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Quelle est la place actuelle de l'IDR à la tuberculine ?
Éditorial
tuberculose
en ligne sur / on line on
Presse Med. 2006; 35: 1718–1720 © 2006 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
www.masson.fr/revues/pm
Dossier thématique
Quelle est la place actuelle de l’IDR à la tuberculine ? Dominique Salmon1, François Bricaire2
1. Service de médecine interne, Hôpital Cochin, Paris (75) 2. Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris (75)
Correspondance : Dominique Salmon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14. [email protected]
L’
intradermoréaction à la tuberculine, découverte il y a plus d’un siècle, était jusqu’à présent le seul test validé témoignant d’une réponse immunitaire au bacille de la tuberculose. C’est en effet après la découverte du bacille tuberculeux, en 1882, que Robert Koch mit en évidence à partir d’un filtrat de culture de Mycobacterium tuberculosis une substance provoquant une réaction cutanée chez les sujets exposés à la tuberculose, qu’il nomma “tuberculine”. En 1932, Seibert et Munday isolaient le principe actif protéique de la tuberculine, permettant sa production industrielle. En raison de variations importantes des résultats selon les lots, la tuberculine RT23 fut développée en un lot unique à partir d’une culture de 7 souches de M. tuberculosis pour donner la tuberculine de référence OMS, utilisée dans la plupart des pays du monde. Curieusement en France, une autre tuberculine (la tuberculine Mérieux), préparée à partir d’une souche de M. bovis et de 3 souches de M. tuberculosis, a été utilisée jusqu’en 2005. La tuberculine a récemment changé de composition. L’IDR à 10 IU a été remplacée par une IDR à 5 UI (Tubertest®) mais la quantité injectée (0,1 mL), de même que le mode de lecture, reste inchangée. La comparaison avec la tuberculine RT23 a montré une bonne concordance, avec une équivalence en sensibilité et spécificité à 90 %. Une réaction est jugée négative lorsque le diamètre d’induration est inférieur à 5 mm. Si une IDR à la tuberculine positive peut être le témoin d’une tuberculose latente, dite tuberculose infection ou d’une tuberculose maladie, elle peut aussi par réaction croisée témoigner d’une infection par d’autre mycobactéries (BCG, mycobactéries atypiques). Le diamètre d’induration est dans ce cas inférieur à celui provoqué par une tuberculose
L’IDR : toujours la référence pour le diagnostic de la tuberculose
1718
L’indication première de cette réaction tuberculinique était et reste actuellement de contribuer au diagnostic de tuberculose infection. tome 35 > n°1-12 > novembre 2006 > cahier 2
Nouveaux tests Depuis quelques années se sont développés deux nouveaux tests évaluant par un prélèvement sanguin la sécrétion d’interféron g par les cellules T sanguines en réponse à des antigènes spécifiques de M. tuberculosis. Ils utilisent comme antigènes des protéines codées par une région génomique absente des souches de M. bovis et de la vaste majorité des mycobactéries de l’environnement. Ces protéines, ESAT-6 (early secretory antigenic target protein) et CFP-10 (culture filtrate protein) sont les cibles majeures de la sécrétion d’IFNg par les lymphocytes T des sujets infectés par M. tuberculosis. Ces 2 tests sont le T-SPOT.TB et le QuantiFERON-TB Gold. tome 35 > n°1-12 > novembre 2006 > cahier 2
• Le T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK) est un test Elispot fondé sur la mesure du nombre de spots correspondant au nombre de lymphocytes T sécrétant de l’IFNg en réponse à une stimulation par CFP-10 et ESAT-6. Il a été approuvé par l’EMEA et en cours d’étude par la FDA. • Le QuantiFERON-TB Gold (Cellestis, Carnegie, Australia) est un test Elisa qui mesure le taux d’interféron g dans le surnageant d’un échantillon de sang total stimulé par CFP10 et ESAT-6. Il est approuvé par la FDA et l’EMEA. Des recommandations d’utilisation ont été récemment publiées par les CDC. Les principaux résultats des études disponibles ont fait l’objet de revues récentes [2-4], ils montrent que ces tests in vitro sont mieux corrélés que l’IDR au niveau d’exposition à M. tuberculosis. Leurs résultats sont également corrélés à l’intensité de l’IDR à la tuberculine chez les sujets non vaccinés. Ces tests ne sont pas affectés par la réalisation antérieure d’une vaccination par le BCG [5, 6]. Ils sont en passe de remplacer l’intradermoréaction, en particulier aux États-Unis. Ainsi, une étude japonaise réalisée chez le personnel soignant a montré que le QuantiFERON-TB Gold était positif chez 9,9 % des personnes (dont plus de 95 % étaient vaccinées), en faveur d’une tuberculose latente, tandis que l’IDR à la tuberculine était positive à 10 mm ou plus chez 93 % d’entre elles. Une forte corrélation a été trouvée entre la positivité au test in vitro, et le fait de travailler ou d’avoir travaillé dans un service accueillant des patients tuberculeux alors qu’aucune corrélation de ce type n’a été mise en évidence avec l’IDR à la tuberculine [7]. En France, la Haute autorité de santé (HAS) évalue actuellement l’utilisation des tests immunologiques in vitro (sans en préciser l’un ou l’autre) en remplacement de l’IDR à la tuberculine pour 3 types de population : • contage tuberculeux (chez l’adulte) ; • professionnels de santé exposés ; • sujets débutant un traitement anti-TNFa. Ces nouveaux tests ne sont pas dénués d’inconvénients : leur sensibilité est diminuée chez les sujets immunodéprimés puisque la QuantiFERON-TB donne un résultat indéterminé chez 30 à 40 % des sujets immunodéprimés [8, 9] ; leur mise en œuvre est lourde, en particulier pour le T-SPOT.TB qui est un test immunologique ; enfin, leur coût est élevé. Ainsi, à l’heure actuelle, l’IDR à la tuberculine garde sa place pour le dépistage des contacts de sujets tuberculeux et le diagnostic de tuberculose infection ; cependant, son interprétation est délicate et doit prendre en compte le contexte clinique du patient. Elle constitue l’élément qui dicte la mise en place d’un traitement curatif en cas d’IDR plycténulaire, d’IDR qui se positive alors qu’elle était négative ou dont le diamètre augmente de taille après un possible ou réel contact tuberculeux. Chez un sujet immunodéprimé, en particulier par le VIH, un seuil de 5 mm est à prendre impérativement en compte pour la décision thérapeutique, quel que soit le niveau de CD4.
Éditorial
Après introduction du BCG en 1950, elle a également été utilisée pour vérifier l’immunogénicité cellulaire induite par le BCG. Cette indication, “vérifier l’immunogénicité cellulaire induite par le BCG”, n’existe plus depuis la suppression en 2002 de la revaccination par le BCG et, de ce fait, des tests tuberculiniques post-vaccinaux. La France était en effet le seul pays de l’Union Européenne à avoir maintenu une politique de revaccination systématique et reste l’un de deux seuls pays de l’Union, avec la Grèce, à avoir conservé une vaccination systématique des enfants entre la naissance et 6 ans. La vaccination par le BCG induit un virage de l’IDR dans un délai de 2 à 3 mois avec un diamètre supérieur ou égal à 5 mm pouvant dépasser 10 mm. Néanmoins, le diamètre diminue progressivement au cours des ans et on considère qu’au-delà de 10 ans le diamètre de l’IDR en dehors de tout contact avec le BK est inférieur à 10 mm [1]. L’IDR à la tuberculine reste un élément important du diagnostic de tuberculose infection ou maladie, tout en prenant en compte qu’en France la quasi-totalité de la population est vaccinée. Chez les rares sujets n’ayant jamais reçu de BCG une taille d’induration supérieure ou égale à 10 mm, suffit à affirmer que le sujet a été en contact avec le bacille de Koch. Chez les sujets vaccinés par le BCG depuis plus de 10 ans, une IDR à la tuberculine supérieure ou égale à 10 mm est également le témoin d’une rencontre avec du bacille tuberculeux dans 90 % des cas. C’est également le cas pour les sujets ayant une IDR négative qui se positive ou dont le diamètre augmente de plus de 10 mm à 3 mois d’intervalle, après contact avec un sujet tuberculeux. Ce test n’est cependant pas dénué d’inconvénients, le principal étant une diminution de sensibilité chez les sujets ayant une altération de l’immunité à médiation cellulaire (infection par le VIH, hémopathie, immunosuppresseurs). Sur ce terrain, il est nécessaire d’envisager la possibilité d’une tuberculose latente dès 5 mm. Il existe également une possibilité de fausse négativité chez le sujet très âgé ou pendant l’évolution d’un état entraînant une anergie tuberculinique (infection virale). De façon plus anecdotique, cette anergie tuberculinique est également utilisée en médecine interne comme argument en faveur de la sarcoïdose devant un tableau clinique évocateur.
tuberculose
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Quelle est la place actuelle de l’IDR à la tuberculine ?
Salmon D, Bricaire F
Références 1
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Bouvet E, et groupe de travail du Conseil supérieur d’hygiène publique de France. L’intradermoréaction à la tuberculine ou test à la tuberculine. N° spécial “Prévention et prise en charge de la tuberculose en France”. Med Mal Inf. 2004; 34: 337-434.
4
5
Pai M, Riley LW, Colford Jr. JM. Interferon g assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Inf Dis. 2004; 4: 761-76. Dheda K, Udwadia ZF, Huggett JF, Johnson MA, Rook GA . Utility of the antigen-specific interferon-gamma assay for the management of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med. 2005; 11: 195-202.
6
Richeldi. An update on the diagnosis of Tuberculosis Infection. Am J Respir Crit Care Med. 2006: 23. Johnson PD, Stuart RL, Grayson ML, Olden D, Clancy A, Ravn P, Andersen P, Britton WJ, Rothel JS. Tuberculin-purified protein derivative, MPT64 and ESAT-6 stimulated gamma Interferon responses in medical students before and after Mycobacterium bovis BCG vaccination and in patients with tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol. 1999; 6: 934-7. Diel R, Nienhaus A, Lange C, Meywald-Walter K, Forßbohm M, Schaberg T. Tuberculosis contact investigation with a new, specific blood test in a low-incidence population containing a high proportion of BCG-
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vaccinated persons. Respir Res. 2006; 7: 77 (Published online 2006 May 17. 10.1186/1465-9921-7-77). Harada N, Nakajima Y, Sekiya Y, Rothel J, Mori T. Screening for tuberculosis infection using whole-blood interferon-gamma and Mantoux testing among Japanese healthcare workers. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 442-8. Pai M, Lewinsohn D. Interferon gamma for tuberculosis: is anergy the Achilles‘ heel? Am J Respir Crit Care Med. 2006; 172: 519-20. Ferrara G, Losi M, D’Amico R, Roversi P, Piro R, Meacci M et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet. 2006; 367: 1328-34.
tome 35 > n°1-12 > novembre 2006 > cahier 2
tuberculose
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Presse Med. 2006; 35: 1718–1720 © 2006 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.
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Dossier thématique
Quelle est la place actuelle de l’IDR à la tuberculine ? Dominique Salmon1, François Bricaire2
1. Service de médecine interne, Hôpital Cochin, Paris (75) 2. Service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris (75)
Correspondance : Dominique Salmon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27 rue du faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14. [email protected]
L’
intradermoréaction à la tuberculine, découverte il y a plus d’un siècle, était jusqu’à présent le seul test validé témoignant d’une réponse immunitaire au bacille de la tuberculose. C’est en effet après la découverte du bacille tuberculeux, en 1882, que Robert Koch mit en évidence à partir d’un filtrat de culture de Mycobacterium tuberculosis une substance provoquant une réaction cutanée chez les sujets exposés à la tuberculose, qu’il nomma “tuberculine”. En 1932, Seibert et Munday isolaient le principe actif protéique de la tuberculine, permettant sa production industrielle. En raison de variations importantes des résultats selon les lots, la tuberculine RT23 fut développée en un lot unique à partir d’une culture de 7 souches de M. tuberculosis pour donner la tuberculine de référence OMS, utilisée dans la plupart des pays du monde. Curieusement en France, une autre tuberculine (la tuberculine Mérieux), préparée à partir d’une souche de M. bovis et de 3 souches de M. tuberculosis, a été utilisée jusqu’en 2005. La tuberculine a récemment changé de composition. L’IDR à 10 IU a été remplacée par une IDR à 5 UI (Tubertest®) mais la quantité injectée (0,1 mL), de même que le mode de lecture, reste inchangée. La comparaison avec la tuberculine RT23 a montré une bonne concordance, avec une équivalence en sensibilité et spécificité à 90 %. Une réaction est jugée négative lorsque le diamètre d’induration est inférieur à 5 mm. Si une IDR à la tuberculine positive peut être le témoin d’une tuberculose latente, dite tuberculose infection ou d’une tuberculose maladie, elle peut aussi par réaction croisée témoigner d’une infection par d’autre mycobactéries (BCG, mycobactéries atypiques). Le diamètre d’induration est dans ce cas inférieur à celui provoqué par une tuberculose
L’IDR : toujours la référence pour le diagnostic de la tuberculose
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L’indication première de cette réaction tuberculinique était et reste actuellement de contribuer au diagnostic de tuberculose infection. tome 35 > n°1-12 > novembre 2006 > cahier 2
Nouveaux tests Depuis quelques années se sont développés deux nouveaux tests évaluant par un prélèvement sanguin la sécrétion d’interféron g par les cellules T sanguines en réponse à des antigènes spécifiques de M. tuberculosis. Ils utilisent comme antigènes des protéines codées par une région génomique absente des souches de M. bovis et de la vaste majorité des mycobactéries de l’environnement. Ces protéines, ESAT-6 (early secretory antigenic target protein) et CFP-10 (culture filtrate protein) sont les cibles majeures de la sécrétion d’IFNg par les lymphocytes T des sujets infectés par M. tuberculosis. Ces 2 tests sont le T-SPOT.TB et le QuantiFERON-TB Gold. tome 35 > n°1-12 > novembre 2006 > cahier 2
• Le T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK) est un test Elispot fondé sur la mesure du nombre de spots correspondant au nombre de lymphocytes T sécrétant de l’IFNg en réponse à une stimulation par CFP-10 et ESAT-6. Il a été approuvé par l’EMEA et en cours d’étude par la FDA. • Le QuantiFERON-TB Gold (Cellestis, Carnegie, Australia) est un test Elisa qui mesure le taux d’interféron g dans le surnageant d’un échantillon de sang total stimulé par CFP10 et ESAT-6. Il est approuvé par la FDA et l’EMEA. Des recommandations d’utilisation ont été récemment publiées par les CDC. Les principaux résultats des études disponibles ont fait l’objet de revues récentes [2-4], ils montrent que ces tests in vitro sont mieux corrélés que l’IDR au niveau d’exposition à M. tuberculosis. Leurs résultats sont également corrélés à l’intensité de l’IDR à la tuberculine chez les sujets non vaccinés. Ces tests ne sont pas affectés par la réalisation antérieure d’une vaccination par le BCG [5, 6]. Ils sont en passe de remplacer l’intradermoréaction, en particulier aux États-Unis. Ainsi, une étude japonaise réalisée chez le personnel soignant a montré que le QuantiFERON-TB Gold était positif chez 9,9 % des personnes (dont plus de 95 % étaient vaccinées), en faveur d’une tuberculose latente, tandis que l’IDR à la tuberculine était positive à 10 mm ou plus chez 93 % d’entre elles. Une forte corrélation a été trouvée entre la positivité au test in vitro, et le fait de travailler ou d’avoir travaillé dans un service accueillant des patients tuberculeux alors qu’aucune corrélation de ce type n’a été mise en évidence avec l’IDR à la tuberculine [7]. En France, la Haute autorité de santé (HAS) évalue actuellement l’utilisation des tests immunologiques in vitro (sans en préciser l’un ou l’autre) en remplacement de l’IDR à la tuberculine pour 3 types de population : • contage tuberculeux (chez l’adulte) ; • professionnels de santé exposés ; • sujets débutant un traitement anti-TNFa. Ces nouveaux tests ne sont pas dénués d’inconvénients : leur sensibilité est diminuée chez les sujets immunodéprimés puisque la QuantiFERON-TB donne un résultat indéterminé chez 30 à 40 % des sujets immunodéprimés [8, 9] ; leur mise en œuvre est lourde, en particulier pour le T-SPOT.TB qui est un test immunologique ; enfin, leur coût est élevé. Ainsi, à l’heure actuelle, l’IDR à la tuberculine garde sa place pour le dépistage des contacts de sujets tuberculeux et le diagnostic de tuberculose infection ; cependant, son interprétation est délicate et doit prendre en compte le contexte clinique du patient. Elle constitue l’élément qui dicte la mise en place d’un traitement curatif en cas d’IDR plycténulaire, d’IDR qui se positive alors qu’elle était négative ou dont le diamètre augmente de taille après un possible ou réel contact tuberculeux. Chez un sujet immunodéprimé, en particulier par le VIH, un seuil de 5 mm est à prendre impérativement en compte pour la décision thérapeutique, quel que soit le niveau de CD4.
Éditorial
Après introduction du BCG en 1950, elle a également été utilisée pour vérifier l’immunogénicité cellulaire induite par le BCG. Cette indication, “vérifier l’immunogénicité cellulaire induite par le BCG”, n’existe plus depuis la suppression en 2002 de la revaccination par le BCG et, de ce fait, des tests tuberculiniques post-vaccinaux. La France était en effet le seul pays de l’Union Européenne à avoir maintenu une politique de revaccination systématique et reste l’un de deux seuls pays de l’Union, avec la Grèce, à avoir conservé une vaccination systématique des enfants entre la naissance et 6 ans. La vaccination par le BCG induit un virage de l’IDR dans un délai de 2 à 3 mois avec un diamètre supérieur ou égal à 5 mm pouvant dépasser 10 mm. Néanmoins, le diamètre diminue progressivement au cours des ans et on considère qu’au-delà de 10 ans le diamètre de l’IDR en dehors de tout contact avec le BK est inférieur à 10 mm [1]. L’IDR à la tuberculine reste un élément important du diagnostic de tuberculose infection ou maladie, tout en prenant en compte qu’en France la quasi-totalité de la population est vaccinée. Chez les rares sujets n’ayant jamais reçu de BCG une taille d’induration supérieure ou égale à 10 mm, suffit à affirmer que le sujet a été en contact avec le bacille de Koch. Chez les sujets vaccinés par le BCG depuis plus de 10 ans, une IDR à la tuberculine supérieure ou égale à 10 mm est également le témoin d’une rencontre avec du bacille tuberculeux dans 90 % des cas. C’est également le cas pour les sujets ayant une IDR négative qui se positive ou dont le diamètre augmente de plus de 10 mm à 3 mois d’intervalle, après contact avec un sujet tuberculeux. Ce test n’est cependant pas dénué d’inconvénients, le principal étant une diminution de sensibilité chez les sujets ayant une altération de l’immunité à médiation cellulaire (infection par le VIH, hémopathie, immunosuppresseurs). Sur ce terrain, il est nécessaire d’envisager la possibilité d’une tuberculose latente dès 5 mm. Il existe également une possibilité de fausse négativité chez le sujet très âgé ou pendant l’évolution d’un état entraînant une anergie tuberculinique (infection virale). De façon plus anecdotique, cette anergie tuberculinique est également utilisée en médecine interne comme argument en faveur de la sarcoïdose devant un tableau clinique évocateur.
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Quelle est la place actuelle de l’IDR à la tuberculine ?
Salmon D, Bricaire F
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Bouvet E, et groupe de travail du Conseil supérieur d’hygiène publique de France. L’intradermoréaction à la tuberculine ou test à la tuberculine. N° spécial “Prévention et prise en charge de la tuberculose en France”. Med Mal Inf. 2004; 34: 337-434.
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Pai M, Riley LW, Colford Jr. JM. Interferon g assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Inf Dis. 2004; 4: 761-76. Dheda K, Udwadia ZF, Huggett JF, Johnson MA, Rook GA . Utility of the antigen-specific interferon-gamma assay for the management of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med. 2005; 11: 195-202.
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Richeldi. An update on the diagnosis of Tuberculosis Infection. Am J Respir Crit Care Med. 2006: 23. Johnson PD, Stuart RL, Grayson ML, Olden D, Clancy A, Ravn P, Andersen P, Britton WJ, Rothel JS. Tuberculin-purified protein derivative, MPT64 and ESAT-6 stimulated gamma Interferon responses in medical students before and after Mycobacterium bovis BCG vaccination and in patients with tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol. 1999; 6: 934-7. Diel R, Nienhaus A, Lange C, Meywald-Walter K, Forßbohm M, Schaberg T. Tuberculosis contact investigation with a new, specific blood test in a low-incidence population containing a high proportion of BCG-
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vaccinated persons. Respir Res. 2006; 7: 77 (Published online 2006 May 17. 10.1186/1465-9921-7-77). Harada N, Nakajima Y, Sekiya Y, Rothel J, Mori T. Screening for tuberculosis infection using whole-blood interferon-gamma and Mantoux testing among Japanese healthcare workers. Infect Control Hosp Epidemiol. 2006; 27: 442-8. Pai M, Lewinsohn D. Interferon gamma for tuberculosis: is anergy the Achilles‘ heel? Am J Respir Crit Care Med. 2006; 172: 519-20. Ferrara G, Losi M, D’Amico R, Roversi P, Piro R, Meacci M et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet. 2006; 367: 1328-34.
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