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Quelles sont les situations en infections urinaires qui relèvent de la monothérapie ou de la bithérapie ?
M~d Mal Infect.
1991
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Quelles sont les situations en infections urinaires qui rel vent de la monoth rapie ou de la bith rapie ? * J.P. STAHL" et J. CROIZE"* revenir dans des zones plus accessibles t~ la th~rapeutique (10, 20, 24).
Le d~bat "monoth~rapie ou association ?" a parfois confin~ t~ la guerre de religion, souvent sans argument marquant en faveur de run ou de rautre. Le sujet propos~ peut se r~sumer t~ : quand faut-il prescrire une association d'antibiotiques dans les infections de rarbre ufinaire ? ; sachant que ce qui ne sera pas une indication d'association sera a priori une indication de monoth~rapie.
La d~couverte de telle ou telle esp~ce responsable d'infection urinaire peut signifier la discussion d'association en raison d'un antibiogramme probl~matique pour un traitement empirique. La sensibilit~ d'un Pseuclomonas ou d'un Enterobacter, d'autant plus qu'il s'agit le plus souvent de germes nosocomiaux, est peu pr~dictible et peut justifier r~largissement initial du spectre, par une association. Le probl~me sp~cifique du staphylocoque nosocomial m~fite discussion : la m~ticilline r~sistance doit ~tre syst~matiquement envisag~e. En mati~re de septic~mie, une association para~t n~cessaire (25). A notre connaissance il n'y a pas de d~monstration sp~cifique en ce qui concerne rinfection urinaire t~ staphylocoque m~ticilline r~sistant.
LIES B A S E S B A C T E R I O L O G I Q U E S DU RAISONNEMENT
Ces bases peuvent ~tre d~velopp~es autour de 3 questions : - La nature du germe peut-elle conditionner une association, avant tout antibiogramme ? - Le pouvoir ~volutif de la bact~rie vers la r~sistance peut-il indiquer une association ? - L'utilisation de telle ou telle moI~cule est-elle un facteur conditionnant une association ?
L'~volution vers la r~sistance est le deuxi~me probl~me t~ prendre en compte, qu'il s'agisse de r~sistance plasmidique ou chromosomique (18). Cette ~volution d~pend des esp~ces : E. coli est peu susceptible d'~voluer, au contraire de Pseudomonas ou Staphylococcus. Une association pourrait se justifier afin de prot~ger la sensibilit~ en cas de souches t~ tr~s haut potentiel enzymatique (Pseudomonas, Klebsiella...) ou de mutation (Staphylococcus). Cette d~marche devrait int~grer la notion d'inoculum. U~volution est d'autant plus facile que l'inoculum est fort. II faut t~ c e t instant remarquer que r~volution du diagnostic bact~riologique se falt en sens inverse: les diagnostics rapides ne donnent pas de notion quantitative precise (seuil 10 s) de rinoculum. Pourtant cette donn~e est peut-~.tre fondamentale dans la d~marche de prescription.
L'identification du g e r m e ne para~t ~.tre int~ressante que par les potentialit~s qu'elle repr~sente : la capacit~ t~ g~.n~rer un choc septique est identique pour t o u s l e s bacilles t~ Gram n~gatif, mais par contre le terrain clinique sous-tendu par la d~couverte de telle ou telle souche repr~sente, lui, le vrai facteur de risque comme nous le reverrons. Dans ce sens, robtentlon d'une bact~ricidie suppl~mentaire, run des objectifs d'une association, n'est pas justifi~e par ridentification mais par le terrain. Une exception semble devoir ~tre faite pour Pseudomonas, du fait de CMI souvent ~lev~es, m~.me si elles sont dans les zones de sensibilit& L'adjonction d'un aminoside permet in vitro de
L'~volution vers la r~sistance d~pend ~galement des mol~cules utilis~es. L'~volution vers la r~sistance du Pseudomonas, des Acinetobacter, Enterobacter et Serratia sous reffet de diff~rentes c~phalospofines est d~montr~e (9, 19) au cours de mono-
* Rapport present& lors de la deuxi~me Conference de Consensus en th~rapeutique antl-infectieuse, tenue b Paris le 16 novembre 1990. ** Clinique m~dicale et des Maladies infectieuses, Centre Hospitalier R~flional et Universitaire, F-38043 Grenoble cedex. *** Laboratoire de Bact~riologie, CHRU, Grenoble. 96
par les diff~rentes quinolones, aucun variant r~sisrant n'a ~t~ isol~ parmi les E. coii, au contraire de P. aeruginosa pour lequel les CiVil ~taient secondairement augment~es, dans une fourchette de 2 64 fois la CMI initiale.
therapies : 11 ~ 25 % pour la ceftazidime, 35 % pour la cefsulodine, de 4 ~ 10 % pour le c~fotaxime et la ceftriaxone. L'~volution vers la r~sistance du Pseudomonas trait~ en monoth~rapie par l'imip~n~me varie de 1.5 ~ 14 % des cas trait~s. Ces donn~es font dire ~ Gutmann (9) qu'il ne faut jamais traiter par monoth~rapie ce type de bact~ries. Les fluoroquinolones reconnaissent un mode de r~sistance par mutation, d~pendant des esp~ces bact~riennes (5) : 10 -7 ~ 10 -8 pour le groupe K. E. S. et Pseudomonas, 10 -9 ~h10 "11 pour E. coil.
QUEI.I.ES C O R R E S P O N D A N C E S CLINIQUES ?
Ces donn~es fondamentales permettent un peu mieux de cerner d'~ventuelles indications d'association d'antibiotiques. U paraTt clair que les infections aigu~s non compliqu~es ne devraient pas ~.tre prises en compte car relevant de la monoth~rapie. II ne faudrait alors ne s'int~resser qu'aux infections compliqu~es soit par le terrain pathologique sous jacent, soit par des complications cliniques (r~tention, septic~mie, choc) soit enfin par une Iocalisation tissulaire particuli~re.
Le probl~me des r~sistances est fondamental. Uapparition r~cente des b~talactamases ~ large spectre, rendant de plus en plus difficile le traitement des infections nosocomiales, sous l'effet d'une pression antibiotique, dolt faire r~fl~chir en terme ~cologique aussi bien qu'en terme d'efficacit~ th~rapeutique.
EXISTE-T-IL UNE ARGUMENTATION EXPERIMENTALE POUR L'ASSOCIATION ?
Quel traitement pour les infections dites compliqu&es ?
Le module de py~lon~phrite exp~rimentale ~ E. coll chez le rat permet de retirer plusieurs ~l~ments : - L'int~r~t de rassociation ceftriaxone-amikacine n'appara~t, par rapport ~ la ceftriaxone seule, que si les antibiotiques sont administr~s 24 heures apr~s l'inoculatlon bact~rienne (17}. Avant ce d~lai, la synergie ainsi obtenue n'apporte aucun b~n~fice dans l'~radication bact~rienne. Si la transposition chez l'homme existe, cela sugg~rerait que le b~n~fice d'une association ne serait perceptible qu'apr~s un certain d~lai d'~volution de rinfection. Lequel ? - L'association d'antibiotiques ~ forte concentration clans le parenchyme r~nal, les aminosides, avec d'autres comme les b~talactamines ou le trim~thoprime, st~rilise significativement plus de reins infect~s (70 %) que les monoth~rapies par ampicilline (50 %), c~phalotine (15 %) ou encore trim~thoprime (20 %), r~sultats appr~ci~s 6 mois apr~s rinfection et le traitement (2). - T o u t e s les mol~cules ne seraient pas ~quivalentes, m~me sur les germes sensibles, pour ~radiquer un germe pathog~ne d'un rein infect~ (13). Dans ce travail de Lecamwasam, la ceftriaxone, l'azthr~onam et la gentamicine, en monoth~rapie, sont efficaces chez la grande majorit~ des animaux, tr~s largement plus que le cotrimoxazole et rampicilline. - Glauser (8) a parfaitement d~montr~ l'int~r~.t de la synergie obtenue par rampicilline associ~e ~ la gentamicine dans le module de la py~lon~phrite obstructive t~ E. coil du rat. - La s~lection de variants r~sistants, au cours d'une monoth~rapie par fluoroquinolones (difloxacine, ciprofloxacine) a ~t~ ~tudi~e par Femandes (7), grace au module de py~lon~phrite ~ E. coil et Pseudomonas aeruginosa. Au cours du traitement
II faut bien dire que cette entit~ regroupe dans les publications de nombreux syndromes ayant peu de rapports entre eux. II sera discut~ plus loin les questions sp~cifiques des syndromes r~tentionnels, des immunod~prim~s et des septic~mies. Pour Bailey (1) la monoth~rapie par n~tilmicine ou ceftriaxone au cours des infections urinaires s~v~res ou compliqu~es a m i n e plus de 65 % de bons r~sultats. Tzias (27) rapporte la gu~rison de presque tous ses patients ~g~s, sondes, en ~tat g~n~ral pr~caire, par la ceftazidlme seule. Darts une revue g~n~rale, Humbert (12) constate que les aminosides, utilis~s en monoth~rapie, am~nent un taux de gu~rison tr~s important. Madsen (16) confirme ces impressions en rapportant ~galement la gu~rison de plus de 70 % de ses patients pr~sentant une infection compliqu~e, soit par la ceftazidime soit par la tobramycine. Lepage (14) fait les m~mes constatations pour les infections urinaires s~v~res qu'il traite soit par la ceftriaxone soit par l'amikacine. Enfin, Wolfson (29), ~ partir d'une revue de la litt~rature, rapporte des taux de gu~rison sup~rieurs ~ 80 % pour le traitement des infections par fluoroquinolones en monoth~rapie. Obstacle ~ l'~vacuation de rurine
La presence d'un obstacle ~ l'~vacuation de rurine, qu'il s'agisse d'un calcul, d'un r~tr~cissement inflammatoire ou encore d'une tumeur, favorise une r~tention purulente en amont. En d~coulent alors cleux consequences : - L a constitution d'un inoculum bact~rien fort, facteur favorisant la s~lection de germes r~sistants, et tout particuli~rement les mutants. L'utilisation d'antibiotiques s~lectionnant les mutants r~sistants 97
(fluoroquinolones par exemple) devrait donc conduire ~ une association visant ~ ~viter cette mutation. La monoth~rapie par fluoroquinolones s~lectionne peu de r~sistances, au cours du traitement des infections de rarbre urinaire, routes infections confondues : 6 % pour Desplaces (5). Deux autres ~tudes, rapport~es par Milatovic (17), confirment cette raret~ : 16 infections urinaires ~ P s e u d o m o n a s trait~es par ciprofloxacine, 1 souche ~voluant vers la r~sistance (CMI de 0.5 ~ 16 mg/l) ; 56 infect~s urinaires, ~ diverses ent~robact~ries trait~s par la ciprofloxacine, 1 ~volution vers la r~sistance d'une souche de Serratia marcescens (sur 8 trait~es). Le d~veloppement de r~sistances aux fluoroquinolones est rare, pour Wolfson ~galement (29): de 1.7 ~ 2.9 % des patients trait~s, selon les ~tudes. Cependant ce m~me auteur remarque dans la litt~rature une correlation entre cette ~volution et la notion d'infection compliqu~e. Mais par contre il ne trouve aucune d~monstration de la protection ~ventuelle apport~e par rassociation ~ la quinolone d'un autre antibiotique. Pour ~tre peu fr~quentes, ces ~volutions existent, tout particuli~rement en milieu hospitalier expos~ ~ une prescription importante, et repr~sentent un risque potentiel non n~gligeable.
Donc quels arguments pour associer en cas de septic~mie ? La gravit~ potentielle, avant la documentation bact~riologique, pourra conduire aux attitudes suivantes : - en cas d'origine communautaire, E. coli ~tant largement majoritaire, et compte tenu des donn~es pr~c~dentes sur le pronostic, l'association ne parait pas justifi~e, si ron utilise les mol~cules r~centes. en cas d'origine nosocomiale, ou sur terrain immunod~prim~, rassociation para~t justifi~e.
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Infection chez l'immunod~prim~ L'infection urinaire n'est certainement pas le probl~me majeur des granulop~niques f~briles. Vernant (28), clans une s~rie de 200 patients septic~miques granulop~niques, rapporte moins de 10 cas ~ point de d~part urinaire. En dehors de toute instrumentation, les agents pathog~nes ne different pas de ceux retrouv~s chez le patient sain par ailleurs. Si la question d'une association se pose, c'est donc plus en terme de risque qu'en terme de spectre ~ ~largir. II n'existe pas, et pour cause, d'~valuation th~rapeutique chez rinfect~ urinaire granulop~nique. II faut donc raisonner par analogie, en prenant pour base le traitement des granulop~niques f~briles. Si rattitude classique impose la bi-sinon la trith~rapie, en tout cas en traitement empirique, la controverse existe cependant avec des ~tudes et des rapports apportant des arguments convaincants (4, 10, 11, 22, 23, 24) en faveur d'une monoth~rapie. Mais il faut bien dire qu'il n'est fair aucune r~f~rence sp~cifique aux infections de rarbre urinaire qui, de toutes les infections, apparaissent comme les plus b~nignes.
- La r~alisation d'une r~tention purulente. Un abc~s constitu~ est un milieu o~ l'activit~ des antibiotiques est extr~mement diminu~e. L'obtention d'une synergie, si elle ne remplace pas racte chirurgical, est sOrement int~ressante. Mais ce b~n~fice suppos~ n'est pas cliniquement valid~.
Septic~mie ~ point de d~part urinaire II est de tradition d'~crire l'~quation septic~mie -- association. La r~alit~ est tout autre. Les donn~es extraites de l'~pid~miologie fournie par le syst~me expert septic~mie (3) sont int~ressantes : la mortalit~ des septic~mies i~ E. coli est de 8 %, et de 45 % si le germe infectant est un Pseudomonas. Par ailleurs une analyse des facteurs pr~dictifs pronostics ne fait pas intervenir les agents pathog~nes, mais le terrain, en particulier immunod~prim~, comme ~I~ment p~joratif (26). Cette m~me ~tude fair de plus ressortir que le point de d~part urinaire, clans le cadre d'une septic~mie, est un argument de bon pronostic vital, et intervient comme tel dans l'~tablissement d'un Score de risque. La septic~mie ne serait donc un argument pour associer qu'en cas de terrain immunod~prim~, donc avec son cortege de gerrues, commensaux ou nosocomiaux, a probl~mes.
En c o n s e q u e n c e : les arguments sont parfois discorclants sur l'int~r~t d'une association, chez le granulop~nique f~brile du fair de la relative b~nignit~ du probl~me urinaire. Dans ce contexte l'imp~ratif d'association n'apparaTt pas clairement, en dehors du Pseudomonas qui requiert une association dont l'utilit~ est exp~rimentalement et cliniquement d~montr~e (20, 22, 23).
Infections hautes r~cidivantes L'obtention d'une synergie peut ~tre discut~e clans ce cas de figure, esp~rant ~radiquer soit un germe pathog~ne ~ probl~me, le plus souvent nosocomial (Cf bact~riologie), soit un germe surinfectant un calcul faisant office de corps ~tranger. II s'agit d'une proposition empirique, datant de plus d'une ~poque of~ les b~talactamines propos~es n'avaient pas la qualit~ et le spectre actuels (8, 21). La situation, en th~orie du moins, parait modifi~e, dans cet objectif, par la raise sur le march~ de nouvelles mol~cules et surtout les fluoroquinolones.
La presence d'un choc septique est-elle un facteur d'association ? IA encore il est de tradition de r~pondre oui. Sachant que ressentiel de la th~rapeutique n'est pas rantibiotique, aucune ~tude comparative ne permet de r~pondre objectivement cette question. 98
Localisation
tissulaire
meilleur taux de gu~rison, le minimum d'effets secondaires, le minimum de r~sistance aux antibiotiques prescrits, et le coot minimal (r~.parti entre coot total et coat par patient).
de rinfection
Est-elle un facteur indiquant une association ? En cas d'infection du p a r e n c h y m e r~nal, la distribution des antibiotiques usuels y exct~de de trt~s loin les CMI et CMB des germes. La r~ponse est donc non, a p r i o r i . En cas d'infection prostatique, la r ~ p o n s e est ~galement n o n , dt~s Iors que les nouvelles mol~cules sont utilis~es. Les fluoroquinolones e n raison de leur diffusiblllt~, ou les nouvelles b~talactamines en raison de leur index th~rapeutique o b t e n u au site infectS, ont radlcalement chang~ le problt~me. En particulier en cas de prostatite, les anciennes indications (p~nicilline A + aminoside par exemple), justifi~es par la faible diffusibilit~ des mol~cules utilis~es, n e paraissent plus de mise. Les r~sultats cliniques rapport~s c o n c e r n a n t les fluoroquinolones sont ~Ioquents (5). Elles sont d e v e n u e s l'un des standards t h ~ r a p e u t i q u e des prostatites aigu~s et chroniques (15).
CONCLUSION
II existe des arguments bact~riologiques et exp~rimentaux, mais peu de donn~es cliniques valid~es, p e r m e t t a n t de pr~ciser les situations o a une infection de rarbre urinaire requiert une association d'antibiotiques. Ce qui semblerait le plus tangible, en terme d'indications cliniques serait : - l e t r a i t e m e n t d'une infection chez r i m m u n o d~prkn~, - le traitement empirique d'une infection urinaire nosocomiale, - le traitement d'une r~tention purulente. A contrario, les autres types classiques d'infection urinaire : cystite, prostatite.., peuvent b~n~ficier en premit~re intention d'une monoth~rapie.
Un dernier ~l~ment du r a i s o n n e m e n t de prescription est apport~ par Dolan (6) qui utilise les donn~es bact~riologiques, cliniques et surtout ~conomiques pour, a rissue de son analyse, recommanden..(!) l'association ampicilline-gentamicine dans le traitement de la py~Ion~phrite d'une f e m m e jeune hospitalis~e. Les ~l~ments qu'il p r e n d en c o m p t e p o u r son analyse de d~cision hi~rarchis~e sont : le
Ces propositions m~ritent une validation plus precise, peut-0.tre en les c o u p l a n t avec un ~l~ment suppl~mentalre qui est la dur~e du traitement : peuton associer et traiter moins longtemps qu'avec une monoth~rapie ?
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Le d~bat "monoth~rapie ou association ?" a parfois confin~ t~ la guerre de religion, souvent sans argument marquant en faveur de run ou de rautre. Le sujet propos~ peut se r~sumer t~ : quand faut-il prescrire une association d'antibiotiques dans les infections de rarbre ufinaire ? ; sachant que ce qui ne sera pas une indication d'association sera a priori une indication de monoth~rapie.
La d~couverte de telle ou telle esp~ce responsable d'infection urinaire peut signifier la discussion d'association en raison d'un antibiogramme probl~matique pour un traitement empirique. La sensibilit~ d'un Pseuclomonas ou d'un Enterobacter, d'autant plus qu'il s'agit le plus souvent de germes nosocomiaux, est peu pr~dictible et peut justifier r~largissement initial du spectre, par une association. Le probl~me sp~cifique du staphylocoque nosocomial m~fite discussion : la m~ticilline r~sistance doit ~tre syst~matiquement envisag~e. En mati~re de septic~mie, une association para~t n~cessaire (25). A notre connaissance il n'y a pas de d~monstration sp~cifique en ce qui concerne rinfection urinaire t~ staphylocoque m~ticilline r~sistant.
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L'~volution vers la r~sistance est le deuxi~me probl~me t~ prendre en compte, qu'il s'agisse de r~sistance plasmidique ou chromosomique (18). Cette ~volution d~pend des esp~ces : E. coli est peu susceptible d'~voluer, au contraire de Pseudomonas ou Staphylococcus. Une association pourrait se justifier afin de prot~ger la sensibilit~ en cas de souches t~ tr~s haut potentiel enzymatique (Pseudomonas, Klebsiella...) ou de mutation (Staphylococcus). Cette d~marche devrait int~grer la notion d'inoculum. U~volution est d'autant plus facile que l'inoculum est fort. II faut t~ c e t instant remarquer que r~volution du diagnostic bact~riologique se falt en sens inverse: les diagnostics rapides ne donnent pas de notion quantitative precise (seuil 10 s) de rinoculum. Pourtant cette donn~e est peut-~.tre fondamentale dans la d~marche de prescription.
L'identification du g e r m e ne para~t ~.tre int~ressante que par les potentialit~s qu'elle repr~sente : la capacit~ t~ g~.n~rer un choc septique est identique pour t o u s l e s bacilles t~ Gram n~gatif, mais par contre le terrain clinique sous-tendu par la d~couverte de telle ou telle souche repr~sente, lui, le vrai facteur de risque comme nous le reverrons. Dans ce sens, robtentlon d'une bact~ricidie suppl~mentaire, run des objectifs d'une association, n'est pas justifi~e par ridentification mais par le terrain. Une exception semble devoir ~tre faite pour Pseudomonas, du fait de CMI souvent ~lev~es, m~.me si elles sont dans les zones de sensibilit& L'adjonction d'un aminoside permet in vitro de
L'~volution vers la r~sistance d~pend ~galement des mol~cules utilis~es. L'~volution vers la r~sistance du Pseudomonas, des Acinetobacter, Enterobacter et Serratia sous reffet de diff~rentes c~phalospofines est d~montr~e (9, 19) au cours de mono-
* Rapport present& lors de la deuxi~me Conference de Consensus en th~rapeutique antl-infectieuse, tenue b Paris le 16 novembre 1990. ** Clinique m~dicale et des Maladies infectieuses, Centre Hospitalier R~flional et Universitaire, F-38043 Grenoble cedex. *** Laboratoire de Bact~riologie, CHRU, Grenoble. 96
par les diff~rentes quinolones, aucun variant r~sisrant n'a ~t~ isol~ parmi les E. coii, au contraire de P. aeruginosa pour lequel les CiVil ~taient secondairement augment~es, dans une fourchette de 2 64 fois la CMI initiale.
therapies : 11 ~ 25 % pour la ceftazidime, 35 % pour la cefsulodine, de 4 ~ 10 % pour le c~fotaxime et la ceftriaxone. L'~volution vers la r~sistance du Pseudomonas trait~ en monoth~rapie par l'imip~n~me varie de 1.5 ~ 14 % des cas trait~s. Ces donn~es font dire ~ Gutmann (9) qu'il ne faut jamais traiter par monoth~rapie ce type de bact~ries. Les fluoroquinolones reconnaissent un mode de r~sistance par mutation, d~pendant des esp~ces bact~riennes (5) : 10 -7 ~ 10 -8 pour le groupe K. E. S. et Pseudomonas, 10 -9 ~h10 "11 pour E. coil.
QUEI.I.ES C O R R E S P O N D A N C E S CLINIQUES ?
Ces donn~es fondamentales permettent un peu mieux de cerner d'~ventuelles indications d'association d'antibiotiques. U paraTt clair que les infections aigu~s non compliqu~es ne devraient pas ~.tre prises en compte car relevant de la monoth~rapie. II ne faudrait alors ne s'int~resser qu'aux infections compliqu~es soit par le terrain pathologique sous jacent, soit par des complications cliniques (r~tention, septic~mie, choc) soit enfin par une Iocalisation tissulaire particuli~re.
Le probl~me des r~sistances est fondamental. Uapparition r~cente des b~talactamases ~ large spectre, rendant de plus en plus difficile le traitement des infections nosocomiales, sous l'effet d'une pression antibiotique, dolt faire r~fl~chir en terme ~cologique aussi bien qu'en terme d'efficacit~ th~rapeutique.
EXISTE-T-IL UNE ARGUMENTATION EXPERIMENTALE POUR L'ASSOCIATION ?
Quel traitement pour les infections dites compliqu&es ?
Le module de py~lon~phrite exp~rimentale ~ E. coll chez le rat permet de retirer plusieurs ~l~ments : - L'int~r~t de rassociation ceftriaxone-amikacine n'appara~t, par rapport ~ la ceftriaxone seule, que si les antibiotiques sont administr~s 24 heures apr~s l'inoculatlon bact~rienne (17}. Avant ce d~lai, la synergie ainsi obtenue n'apporte aucun b~n~fice dans l'~radication bact~rienne. Si la transposition chez l'homme existe, cela sugg~rerait que le b~n~fice d'une association ne serait perceptible qu'apr~s un certain d~lai d'~volution de rinfection. Lequel ? - L'association d'antibiotiques ~ forte concentration clans le parenchyme r~nal, les aminosides, avec d'autres comme les b~talactamines ou le trim~thoprime, st~rilise significativement plus de reins infect~s (70 %) que les monoth~rapies par ampicilline (50 %), c~phalotine (15 %) ou encore trim~thoprime (20 %), r~sultats appr~ci~s 6 mois apr~s rinfection et le traitement (2). - T o u t e s les mol~cules ne seraient pas ~quivalentes, m~me sur les germes sensibles, pour ~radiquer un germe pathog~ne d'un rein infect~ (13). Dans ce travail de Lecamwasam, la ceftriaxone, l'azthr~onam et la gentamicine, en monoth~rapie, sont efficaces chez la grande majorit~ des animaux, tr~s largement plus que le cotrimoxazole et rampicilline. - Glauser (8) a parfaitement d~montr~ l'int~r~.t de la synergie obtenue par rampicilline associ~e ~ la gentamicine dans le module de la py~lon~phrite obstructive t~ E. coil du rat. - La s~lection de variants r~sistants, au cours d'une monoth~rapie par fluoroquinolones (difloxacine, ciprofloxacine) a ~t~ ~tudi~e par Femandes (7), grace au module de py~lon~phrite ~ E. coil et Pseudomonas aeruginosa. Au cours du traitement
II faut bien dire que cette entit~ regroupe dans les publications de nombreux syndromes ayant peu de rapports entre eux. II sera discut~ plus loin les questions sp~cifiques des syndromes r~tentionnels, des immunod~prim~s et des septic~mies. Pour Bailey (1) la monoth~rapie par n~tilmicine ou ceftriaxone au cours des infections urinaires s~v~res ou compliqu~es a m i n e plus de 65 % de bons r~sultats. Tzias (27) rapporte la gu~rison de presque tous ses patients ~g~s, sondes, en ~tat g~n~ral pr~caire, par la ceftazidlme seule. Darts une revue g~n~rale, Humbert (12) constate que les aminosides, utilis~s en monoth~rapie, am~nent un taux de gu~rison tr~s important. Madsen (16) confirme ces impressions en rapportant ~galement la gu~rison de plus de 70 % de ses patients pr~sentant une infection compliqu~e, soit par la ceftazidime soit par la tobramycine. Lepage (14) fait les m~mes constatations pour les infections urinaires s~v~res qu'il traite soit par la ceftriaxone soit par l'amikacine. Enfin, Wolfson (29), ~ partir d'une revue de la litt~rature, rapporte des taux de gu~rison sup~rieurs ~ 80 % pour le traitement des infections par fluoroquinolones en monoth~rapie. Obstacle ~ l'~vacuation de rurine
La presence d'un obstacle ~ l'~vacuation de rurine, qu'il s'agisse d'un calcul, d'un r~tr~cissement inflammatoire ou encore d'une tumeur, favorise une r~tention purulente en amont. En d~coulent alors cleux consequences : - L a constitution d'un inoculum bact~rien fort, facteur favorisant la s~lection de germes r~sistants, et tout particuli~rement les mutants. L'utilisation d'antibiotiques s~lectionnant les mutants r~sistants 97
(fluoroquinolones par exemple) devrait donc conduire ~ une association visant ~ ~viter cette mutation. La monoth~rapie par fluoroquinolones s~lectionne peu de r~sistances, au cours du traitement des infections de rarbre urinaire, routes infections confondues : 6 % pour Desplaces (5). Deux autres ~tudes, rapport~es par Milatovic (17), confirment cette raret~ : 16 infections urinaires ~ P s e u d o m o n a s trait~es par ciprofloxacine, 1 souche ~voluant vers la r~sistance (CMI de 0.5 ~ 16 mg/l) ; 56 infect~s urinaires, ~ diverses ent~robact~ries trait~s par la ciprofloxacine, 1 ~volution vers la r~sistance d'une souche de Serratia marcescens (sur 8 trait~es). Le d~veloppement de r~sistances aux fluoroquinolones est rare, pour Wolfson ~galement (29): de 1.7 ~ 2.9 % des patients trait~s, selon les ~tudes. Cependant ce m~me auteur remarque dans la litt~rature une correlation entre cette ~volution et la notion d'infection compliqu~e. Mais par contre il ne trouve aucune d~monstration de la protection ~ventuelle apport~e par rassociation ~ la quinolone d'un autre antibiotique. Pour ~tre peu fr~quentes, ces ~volutions existent, tout particuli~rement en milieu hospitalier expos~ ~ une prescription importante, et repr~sentent un risque potentiel non n~gligeable.
Donc quels arguments pour associer en cas de septic~mie ? La gravit~ potentielle, avant la documentation bact~riologique, pourra conduire aux attitudes suivantes : - en cas d'origine communautaire, E. coli ~tant largement majoritaire, et compte tenu des donn~es pr~c~dentes sur le pronostic, l'association ne parait pas justifi~e, si ron utilise les mol~cules r~centes. en cas d'origine nosocomiale, ou sur terrain immunod~prim~, rassociation para~t justifi~e.
-
Infection chez l'immunod~prim~ L'infection urinaire n'est certainement pas le probl~me majeur des granulop~niques f~briles. Vernant (28), clans une s~rie de 200 patients septic~miques granulop~niques, rapporte moins de 10 cas ~ point de d~part urinaire. En dehors de toute instrumentation, les agents pathog~nes ne different pas de ceux retrouv~s chez le patient sain par ailleurs. Si la question d'une association se pose, c'est donc plus en terme de risque qu'en terme de spectre ~ ~largir. II n'existe pas, et pour cause, d'~valuation th~rapeutique chez rinfect~ urinaire granulop~nique. II faut donc raisonner par analogie, en prenant pour base le traitement des granulop~niques f~briles. Si rattitude classique impose la bi-sinon la trith~rapie, en tout cas en traitement empirique, la controverse existe cependant avec des ~tudes et des rapports apportant des arguments convaincants (4, 10, 11, 22, 23, 24) en faveur d'une monoth~rapie. Mais il faut bien dire qu'il n'est fair aucune r~f~rence sp~cifique aux infections de rarbre urinaire qui, de toutes les infections, apparaissent comme les plus b~nignes.
- La r~alisation d'une r~tention purulente. Un abc~s constitu~ est un milieu o~ l'activit~ des antibiotiques est extr~mement diminu~e. L'obtention d'une synergie, si elle ne remplace pas racte chirurgical, est sOrement int~ressante. Mais ce b~n~fice suppos~ n'est pas cliniquement valid~.
Septic~mie ~ point de d~part urinaire II est de tradition d'~crire l'~quation septic~mie -- association. La r~alit~ est tout autre. Les donn~es extraites de l'~pid~miologie fournie par le syst~me expert septic~mie (3) sont int~ressantes : la mortalit~ des septic~mies i~ E. coli est de 8 %, et de 45 % si le germe infectant est un Pseudomonas. Par ailleurs une analyse des facteurs pr~dictifs pronostics ne fait pas intervenir les agents pathog~nes, mais le terrain, en particulier immunod~prim~, comme ~I~ment p~joratif (26). Cette m~me ~tude fair de plus ressortir que le point de d~part urinaire, clans le cadre d'une septic~mie, est un argument de bon pronostic vital, et intervient comme tel dans l'~tablissement d'un Score de risque. La septic~mie ne serait donc un argument pour associer qu'en cas de terrain immunod~prim~, donc avec son cortege de gerrues, commensaux ou nosocomiaux, a probl~mes.
En c o n s e q u e n c e : les arguments sont parfois discorclants sur l'int~r~t d'une association, chez le granulop~nique f~brile du fair de la relative b~nignit~ du probl~me urinaire. Dans ce contexte l'imp~ratif d'association n'apparaTt pas clairement, en dehors du Pseudomonas qui requiert une association dont l'utilit~ est exp~rimentalement et cliniquement d~montr~e (20, 22, 23).
Infections hautes r~cidivantes L'obtention d'une synergie peut ~tre discut~e clans ce cas de figure, esp~rant ~radiquer soit un germe pathog~ne ~ probl~me, le plus souvent nosocomial (Cf bact~riologie), soit un germe surinfectant un calcul faisant office de corps ~tranger. II s'agit d'une proposition empirique, datant de plus d'une ~poque of~ les b~talactamines propos~es n'avaient pas la qualit~ et le spectre actuels (8, 21). La situation, en th~orie du moins, parait modifi~e, dans cet objectif, par la raise sur le march~ de nouvelles mol~cules et surtout les fluoroquinolones.
La presence d'un choc septique est-elle un facteur d'association ? IA encore il est de tradition de r~pondre oui. Sachant que ressentiel de la th~rapeutique n'est pas rantibiotique, aucune ~tude comparative ne permet de r~pondre objectivement cette question. 98
Localisation
tissulaire
meilleur taux de gu~rison, le minimum d'effets secondaires, le minimum de r~sistance aux antibiotiques prescrits, et le coot minimal (r~.parti entre coot total et coat par patient).
de rinfection
Est-elle un facteur indiquant une association ? En cas d'infection du p a r e n c h y m e r~nal, la distribution des antibiotiques usuels y exct~de de trt~s loin les CMI et CMB des germes. La r~ponse est donc non, a p r i o r i . En cas d'infection prostatique, la r ~ p o n s e est ~galement n o n , dt~s Iors que les nouvelles mol~cules sont utilis~es. Les fluoroquinolones e n raison de leur diffusiblllt~, ou les nouvelles b~talactamines en raison de leur index th~rapeutique o b t e n u au site infectS, ont radlcalement chang~ le problt~me. En particulier en cas de prostatite, les anciennes indications (p~nicilline A + aminoside par exemple), justifi~es par la faible diffusibilit~ des mol~cules utilis~es, n e paraissent plus de mise. Les r~sultats cliniques rapport~s c o n c e r n a n t les fluoroquinolones sont ~Ioquents (5). Elles sont d e v e n u e s l'un des standards t h ~ r a p e u t i q u e des prostatites aigu~s et chroniques (15).
CONCLUSION
II existe des arguments bact~riologiques et exp~rimentaux, mais peu de donn~es cliniques valid~es, p e r m e t t a n t de pr~ciser les situations o a une infection de rarbre urinaire requiert une association d'antibiotiques. Ce qui semblerait le plus tangible, en terme d'indications cliniques serait : - l e t r a i t e m e n t d'une infection chez r i m m u n o d~prkn~, - le traitement empirique d'une infection urinaire nosocomiale, - le traitement d'une r~tention purulente. A contrario, les autres types classiques d'infection urinaire : cystite, prostatite.., peuvent b~n~ficier en premit~re intention d'une monoth~rapie.
Un dernier ~l~ment du r a i s o n n e m e n t de prescription est apport~ par Dolan (6) qui utilise les donn~es bact~riologiques, cliniques et surtout ~conomiques pour, a rissue de son analyse, recommanden..(!) l'association ampicilline-gentamicine dans le traitement de la py~Ion~phrite d'une f e m m e jeune hospitalis~e. Les ~l~ments qu'il p r e n d en c o m p t e p o u r son analyse de d~cision hi~rarchis~e sont : le
Ces propositions m~ritent une validation plus precise, peut-0.tre en les c o u p l a n t avec un ~l~ment suppl~mentalre qui est la dur~e du traitement : peuton associer et traiter moins longtemps qu'avec une monoth~rapie ?
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