupus (47). Ces modules permettront probablement de pr6ciser la nature exacte des lesions vasculaires du SAPL. La distinction entre vascularite et thrombose ne relive pas du simple jeu de I'esprit. Pour le clinicien, elle conditionne I'approche th~rapeutique du SAPL, et en particulier la pr6vention secondaire de ses complications vasculaires. Le consensus partiellement ~tabli autour de la nature primitivement thrombotique de I'affection conduit & privil~gier empiriquement une approche antiLa Revue de M#decine Interne Juin

thrombotique (anti-vitamine K ou a n t i - a g r ~ g a n t plaquettaire) au d e t r i m e n t d ' ~ v e n t u e l s t r a i t e m e n t s antii n f l a m m a t o i r e s , en particulier st6ro'fdiens (1). A p r ~ s a v o i r fourni les b a s e s rationnelles du t r a i t e m e n t p r e v e n t i f des complications gestationnelles du S A P L p a r l o s h ~ p a r i n i q u e s , les m o d u l e s e x p ~ r i m e n t a u x d e v r a i e n t p r o c h a i n e m e n t legitimer cette attitude.

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