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Evaluation clinique de la ciprofloxacine dans les infections urinaires sévères
FAIr
CLINIQUE
M~a Mal Infect. 1992 ; 22:502-9
Evaluation clinique de la ciprofloxacine dans les infections urinaires s v res* J. GUIBERT**, D. DESTREE** RESUME
La ciprofloxacine a ~t~ administr~e ~ 72 patients ages de 16 ~ 95 ans (age moyen 61,5 ans, age m~dian 54 ans) 29 hommes et 43 femmes atteints d'infections urinaires s~v~res : 29 cystites et 43 py~lon~phrites le plus souvent chroniques et compliqu~es par des anomalies urologiques ou d'origine nosocomiale post-op~ratoire, post-sondage ou postcystoscopique. La ciprofloxacine a ~t~ administr~e en monoth~rapie clans 69 cas, clans 3 cas de py~Ion~phrites elle a ~t~ associ~e ~ ramikacine, la ceftazidime et l'aztr~onam. La posologie a b.t~ de 1 g par jour en deux prises par voie orale dans tousles cas ; la dur~e de traitement a vari~ de 14 ~ 254 jours avec une dur~e m~diane de 28 jours clans les cystites et de 56 jours dans les py~Ion~phrites. La surveillance post-th~rapeutique a vari~ de 1 ~ 12 mois. Quatre vingt quatorze bact~ries ont b~t~ isol~es, 35 clans les cystites et 59 dans les py~Ion~phrites, 16 ECBU ayant isol~ deux, trois et m~me quatre bact~ries appartenant ~ la m~.me esp~ce ou des esp~ces diffb~rentes. Les ent~robact~ries au nombre de 38 repr~sentaient 40,4 % de rensemble des bact~ries. Avec 54 souches les Pseuclornonas en repr~sentaient 57,4 % dont 5 1 , 6 % ~ l'origine de cystites et 5 7 , 6 % ~ l'origine de py~lon~phrites. Vingt trois entb~robact~ries ~taient sensibles ~ l'acide nalidixique et 15 r~sistantes. Les CMI de la ciprofloxacine ont ~tb~ d~termin~es ~ partir de 75 souches bact~riennes : elles ont ~t~ de 0,007 4 mg/l. La CMI m~diane a ~t~ de 0,25 - 0,50 mg/l pour rensemble des souches. Elle a ~t~ de 0,03 mg/l pour les 33 souches d'ent~robact~ries, de 0,015 mg/l pour les 23 souches sensibles racide nalidixique et de 0,50 mg/l pour les 10 souches r~sistantes a racide nalidixique ; pour les 40 souches de Pseuclomonas elle a ~t~ de 0,25 mg/l. Les r~sultats th~rapeutiques se r~partissent e n : 28 gu~risons et 1 ~chec par rechute sur 29 cas de cystites, 29 gu~risons, 2 ~checs par absence de st~rilisation et 12 ~checs par rechute sur 43 cas de pyb.lon~phrites. La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ excellente clans 70 cas (97,2 %). Une augmentation du nombre de selles a ~t~ compatible avec la poursuite du traitement ; des brglures gastriques vives ront fait interrompre. La tol~rance biologique a ~t~ bonne dans 57 cas (98,2 %). Une ~valuation transitoire des transaminases a ~t~ notre. Aucune modification de la fonction r~nale n'a ~t~ observ~e en particulier chez 10 patients ayant une insuffisance r~nale.
Mots-cl~s : Ciprofloxacine - Fluoroquinolones - Infections urinaires s~v~res. La ciprofloxacine est une nouvelle fluoroquinolone qui poss~de une bonne activit~ sur les ent~robact~ries en particulier sur les souches r~sistantes l'acide nalidixique et sur les Pseudomonas sp. (1). Ses caract~ristiques pharmacocin~tiques (1, 2), une biodisponibilit(~ de l'ordre de 70 %, une demi-vie d'~limination voisine de 5 heures, une ~limination urinaire comprise entre 50 et 70 % en 24 heures,
enfin une valeur tr~s ~lev~e du volume de distribution lui conf~re un grand int~r~t dans le traitement des infections urinaires s~v~res. Les r~sultats que nous allons rapporter et analyser proviennent d'une ~tude r~alis~e entre le mois de novembre 1983 et le mois de mai 1987 clans le cadre de l'~tude d'AMM et ensuite poursuivie pour le traitement d'infections s~v~res requ~rant impb.rativement la ciprofloxacine ~ la posologie joumali~re de 1 g en deux prises. Nous allons d~tailler cette ~tude puis discuter les r~sultats en les comparant ~ ceux publi~s clans la litt~rature concernant les autres
* Re~u le 5.4.1991. Acceptation dafinitive le 12.8.1991. ** H6pital Saint-Joseph, Service de Microbiologie M~licale, 7 rue Pierre Larousse, F-75014 Paris.
502
MATERIEL ET METHODES
notion d'infections r~cidivantes. Quant ~ rinsuffisance r~nale, elle ~tait l~g~re ou mod&~e (cr~atinin~mie < ou ~gale ~ 220 l~mol/1) dans tous les cas sauf un.
Patients
Traitement
L'6tude a comport6 72 patients - 29 hommes et 43 femmes, ambulatoires ou pour un petit, hombre d'entre eux hospitalis~s au d~but du traitement. Leur age ~tait compris entre 16 et 95 ans avec un age moyen de 6 1 , 5 ans et un age m~dian de 54 ans.
La ciprofloxacine a ~t~ prescrite en monoth&apie dans 69 cas.
fluoroquinolones et les c~phalosporines de troisi~me g~n&ation.
Infections
Le diagnostic du si~ge de l'infection urinaire a ~t~ pos~ pour chaque cas sur l'ensemble des donn6es cliniques, radiologiques et immunologiques. Les donn~es cliniques 6talent fournies par rinterrogatoire du malade et son examen. Les signes urinaires ~taient les suivants : brOlures mictionnelles, pollakiurie, pesanteur pelvienne, h~maturie, douleurs lombaires, fi~vre.., auxquels s'ajoutaient les antecedents d'infections urinaires, d'interventions ou d ' e n d o s c o p i e s urologiques. Les ~l~ments radiologiques r~v~l~s par rurographie et l'ur~trocystographie se r(~partissaient en trois groupes, d'une part les anomalies formant obstacle l'&oulement de rurine (syndrome de la jonction py~lo-ur~t&ale, r(~trb.cissement urb~tral...) ~ l'origine de dilatation plus ou moins importante d'une partie ou de la totalit~ des voles urinaires hautes, d'autre part les calculs, corps ~trangers cr~ant ou non une g~ne ~ l'~coulement de rurine, enfin les s~quelles rbmales de py~lon~phrites. Les donn~es immunologiques reposaient sur la recherche dans rurine des bact&ies enrob~es d'anticorps par une technique d'immunofluorescence directe (ACB test). L'absence ou la presence en faible quantit~ de bact&ies enrob~es d'anticorps ~tait compatible avec le diagnostic de cystite ou de py~lon6phrite d~butante. La presence de bact&ies enrob~es d'anticorps en grande quantit(~ t~moignent d'une py~lon~phrite ~volutive. Selon ces crit&es, les 72 infections urinaires trait~es dans cette ~tude se r~partissaient en 29 cystites et 4 3 py~lon~phrites. Enfin, une donn~e bact&iologique finissait de caract~riser rinfection, si cette demi&e n'~tait pas isol~e et r~cente : la presence dans rurine de la m~me bact&ie depuis au moins trois mois de fa~;on permanente en l'absence de traitement ou de fa~;on intermittente (rechutes successives), Iorsqu'un ou plusieurs traitements transitoirement efficaces ont ~t~ administr~s, conduisait a rappellation d'infection chronique ; la raise en ~vidence, par des ECBU successifs, de bact&ies diff&entes conduisait a la
~:
Elle a ~t~ associb.e dans trois cas de py~lonb~phrite aux antibiotiques suivants: l'amikacine durant 7 jours dans une pouss4e aigu~, survenue au cours d'une py~Ion~phrite chronique a bacille pyocyanique chez un patient ayant une il~o-urb.t&oplastie ; la ceftazidime durant douze jours au cours d'une py~lon~phrite aigu~ post-op&atoire avec h6moculture positive ~ bacille pyocyanique, chez un patient ayant une insuffisance r~nale importante ; l'aztr6onam durant trente deux jours dans une py~lon~phrite aigu~ post-ol~ratoire ~ Serratia et bacille pyocyanique chez un patient porteur d'une sonde en J enlev~e au 2 0 &ne jour. La posologie de la ciprofloxacine a 6t~ dans tousles cas de I g par jour en deux prises, par vole orale. La dur~e du traitement a vari~ de 14 ~ 2 5 4 jours. Dans les cystites la dur~e m~diane de traitement a 6t~ de 28 jours, dans les py61onaphrites elle a ~t6 de 56 jours.
Crit~res
d'6valuation
th~rapeutique
Le r~sultat th&apeutique a ~t~ jug(~ sur la disparition des signes cliniques et surtout l'&adication du germe aux diff&ents ECBU effectub.s : 48 ~ 72 heures apr~s le d~but du traitement, ensuite toutes les deux ou quatre semaines au cours de celui-ci, ensuite 48 ~ 72 heures apr~s la fin du traitement puis ~ 2 et 4 semaines pour les cystites et ~ 2, 4, 8 et 12 semaines et dans la majorit~ des cas jusqu'~ 12 mois apr~s l'arr~.t du traitement. Toutefois le r~sultat th&apeutique retenu pour r~valuation de l'efficacit~ de la ciprofloxacine a port~ sur I'ECBU effectu~ : - 4 semaines apr~s la fin du traitement pour les cystites dues ~ une ent&obact~rie ; - 8 ~ 12 semaines apr~s la fin du traitement pour les cystites ~ Pseudomonas et pour l'ensemble des py~Ion~phrites. Les r~sultats ont ~t~ class4s de la fa~on suivante : - gu&ison sans r~infection : lorsque la disparition du germe initial a ~t~ obtenue mais qu'une r~infection par une bact&ie diff&ente a b.t(~ observ~e au cours de la p&iode de surveillance postth&apeutique. - ~chec par absence de st&ilisation : Iorsque le germe initial a persist~ dans l'urine au cours du traitement.
503
- ~chec par rechute : lorsque le germe initial qui avait disparu sous traitement a ~t~ retrouv~ au cours de la p~riode de surveillance post-th~rapeutique.
Caract~ristiques
Appreciation de la tolerance La tolerance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ appr~ci~e par rinterrogatoire et l'examen clinique des malades. Pour 58 malades les constantes biologiques suivantes ont (~t~ surveill~es avant le d~but du traitement, pendant et apr~s son arr~.t ; numeration et formule sanguine, urb.e, cr~atinine, transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine. RESULTATS
Donn~es cliniques
Les cystites (tableau I) TABLEAU I : Les caract~ristiques cliniques ~volutives, ~tiologiques et urologiques des cystites (29 cas). Caract~ristiques • CLINIQUES Aigu~ Paucisymptomatique • EVO LUTIVES R~cente R~cidivante Chronique • ETIOLOGIQUES Spontan~e Post-op~ratoire Post-sondage Post-cystoscopie • UROLOGIQUES -
-
Nombre de cas 14 15 9 3 17 8 [ 72,4 % ] I 18
14 29 3 11 29 17 25 I I0 9 6 1 5 2 2 I 2 1
(1)(2) (3) (1) (4) (2) (5)
(3)
Au nombre de 29, elles concernaient 17 femmes et 12 hommes. Parmi les 17 cystites diagnostiqu~es chez les femmes, il y avait : - deux infections isol~es, r~centes, postop~ratoires apr~s r~implantation ur~t~ro-vb~sicale, - trois infections r~cidivantes chez des femmes op~r~es de lithiase r~nale et/ou ayant des s~quelles radiologiques de py~Ion~phrite, - d o u z e infections chroniques parmi lesquelles quatre ~taient post-op~ratoires, six ~taient secondaires ~ un sondage v~sical ou ~ une cystoscopie, et deux ~taient apparues sur vessie neurologique.
(62 %)
3 2 2 3 1
Basses
Vessie neurologique Cystite de l'Endoxan Tumeur vaslcale racidivante Cancer de la prostate Ratr~cissement urb.tral Rupture ur~trale
• CLINIQUES Aigu~ Paucisymptomatique • EVOLUTIVES R~cente R~cidivante Chronique • ETIOLOGIQUES Spontan~e Post-op~ratoire Post-cystoscopie • UROLOGIQUES S~quelles py~lon~phritiques Lithiase py~localicielle Calcifications r~nales N~phrocalcinose Hydron~phrose d~rivation cutan~e transil~ale ll~o-ur~t~roplastie Duplicit~ py~lo-ur~t~rale Rein unique Sonde ur~t~rale
Nombre de cas
(i) 4 patients associent s~quelles py~lon~phritiques et calcifications r~nales. (2) I patient associe s~quelles radiologiques de py~Ion~phrite, hypon~phrose. (3) I patient a une lithiase sur un rein unique. (4) 1 patient a une hyclron~phrose. (5) 1 patient a une d~rivation transil~ale.
Hautes
S~quelles py~lon~phritiques Calcifications r~nales Lithiase ranale ou urat~rale op~r~e racemment Rein unique Transplantation r~nale
TABLEAU il : Les caract~ristiques cliniques ~volutives, ~ t i o l o g i q u e s , u r o l o g i q u e s d e s p y ~ l o n ~ p h r i t e s ( 4 3 cas).
2 1 1 1 1 1
Parmi les 12 cystites diagnostiqu~es chez les hommes, sept ~taient r~centes et cinq ~taient c h r o n i q u e s ; onze b.taient secondaires ~ une intervention vb~sicale ou prostatique, une (~tait secondaire ~ un sondage v~sical. 504
Les p y 6 l o n 6 p h r i t e s (tableau II)
An nombre de 43, elles concernaient 26 femmes et 17 hommes et se r~partissaient en : - t r o i s py~Ion~phrites aigu~s post-op6ratoires dont une chez un patient ayant une insuffisance r4nale, - onze py~lon~phrites r~cidivantes survenant sur des anomalies urologiques associ4es darts un cas t~ une insuffisance r~nale, - vingt neuf py~Ion~phrites chroniques dont 14 associ4es t~ une lithiase ou t~ des calcifications r~nales et 7 t~ des s~quelles radiologiques de py~Ion4phrite ; clans sept cas une insuffisance r~nale l(~gt~re ou mod4r~e ~tait pr4sente. Enfin 25 py~lon4phrites (~taient post-op~ratoires (58,1%) et une anomalie morphologique e t / o u fonctionnelle du rein 4fair pr~sente darts 37 cas (86 %).
floxacine ont ~t~ effectu~s dans les 72 cas avant radministration clu produit. L'examen cytobact4rioIogique de l'urine (ECBU) a ~t~ r~alis~ dans 70 cas sur le deuxi~me jet de la miction et dans deux cas partir d'une d~rivation urinaire cutan~e trarisil~ale au moyen d'une poche sterile laiss~e en place 30 minutes maximum. La num4ration des germes a ~t4 faite par la technique de ranse calibr~e ; la bact~riurie 4tO. consid~rb.e comme significative d'infection urinaire partir de 10 s bact~ries par ml. Toutefois, chez les malades ayant une d~rivation cutan~e la bact~riurie a 4t4 consid4r~e comme significative d'infection partir de 104 bact4ries par ml. La culture et ridentification des bact~ries ont b.t~ r~alis~es selon les techniques usuelles. Le s~rotypage des souches de colibacille et de bacille pyocyanique a ~t~ effectu~ (les CMI de ciprofloxacine ont b.t~ d~termin4es sur g~lose MuellerHinton avec un ensemenceur de type Steers selon une gamme anant de 64 t~ 0,0035 mg/l).
Donn6es bact6riologiques L'isolement des bact~ries responsables de rinfection urinaire et l'4tude de leur sensibilit4 t~ la cipro-
TABLEAU Iii : Les bact6ries causales des cystites et des py61on6phrites Bact4ries
E. coli P r o t e u s mirabilis Proteus indole+ Providencia stuartli Klebsiella p n e u m o n i a e , oxptoca Serratia m a r c e s c e n s Pseudomonas
Nbre T Cystites de souches 20 7 1 1 2
7 54
5 (1) 4 1 (2) 1 -
Py~lon~phrites 15 (4) (5) 3 (5) 2
aeruginosa, 1
-
1
Streptocoque G
I
i (2)
-
Total
94
35
TABLEAU IV : Les ent6robact~ries causales des cystites et des py61on6phrites r~sistantes /. l'acide nalidixique. Bact4ries
3 (2) 4 20 (2) (3) 34 (6)
fluorescens Staphylococcus aureus
Quatre vingt quatorze bact(~ries ont ~t~ isol~es, 35 dans les cystites et 59 dans les py~Ion~phrites, 16 pr~l~vements ayant permis la mise en ~vidence de deux, trois et m~me quatre bact4ries pr~sentes dans l'urine (tableau III). Les ent~robact~ries, au nombre de 38 repr~sentaient 40,4 % de l'ensemble des bact~ries. Avec 54 souches, les P s e u d o m o n a s en repr~sentaient 57,4 %, dont 5 7 , 1 % t~ rorigine de cystites et 57,6 % a l'origine de py~Ion~phrites. Parmi les 38 souches d'ent4robact4ries, 23 ~taient sensibles t~ racide nalidixique et 15 ~taient r~sistantes (tableau IV).
E. coli Proteus mirabilis Providencia stuartii Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens
59
(1) Dans un cas 2 souches d'E. coli ont 6t6 isol~es. (2) Dans un cas 1 Proteus indole+, 1 Serratia+, 1 Streptocoque G et 1 Pseudomonas 4talent pr6sents. (3) Dans un cas 2 souches de Pseudomonas ont 6t6 isol6es. (4) Dans deux cas 2 souches d'E. coli 4talent pr~sentes. (5) Dans deux cas 2 souches d'E. coli + 1 Proteus mlrabilis 6talent associ~s. (6) Dans huit cas 2 souches de Pseudomonas et dans deux cas, 3 souches ~taient pr6sentes.
Total
Nbre T de souches
Cystites
Py~lon~phrites
5 1
1 -
4 1
1
1
-
1
-
1
7
3
4
15
5
10
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ciprofloxacine ont ~t~ d~termin~es vis-tvvis de 75 souches. Les CMI extr~.mes vont de 0,007 t~ 4 mg/l. La CMI m~diane 4tait de 0,25 - 0,50 mg/l pour l'ensemble des s o u c h e s ; elle ~tait de 0,03 mg/l pour les 33 souches d'ent~robact~ries,
505
conservant des s(~quelles radiologiques de py~lon~phrite, un cas de rupture traumatique de l'ur~tre chez un h o m m e avec tentative manqu~e d'ur~troplastie en un temps, et un cas de vessie neurologique sur rein unique soumis ~ l'autosondage. Dans ces deux derniers cas la ciprofloxacine a toutefois permis d'une part, deux r~interventions urb~trales sans complication infectieuse, d'autre part, deux r~interventions ur~trales sans complication infectieuse, d'autre part l'~radication d'une souche de P r o v i d e n c i a stuartii multir~sistante. L'~chec par rechute a concern~ une cystite chronique ~ S e r r a t i a sur une petite vessie secondaire ~ un traitement prolong~ par la cyclophosphamide (Endoxan@).
celle des 23 souches sensibles h l'acide nalidixique ~tant de 0,015 mg/l et celle des 10 souches rb.sistantes ~ l'acide nalidixique de 0,50 rag/1 ; elle ~tait de 0,25 mg/l pour les 40 souches de P s e u d o m o n a s test~es (tableau V).
R~sultats th~rapeutiques La gu~rison de rinfection urinaire a ~t~ obtenue dans 57 cas sur 72 (79,1%). R ~ s u l t a t s s e l o n le s i ~ g e d e / ' i n f e c t i o n (tableau VI)
Dans les cystites la gub~rison a ~t~ obtenue darts 28 cas sur 29 (96,5 %) dans 25 cas sans r~infection, et dans 3 cas avec r~infection. Un ~chec par rechute a b.t~ not& Ce r~sultat est excellent compte tenu de la s~vb.rit~ de la majorit~ des cas. Les trois gu~risons avec r~infection ont concern~ un cas de cystite r~cidivante chez une patiente op~r~e ant~rieurement de lithiase coralliforme et
TABLEAU V : Les concentrations vis-a-vis
Esp~ces bact~riennes
Nbre de souches
.007
20
1
E. c o l i Proteus
mlrabilis
Dans les py~lon~phrites, Ia gub.rison a ~t~ obtenue dans 29 cas sur 43 (67,4 %) dans 23 cas sans r~infection et dans 6 cas avec r~infection ; il y a 14 (~checs, 2 par absence de st~rilisation et 12 par rechute. Parmi les 23 cas de gu~rison sans r~infection, rablation d'une lithiase r~nale a ~t~
minimales inhibitrices de 75 bact~ries.
.015
.03
.06
13
1
1
CMI (mg/l) .12 .25 1
7
-
1
3
-
I
Proteus indole+
I
-
-
-
1
.
Providencia
stuartii
1
.
.
pneumoniae,
2
.
.
2
.
.
40
-
Klebsiella
.
.
.
.
.
.
.
.
ciprofloxacine
de la
.
1 -
.50
1
2
4
-
2
-
-
2
-
1
-
-
-
-
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
oxytoca Serratia
marcescens
Pseudomonas
aeruginosa,
.
-
1
.
2
14
6
1
-
1
-
5
10
1
1
f/uorescens Staphy/ococcus
aureus
S t r e p t o c o q u e (3
Total
1
.
1
.
75
.
.
.
1
.
1
.
.
14
5
.
.
.
.
4
17
7
.
.
.
1
-
-
-
8
13
5
1
TABLEAU Vi : Les r~sultats cliniques dans les cystites et les py~lon~phrites. Indications
Gu~rison sans r~infection avec r~infection
Echec absence de st(~rilisation
Rechute
3
-
I
6
2
12
2
13
Cystites (29 cas)
25
Py~lon~phrites (43 cas)
23
Total
48
9
I
l
(1)
79,1% (1) 5 malades ont b~n~fici~, au cours du traitement de rablation d'une lithiase r~nale. 506
T A B L E A U V I I : Les r~sultats bact~riologiques.
Bact~.ries
Nbre T. de souches
Eradication
Persistance
Rechute
Ent~robact~ries nal- S nal- R
23 15
23 12
-
3
Pseudomonas
54
42
2
10
Staphylococcus aureus
1
-
-
1
Streptocoque G
1
1
-
-
94
78
2
14
Total
/
r~alis~e dans 5 cas sous ciprofloxacine ; deux patients ont ~t~ trait~s partlellement ou en totalit~ par une bith~rapie (association t~ la ceftazidime dans le premier cas, t~ l'aztr~onam dans le second cas) ; ces interventions se sont d~roul~es sans incident infectieux, mais ont contribu~ t~ l'~radication du germe. Les six gu~risons avec r~infection ont ~t~ observ~es chez des malades connus pour avoir des r~cidives infectieuses fr~quentes : trois malades avaient des s~quelles radiologiques plus ou moins importantes de py~Ion~phrite ; deux malades avaient une d~rivation urinaire cutan~e rune sur rein unique, l'autre sur des s~quelles importantes de py~Ion~phrite ; dans ces deux cas et dans le dernier cas concernant une diab~tique insulino-d~pendante il existait une insuffisance r~nale mod~r~e. Les deux ~checs par absence de st~rilisation ont ~t~ relev~s chez les malades porteurs de lithiase et ayant une infection ancienne t~ bacille pyocyanique. Les douze ~checs par rechute ont concem~ six infections sur calculs r~siduels ou r~cidiv~s, deux cas de py~Ion~phrite chronique ancienne a bacille pyocyanique chez lesquels on peut discuter un foyer infectieux prostatique associ~, deux cas de py~Ion~phrite sur il~o-ur~.t~roplastie, deux cas de py~Ion~phrite post-op~ratoire dont run compliquant une transplantation r~nale. Un patient de ce groupe atteint de py~lon~phrite chronique ~ bacille pyocyanique a ~t~ trait~ durant les 7 premiers jours par l'association ciprofloxacine - amikacine.
R~sultats dans les infections ~ bacille pyocyanique
et dans 6 cas elle remontait tl plus de 10 ans (or les chances d'~radiquer un bacille pyocyanique des voies urinaires diminuent beaucoup apr~s 6 mois d'~volution) ; enfin une monoth~rapie par la ciprofloxacine a ~t~ administr~e dans 38 des 41 infections ; l'association t~ un autre antibiotique aurait peut-~.tre ~vit~ la mutation du germe vers la r~sistance t~ rorigine de deux ~checs. R~sultats selon les bact6ries (tableau VII)
Soixante dix huit bact~ries sur 9 4 ont ~t~ ~radiqu~es (83 %). Elles ont ~t~ les suivantes : 23 souches d'ent~robact~ries sensibles ~ racide nalidixique, 12 des 15 souches r~sistantes et 42 souches de Pseudornonas sur 54. Les 3 ent~robact~ries t~ rorigine des rechutes se sont r~parties en 1 E. coli et 2 Serratia dont rune a mut~ vers la r~sistance la CMI de la souche initiale ~tant de 1 mg/l et la CMI de la souche de rechute de 64 mg/l. La rechute due t~ S. aureus ~tait li~e ~ une souche sensible (CMI --- 0,12 rag/l) dans un contexte de rupture de l'ur~tre. La CMI n'a pas vari~ 0,12 mg/l. Parmi les 12 souches de Pseudornonas sp. non ~radiqu~es, une avait une CMI de 4 mg/l e t a donn~ lieu 8 une rechute. Parmi les 11 autres souches rune a mut~ vers la r~sistance, les dix autres sont demeur~es sensibles t~ la ciprofloxacine. Les 10 ent~robact~ries ~ l'origine des 9 r~infections, 5 E. coli, 1 Proteus rnirabilis, I P r o t e u s indole positif, 2 Klebsiella pneurnoniae, 1 Acinetobacter ~taient tous sensibles t~ la ciprofloxacine. Tol&rance
La gu~rison de l'infection a ~t~ obtenue dans 31 cas sur 41 soit dans 75,6 % des cas, les 18 cas de cystite ayant gu~ri et les 10 ~checs provenant des 23 cas de py~Ion~phrite. Ces ~checs s'expliquent de la fagon suivante : dans 7 cas la py~Ion~phrite est associ~e t~ une lithiase ; dans les 10 cas rinfection ~tait pr~sente depuis plus d'un an 507
La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ excellente dans 70 cas (97,2 %). Chez un patient op~r~ d'une fistule recto-ur~trale et d'une atr~sie ano-rectale, une augmentation du nombre des selles a ~t~ constat~e ; chez une patiente d~pressive et porteuse d'une volumineuse bernie hiatale avec
reflux gastro-oesophagien, le traitement a ~t~ interrompu pr~matur~ment du fait de l'apparition de brOlures gastriques tr~s vives. La tol~rance biologique apprb.ci~e chez 58 patients, a ~t(~ bonne dans 57 cas (98,2 %) en particulier aucune modification de la fonction r~nale n'a ~t~ constat~e chez les 10 patients ayant une insuffisance rimale. Une ~I~vation transitoire des transaminases a ~t~ notre dans un cas. Aucune interaction m~dicamenteuse n'a ~t~ observ~e.
Discussion R~sultats selon le si~ge de l'infection Le pourcentage de gu~rison pour rensemble des infections urinaires a b.t~ de 7 9 , 1 % , (96,5 % dans les cystites et 67,4 % dans les py~Ion~phrites). Ce taux de gu~rison a b.t~ voisin de celui obtenu dans les m~.mes indications avec la p~floxacine ofl il a ~t~ de 83,3 % (5) ; il a ~t~ inf~rieur t~ celui not~ avec l'ofloxacine qui a ~t~ de 94,7 % (6), mais la diff~rence tient au nombre important de pyb.lonb~phrites t~ bacille pyocyanique associ~es t~ une lithiase. Enfin il a ~t~ nettement sup~rieur a celui constat~ avec les c~phalosporines de troisi~me g~n~ration (8) ou l'aztr~onam (9) qui a ~t~ compris selon les produits entre 50 et 60 %. Pour la ciprofloxacine ranalyse des principales publications concernant les infections urinaires compliqu~es (1) aboutit t~ un taux de gub.rison de l'ordre de 80 %.
R~sultats dans les infections a Pseudomonas Le taux de gu~rison a ~t~ dans notre ~tude de 75,6 % pour rensemble des infections urinaires dont trois ont ~t~ trait~es partiellement ou en iotalit~ par une bith~rapie, ce qui constitue un excellent score, dans la mesure ofl les ~checs ont ~t~ observ~s dans les py~Ion~phrites chroniques sur lithiase qui ne peuvent en fait ~tre gu~ries avec les produits dont nous disposons actuellement. Aucune comparaison n'est possible avec les autres fluoroquinoIones du fair de leur activit~ limit~e sur les Pseudomonas sp. La ceftazidime (8), l'aztr~onam (9) et
SUMMARY:
surtout la cefsulodine (7) sont les b~talactamines administrables par voie intra-musculaire les plus r(~guli~rement actives sur le bacille pyocyanique or le taux de gu~rison obtenu avec la cefsulodine a ~t~ de 42,3 % seulement. Mais l'administration orale de la ciprofloxacine permet des traitements plus prolong~s de 6 t~ 12 semaines, alors que la vole intra-musculaire limite la durb.e du traitement ~ 4 semaines.
R~sultats selon les bact~ries Une mutation vers la r~sistance a ~t~ constat~e dans 3 cas, une fois, concernant une Serratia et deux fois Pseudomonas sp. dont une souche interm~diaire t~ la ciprofloxacine. On sait clue le risque de mutation existe avec toutes les quinolones et nous l'avons ~galement observ~ avec la p~floxacine (5) et l'ofloxacine (6). II est particuli~rement t~ craindre avec l'esp~ce P s e u d o m o n a s (1), si la CMI de la ciprofloxacine est limite et en presence d'un obstacle tl l'~coulement de rurine. Dans ces deux situations une bith~rapie est t~ conseiller, tout au moins au d~but du traitement.
Tolerance La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ sup~rieure t~ celle de la p~floxacine (5) et de rofloxacine (6). En effet pour la premiere 26,3 % d'effets secondaires ont ~t~ rapport~s chez 61 patients atteints d'infections urinaires et prostatiques ; ils se r~partissaient en 6 rashs de photosensibilisation, 11 troubles digestifs, 7 douleurs articulaires et musculaires, 4 troubles neuro-psychiques. Chez 42 patients identiques trait~s par l'ofloxacine, 8 effets secondaires ont ~t~ observes (19 %): 6 troubles digestifs, 1 mycose buccale et 1 trouble neuropsychique.
Conclusion La ciprofloxacine s'est r~v~l(~e tr~s efficace et bien tol~r~e dans le traitement d'infections urinaires s~v~res t~ ent~robactb.ries et t~ Pseudomonas t~ la posologie joumali~re de 1 g.
CLINICAL EVALUATION OF CIPROFLOXACIN IN SEVERE URINARYTRACT INFECTION
Ciprofloxacin was given to 72 patients (29 male and 43 fema/e) aged 16 to 95 years (mean age 61.5 years, median age 75 years) with severe infections i.e. cystitis in 29 cases and pyelonephritis in 43 were usually chronic and associated with urologic anomalies or nosocomial after surgery, catheterization, endoscopy. Ciprofloxacin was given as single drug therapy in all patients but three; in these cases amikacin, ceftazidime, aztreonam were respectively associated. The daily dosage in ciprofloxacin was 500 mg b.i.d, by oral route in all cases ; the duration of treatment ranged from 14 to 254 days with a median duration of 28 days in cystitis and 56 days in pyelonephritis. Follow-up after end of treatment ranged between one to twelve months. Ninety four bacteria were recovered from the urine, 35 in cystitis and 59 in pyelonephritis ; 16 urine 508
examinations isolated two, three and four bacteria belonging to the same species or to different species. Thirty eight strains were enterobacteria (40.4 %); 54 strains were Pseudornonas (57.4 %) isolated in cystitis (51.6 %) and pyelonephritis (57.6 %). Twenty three enterobacterias were sensitive to nalidixic acid and 15 were resistant; MIC of ciprofloxacin were determined for 75 strains ; they ranged from 0,007 to 4 mg/'l, Median MIC was 0,25 - 0,50 rag~1for the all bacterias ; it was 0,03 rag~1 for the enterobacterias, 0,015 rag~1 for the 23 sensitive strains to nalidixic acid and 0,50 mg/I for the 10 resistant strains; for the 40 strains o/ P s e u d o m o n a s median MIC was 0,25 mg/I. Therapeutic results were as following: 28 cures and 1 failure by relapse for 29 cystitis cases, 29 cures, 12 failures by relapse and 2 failures by persistance in the 43 pyelonephritis cases. Clinical tolerance was excellent in 70 cases (97,2 %). Elevation of the number of stools was observed in one case without withdrawal of the drug; gastric burnings in another case required withdrawal of the drug. Biological tolerance was good in 57cases (58,2 %). Transient elevation of transaminases was noted in one patient. No renal modification was observed in the ten patients with renal insufficiency. Key-words
: Ciprofloxacin - Fluoroquinolones - Severe urinary tract infections.
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CLINIQUE
M~a Mal Infect. 1992 ; 22:502-9
Evaluation clinique de la ciprofloxacine dans les infections urinaires s v res* J. GUIBERT**, D. DESTREE** RESUME
La ciprofloxacine a ~t~ administr~e ~ 72 patients ages de 16 ~ 95 ans (age moyen 61,5 ans, age m~dian 54 ans) 29 hommes et 43 femmes atteints d'infections urinaires s~v~res : 29 cystites et 43 py~lon~phrites le plus souvent chroniques et compliqu~es par des anomalies urologiques ou d'origine nosocomiale post-op~ratoire, post-sondage ou postcystoscopique. La ciprofloxacine a ~t~ administr~e en monoth~rapie clans 69 cas, clans 3 cas de py~Ion~phrites elle a ~t~ associ~e ~ ramikacine, la ceftazidime et l'aztr~onam. La posologie a b.t~ de 1 g par jour en deux prises par voie orale dans tousles cas ; la dur~e de traitement a vari~ de 14 ~ 254 jours avec une dur~e m~diane de 28 jours clans les cystites et de 56 jours dans les py~Ion~phrites. La surveillance post-th~rapeutique a vari~ de 1 ~ 12 mois. Quatre vingt quatorze bact~ries ont b~t~ isol~es, 35 clans les cystites et 59 dans les py~Ion~phrites, 16 ECBU ayant isol~ deux, trois et m~me quatre bact~ries appartenant ~ la m~.me esp~ce ou des esp~ces diffb~rentes. Les ent~robact~ries au nombre de 38 repr~sentaient 40,4 % de rensemble des bact~ries. Avec 54 souches les Pseuclornonas en repr~sentaient 57,4 % dont 5 1 , 6 % ~ l'origine de cystites et 5 7 , 6 % ~ l'origine de py~lon~phrites. Vingt trois entb~robact~ries ~taient sensibles ~ l'acide nalidixique et 15 r~sistantes. Les CMI de la ciprofloxacine ont ~tb~ d~termin~es ~ partir de 75 souches bact~riennes : elles ont ~t~ de 0,007 4 mg/l. La CMI m~diane a ~t~ de 0,25 - 0,50 mg/l pour rensemble des souches. Elle a ~t~ de 0,03 mg/l pour les 33 souches d'ent~robact~ries, de 0,015 mg/l pour les 23 souches sensibles racide nalidixique et de 0,50 mg/l pour les 10 souches r~sistantes a racide nalidixique ; pour les 40 souches de Pseuclomonas elle a ~t~ de 0,25 mg/l. Les r~sultats th~rapeutiques se r~partissent e n : 28 gu~risons et 1 ~chec par rechute sur 29 cas de cystites, 29 gu~risons, 2 ~checs par absence de st~rilisation et 12 ~checs par rechute sur 43 cas de pyb.lon~phrites. La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ excellente clans 70 cas (97,2 %). Une augmentation du nombre de selles a ~t~ compatible avec la poursuite du traitement ; des brglures gastriques vives ront fait interrompre. La tol~rance biologique a ~t~ bonne dans 57 cas (98,2 %). Une ~valuation transitoire des transaminases a ~t~ notre. Aucune modification de la fonction r~nale n'a ~t~ observ~e en particulier chez 10 patients ayant une insuffisance r~nale.
Mots-cl~s : Ciprofloxacine - Fluoroquinolones - Infections urinaires s~v~res. La ciprofloxacine est une nouvelle fluoroquinolone qui poss~de une bonne activit~ sur les ent~robact~ries en particulier sur les souches r~sistantes l'acide nalidixique et sur les Pseudomonas sp. (1). Ses caract~ristiques pharmacocin~tiques (1, 2), une biodisponibilit(~ de l'ordre de 70 %, une demi-vie d'~limination voisine de 5 heures, une ~limination urinaire comprise entre 50 et 70 % en 24 heures,
enfin une valeur tr~s ~lev~e du volume de distribution lui conf~re un grand int~r~t dans le traitement des infections urinaires s~v~res. Les r~sultats que nous allons rapporter et analyser proviennent d'une ~tude r~alis~e entre le mois de novembre 1983 et le mois de mai 1987 clans le cadre de l'~tude d'AMM et ensuite poursuivie pour le traitement d'infections s~v~res requ~rant impb.rativement la ciprofloxacine ~ la posologie joumali~re de 1 g en deux prises. Nous allons d~tailler cette ~tude puis discuter les r~sultats en les comparant ~ ceux publi~s clans la litt~rature concernant les autres
* Re~u le 5.4.1991. Acceptation dafinitive le 12.8.1991. ** H6pital Saint-Joseph, Service de Microbiologie M~licale, 7 rue Pierre Larousse, F-75014 Paris.
502
MATERIEL ET METHODES
notion d'infections r~cidivantes. Quant ~ rinsuffisance r~nale, elle ~tait l~g~re ou mod&~e (cr~atinin~mie < ou ~gale ~ 220 l~mol/1) dans tous les cas sauf un.
Patients
Traitement
L'6tude a comport6 72 patients - 29 hommes et 43 femmes, ambulatoires ou pour un petit, hombre d'entre eux hospitalis~s au d~but du traitement. Leur age ~tait compris entre 16 et 95 ans avec un age moyen de 6 1 , 5 ans et un age m~dian de 54 ans.
La ciprofloxacine a ~t~ prescrite en monoth&apie dans 69 cas.
fluoroquinolones et les c~phalosporines de troisi~me g~n&ation.
Infections
Le diagnostic du si~ge de l'infection urinaire a ~t~ pos~ pour chaque cas sur l'ensemble des donn6es cliniques, radiologiques et immunologiques. Les donn~es cliniques 6talent fournies par rinterrogatoire du malade et son examen. Les signes urinaires ~taient les suivants : brOlures mictionnelles, pollakiurie, pesanteur pelvienne, h~maturie, douleurs lombaires, fi~vre.., auxquels s'ajoutaient les antecedents d'infections urinaires, d'interventions ou d ' e n d o s c o p i e s urologiques. Les ~l~ments radiologiques r~v~l~s par rurographie et l'ur~trocystographie se r(~partissaient en trois groupes, d'une part les anomalies formant obstacle l'&oulement de rurine (syndrome de la jonction py~lo-ur~t&ale, r(~trb.cissement urb~tral...) ~ l'origine de dilatation plus ou moins importante d'une partie ou de la totalit~ des voles urinaires hautes, d'autre part les calculs, corps ~trangers cr~ant ou non une g~ne ~ l'~coulement de rurine, enfin les s~quelles rbmales de py~lon~phrites. Les donn~es immunologiques reposaient sur la recherche dans rurine des bact&ies enrob~es d'anticorps par une technique d'immunofluorescence directe (ACB test). L'absence ou la presence en faible quantit~ de bact&ies enrob~es d'anticorps ~tait compatible avec le diagnostic de cystite ou de py~lon6phrite d~butante. La presence de bact&ies enrob~es d'anticorps en grande quantit(~ t~moignent d'une py~lon~phrite ~volutive. Selon ces crit&es, les 72 infections urinaires trait~es dans cette ~tude se r~partissaient en 29 cystites et 4 3 py~lon~phrites. Enfin, une donn~e bact&iologique finissait de caract~riser rinfection, si cette demi&e n'~tait pas isol~e et r~cente : la presence dans rurine de la m~me bact&ie depuis au moins trois mois de fa~;on permanente en l'absence de traitement ou de fa~;on intermittente (rechutes successives), Iorsqu'un ou plusieurs traitements transitoirement efficaces ont ~t~ administr~s, conduisait a rappellation d'infection chronique ; la raise en ~vidence, par des ECBU successifs, de bact&ies diff&entes conduisait a la
~:
Elle a ~t~ associb.e dans trois cas de py~lonb~phrite aux antibiotiques suivants: l'amikacine durant 7 jours dans une pouss4e aigu~, survenue au cours d'une py~Ion~phrite chronique a bacille pyocyanique chez un patient ayant une il~o-urb.t&oplastie ; la ceftazidime durant douze jours au cours d'une py~lon~phrite aigu~ post-op&atoire avec h6moculture positive ~ bacille pyocyanique, chez un patient ayant une insuffisance r~nale importante ; l'aztr6onam durant trente deux jours dans une py~lon~phrite aigu~ post-ol~ratoire ~ Serratia et bacille pyocyanique chez un patient porteur d'une sonde en J enlev~e au 2 0 &ne jour. La posologie de la ciprofloxacine a 6t~ dans tousles cas de I g par jour en deux prises, par vole orale. La dur~e du traitement a vari~ de 14 ~ 2 5 4 jours. Dans les cystites la dur~e m~diane de traitement a 6t~ de 28 jours, dans les py61onaphrites elle a ~t6 de 56 jours.
Crit~res
d'6valuation
th~rapeutique
Le r~sultat th&apeutique a ~t~ jug(~ sur la disparition des signes cliniques et surtout l'&adication du germe aux diff&ents ECBU effectub.s : 48 ~ 72 heures apr~s le d~but du traitement, ensuite toutes les deux ou quatre semaines au cours de celui-ci, ensuite 48 ~ 72 heures apr~s la fin du traitement puis ~ 2 et 4 semaines pour les cystites et ~ 2, 4, 8 et 12 semaines et dans la majorit~ des cas jusqu'~ 12 mois apr~s l'arr~.t du traitement. Toutefois le r~sultat th&apeutique retenu pour r~valuation de l'efficacit~ de la ciprofloxacine a port~ sur I'ECBU effectu~ : - 4 semaines apr~s la fin du traitement pour les cystites dues ~ une ent&obact~rie ; - 8 ~ 12 semaines apr~s la fin du traitement pour les cystites ~ Pseudomonas et pour l'ensemble des py~Ion~phrites. Les r~sultats ont ~t~ class4s de la fa~on suivante : - gu&ison sans r~infection : lorsque la disparition du germe initial a ~t~ obtenue mais qu'une r~infection par une bact&ie diff&ente a b.t(~ observ~e au cours de la p&iode de surveillance postth&apeutique. - ~chec par absence de st&ilisation : Iorsque le germe initial a persist~ dans l'urine au cours du traitement.
503
- ~chec par rechute : lorsque le germe initial qui avait disparu sous traitement a ~t~ retrouv~ au cours de la p~riode de surveillance post-th~rapeutique.
Caract~ristiques
Appreciation de la tolerance La tolerance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ appr~ci~e par rinterrogatoire et l'examen clinique des malades. Pour 58 malades les constantes biologiques suivantes ont (~t~ surveill~es avant le d~but du traitement, pendant et apr~s son arr~.t ; numeration et formule sanguine, urb.e, cr~atinine, transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine. RESULTATS
Donn~es cliniques
Les cystites (tableau I) TABLEAU I : Les caract~ristiques cliniques ~volutives, ~tiologiques et urologiques des cystites (29 cas). Caract~ristiques • CLINIQUES Aigu~ Paucisymptomatique • EVO LUTIVES R~cente R~cidivante Chronique • ETIOLOGIQUES Spontan~e Post-op~ratoire Post-sondage Post-cystoscopie • UROLOGIQUES -
-
Nombre de cas 14 15 9 3 17 8 [ 72,4 % ] I 18
14 29 3 11 29 17 25 I I0 9 6 1 5 2 2 I 2 1
(1)(2) (3) (1) (4) (2) (5)
(3)
Au nombre de 29, elles concernaient 17 femmes et 12 hommes. Parmi les 17 cystites diagnostiqu~es chez les femmes, il y avait : - deux infections isol~es, r~centes, postop~ratoires apr~s r~implantation ur~t~ro-vb~sicale, - trois infections r~cidivantes chez des femmes op~r~es de lithiase r~nale et/ou ayant des s~quelles radiologiques de py~Ion~phrite, - d o u z e infections chroniques parmi lesquelles quatre ~taient post-op~ratoires, six ~taient secondaires ~ un sondage v~sical ou ~ une cystoscopie, et deux ~taient apparues sur vessie neurologique.
(62 %)
3 2 2 3 1
Basses
Vessie neurologique Cystite de l'Endoxan Tumeur vaslcale racidivante Cancer de la prostate Ratr~cissement urb.tral Rupture ur~trale
• CLINIQUES Aigu~ Paucisymptomatique • EVOLUTIVES R~cente R~cidivante Chronique • ETIOLOGIQUES Spontan~e Post-op~ratoire Post-cystoscopie • UROLOGIQUES S~quelles py~lon~phritiques Lithiase py~localicielle Calcifications r~nales N~phrocalcinose Hydron~phrose d~rivation cutan~e transil~ale ll~o-ur~t~roplastie Duplicit~ py~lo-ur~t~rale Rein unique Sonde ur~t~rale
Nombre de cas
(i) 4 patients associent s~quelles py~lon~phritiques et calcifications r~nales. (2) I patient associe s~quelles radiologiques de py~Ion~phrite, hypon~phrose. (3) I patient a une lithiase sur un rein unique. (4) 1 patient a une hyclron~phrose. (5) 1 patient a une d~rivation transil~ale.
Hautes
S~quelles py~lon~phritiques Calcifications r~nales Lithiase ranale ou urat~rale op~r~e racemment Rein unique Transplantation r~nale
TABLEAU il : Les caract~ristiques cliniques ~volutives, ~ t i o l o g i q u e s , u r o l o g i q u e s d e s p y ~ l o n ~ p h r i t e s ( 4 3 cas).
2 1 1 1 1 1
Parmi les 12 cystites diagnostiqu~es chez les hommes, sept ~taient r~centes et cinq ~taient c h r o n i q u e s ; onze b.taient secondaires ~ une intervention vb~sicale ou prostatique, une (~tait secondaire ~ un sondage v~sical. 504
Les p y 6 l o n 6 p h r i t e s (tableau II)
An nombre de 43, elles concernaient 26 femmes et 17 hommes et se r~partissaient en : - t r o i s py~Ion~phrites aigu~s post-op6ratoires dont une chez un patient ayant une insuffisance r4nale, - onze py~lon~phrites r~cidivantes survenant sur des anomalies urologiques associ4es darts un cas t~ une insuffisance r~nale, - vingt neuf py~Ion~phrites chroniques dont 14 associ4es t~ une lithiase ou t~ des calcifications r~nales et 7 t~ des s~quelles radiologiques de py~Ion4phrite ; clans sept cas une insuffisance r~nale l(~gt~re ou mod4r~e ~tait pr4sente. Enfin 25 py~lon4phrites (~taient post-op~ratoires (58,1%) et une anomalie morphologique e t / o u fonctionnelle du rein 4fair pr~sente darts 37 cas (86 %).
floxacine ont ~t~ effectu~s dans les 72 cas avant radministration clu produit. L'examen cytobact4rioIogique de l'urine (ECBU) a ~t~ r~alis~ dans 70 cas sur le deuxi~me jet de la miction et dans deux cas partir d'une d~rivation urinaire cutan~e trarisil~ale au moyen d'une poche sterile laiss~e en place 30 minutes maximum. La num4ration des germes a ~t4 faite par la technique de ranse calibr~e ; la bact~riurie 4tO. consid~rb.e comme significative d'infection urinaire partir de 10 s bact~ries par ml. Toutefois, chez les malades ayant une d~rivation cutan~e la bact~riurie a 4t4 consid4r~e comme significative d'infection partir de 104 bact4ries par ml. La culture et ridentification des bact~ries ont b.t~ r~alis~es selon les techniques usuelles. Le s~rotypage des souches de colibacille et de bacille pyocyanique a ~t~ effectu~ (les CMI de ciprofloxacine ont b.t~ d~termin4es sur g~lose MuellerHinton avec un ensemenceur de type Steers selon une gamme anant de 64 t~ 0,0035 mg/l).
Donn6es bact6riologiques L'isolement des bact~ries responsables de rinfection urinaire et l'4tude de leur sensibilit4 t~ la cipro-
TABLEAU Iii : Les bact6ries causales des cystites et des py61on6phrites Bact4ries
E. coli P r o t e u s mirabilis Proteus indole+ Providencia stuartli Klebsiella p n e u m o n i a e , oxptoca Serratia m a r c e s c e n s Pseudomonas
Nbre T Cystites de souches 20 7 1 1 2
7 54
5 (1) 4 1 (2) 1 -
Py~lon~phrites 15 (4) (5) 3 (5) 2
aeruginosa, 1
-
1
Streptocoque G
I
i (2)
-
Total
94
35
TABLEAU IV : Les ent6robact~ries causales des cystites et des py61on6phrites r~sistantes /. l'acide nalidixique. Bact4ries
3 (2) 4 20 (2) (3) 34 (6)
fluorescens Staphylococcus aureus
Quatre vingt quatorze bact(~ries ont ~t~ isol~es, 35 dans les cystites et 59 dans les py~Ion~phrites, 16 pr~l~vements ayant permis la mise en ~vidence de deux, trois et m~me quatre bact4ries pr~sentes dans l'urine (tableau III). Les ent~robact~ries, au nombre de 38 repr~sentaient 40,4 % de l'ensemble des bact~ries. Avec 54 souches, les P s e u d o m o n a s en repr~sentaient 57,4 %, dont 5 7 , 1 % t~ rorigine de cystites et 57,6 % a l'origine de py~Ion~phrites. Parmi les 38 souches d'ent4robact4ries, 23 ~taient sensibles t~ racide nalidixique et 15 ~taient r~sistantes (tableau IV).
E. coli Proteus mirabilis Providencia stuartii Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens
59
(1) Dans un cas 2 souches d'E. coli ont 6t6 isol~es. (2) Dans un cas 1 Proteus indole+, 1 Serratia+, 1 Streptocoque G et 1 Pseudomonas 4talent pr6sents. (3) Dans un cas 2 souches de Pseudomonas ont 6t6 isol6es. (4) Dans deux cas 2 souches d'E. coli 4talent pr~sentes. (5) Dans deux cas 2 souches d'E. coli + 1 Proteus mlrabilis 6talent associ~s. (6) Dans huit cas 2 souches de Pseudomonas et dans deux cas, 3 souches ~taient pr6sentes.
Total
Nbre T de souches
Cystites
Py~lon~phrites
5 1
1 -
4 1
1
1
-
1
-
1
7
3
4
15
5
10
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ciprofloxacine ont ~t~ d~termin~es vis-tvvis de 75 souches. Les CMI extr~.mes vont de 0,007 t~ 4 mg/l. La CMI m~diane 4tait de 0,25 - 0,50 mg/l pour l'ensemble des s o u c h e s ; elle ~tait de 0,03 mg/l pour les 33 souches d'ent~robact~ries,
505
conservant des s(~quelles radiologiques de py~lon~phrite, un cas de rupture traumatique de l'ur~tre chez un h o m m e avec tentative manqu~e d'ur~troplastie en un temps, et un cas de vessie neurologique sur rein unique soumis ~ l'autosondage. Dans ces deux derniers cas la ciprofloxacine a toutefois permis d'une part, deux r~interventions urb~trales sans complication infectieuse, d'autre part, deux r~interventions ur~trales sans complication infectieuse, d'autre part l'~radication d'une souche de P r o v i d e n c i a stuartii multir~sistante. L'~chec par rechute a concern~ une cystite chronique ~ S e r r a t i a sur une petite vessie secondaire ~ un traitement prolong~ par la cyclophosphamide (Endoxan@).
celle des 23 souches sensibles h l'acide nalidixique ~tant de 0,015 mg/l et celle des 10 souches rb.sistantes ~ l'acide nalidixique de 0,50 rag/1 ; elle ~tait de 0,25 mg/l pour les 40 souches de P s e u d o m o n a s test~es (tableau V).
R~sultats th~rapeutiques La gu~rison de rinfection urinaire a ~t~ obtenue dans 57 cas sur 72 (79,1%). R ~ s u l t a t s s e l o n le s i ~ g e d e / ' i n f e c t i o n (tableau VI)
Dans les cystites la gub~rison a ~t~ obtenue darts 28 cas sur 29 (96,5 %) dans 25 cas sans r~infection, et dans 3 cas avec r~infection. Un ~chec par rechute a b.t~ not& Ce r~sultat est excellent compte tenu de la s~vb.rit~ de la majorit~ des cas. Les trois gu~risons avec r~infection ont concern~ un cas de cystite r~cidivante chez une patiente op~r~e ant~rieurement de lithiase coralliforme et
TABLEAU V : Les concentrations vis-a-vis
Esp~ces bact~riennes
Nbre de souches
.007
20
1
E. c o l i Proteus
mlrabilis
Dans les py~lon~phrites, Ia gub.rison a ~t~ obtenue dans 29 cas sur 43 (67,4 %) dans 23 cas sans r~infection et dans 6 cas avec r~infection ; il y a 14 (~checs, 2 par absence de st~rilisation et 12 par rechute. Parmi les 23 cas de gu~rison sans r~infection, rablation d'une lithiase r~nale a ~t~
minimales inhibitrices de 75 bact~ries.
.015
.03
.06
13
1
1
CMI (mg/l) .12 .25 1
7
-
1
3
-
I
Proteus indole+
I
-
-
-
1
.
Providencia
stuartii
1
.
.
pneumoniae,
2
.
.
2
.
.
40
-
Klebsiella
.
.
.
.
.
.
.
.
ciprofloxacine
de la
.
1 -
.50
1
2
4
-
2
-
-
2
-
1
-
-
-
-
.
.
.
.
.
.
.
.
1
1
oxytoca Serratia
marcescens
Pseudomonas
aeruginosa,
.
-
1
.
2
14
6
1
-
1
-
5
10
1
1
f/uorescens Staphy/ococcus
aureus
S t r e p t o c o q u e (3
Total
1
.
1
.
75
.
.
.
1
.
1
.
.
14
5
.
.
.
.
4
17
7
.
.
.
1
-
-
-
8
13
5
1
TABLEAU Vi : Les r~sultats cliniques dans les cystites et les py~lon~phrites. Indications
Gu~rison sans r~infection avec r~infection
Echec absence de st(~rilisation
Rechute
3
-
I
6
2
12
2
13
Cystites (29 cas)
25
Py~lon~phrites (43 cas)
23
Total
48
9
I
l
(1)
79,1% (1) 5 malades ont b~n~fici~, au cours du traitement de rablation d'une lithiase r~nale. 506
T A B L E A U V I I : Les r~sultats bact~riologiques.
Bact~.ries
Nbre T. de souches
Eradication
Persistance
Rechute
Ent~robact~ries nal- S nal- R
23 15
23 12
-
3
Pseudomonas
54
42
2
10
Staphylococcus aureus
1
-
-
1
Streptocoque G
1
1
-
-
94
78
2
14
Total
/
r~alis~e dans 5 cas sous ciprofloxacine ; deux patients ont ~t~ trait~s partlellement ou en totalit~ par une bith~rapie (association t~ la ceftazidime dans le premier cas, t~ l'aztr~onam dans le second cas) ; ces interventions se sont d~roul~es sans incident infectieux, mais ont contribu~ t~ l'~radication du germe. Les six gu~risons avec r~infection ont ~t~ observ~es chez des malades connus pour avoir des r~cidives infectieuses fr~quentes : trois malades avaient des s~quelles radiologiques plus ou moins importantes de py~Ion~phrite ; deux malades avaient une d~rivation urinaire cutan~e rune sur rein unique, l'autre sur des s~quelles importantes de py~Ion~phrite ; dans ces deux cas et dans le dernier cas concernant une diab~tique insulino-d~pendante il existait une insuffisance r~nale mod~r~e. Les deux ~checs par absence de st~rilisation ont ~t~ relev~s chez les malades porteurs de lithiase et ayant une infection ancienne t~ bacille pyocyanique. Les douze ~checs par rechute ont concem~ six infections sur calculs r~siduels ou r~cidiv~s, deux cas de py~Ion~phrite chronique ancienne a bacille pyocyanique chez lesquels on peut discuter un foyer infectieux prostatique associ~, deux cas de py~Ion~phrite sur il~o-ur~.t~roplastie, deux cas de py~Ion~phrite post-op~ratoire dont run compliquant une transplantation r~nale. Un patient de ce groupe atteint de py~lon~phrite chronique ~ bacille pyocyanique a ~t~ trait~ durant les 7 premiers jours par l'association ciprofloxacine - amikacine.
R~sultats dans les infections ~ bacille pyocyanique
et dans 6 cas elle remontait tl plus de 10 ans (or les chances d'~radiquer un bacille pyocyanique des voies urinaires diminuent beaucoup apr~s 6 mois d'~volution) ; enfin une monoth~rapie par la ciprofloxacine a ~t~ administr~e dans 38 des 41 infections ; l'association t~ un autre antibiotique aurait peut-~.tre ~vit~ la mutation du germe vers la r~sistance t~ rorigine de deux ~checs. R~sultats selon les bact6ries (tableau VII)
Soixante dix huit bact~ries sur 9 4 ont ~t~ ~radiqu~es (83 %). Elles ont ~t~ les suivantes : 23 souches d'ent~robact~ries sensibles ~ racide nalidixique, 12 des 15 souches r~sistantes et 42 souches de Pseudornonas sur 54. Les 3 ent~robact~ries t~ rorigine des rechutes se sont r~parties en 1 E. coli et 2 Serratia dont rune a mut~ vers la r~sistance la CMI de la souche initiale ~tant de 1 mg/l et la CMI de la souche de rechute de 64 mg/l. La rechute due t~ S. aureus ~tait li~e ~ une souche sensible (CMI --- 0,12 rag/l) dans un contexte de rupture de l'ur~tre. La CMI n'a pas vari~ 0,12 mg/l. Parmi les 12 souches de Pseudornonas sp. non ~radiqu~es, une avait une CMI de 4 mg/l e t a donn~ lieu 8 une rechute. Parmi les 11 autres souches rune a mut~ vers la r~sistance, les dix autres sont demeur~es sensibles t~ la ciprofloxacine. Les 10 ent~robact~ries ~ l'origine des 9 r~infections, 5 E. coli, 1 Proteus rnirabilis, I P r o t e u s indole positif, 2 Klebsiella pneurnoniae, 1 Acinetobacter ~taient tous sensibles t~ la ciprofloxacine. Tol&rance
La gu~rison de l'infection a ~t~ obtenue dans 31 cas sur 41 soit dans 75,6 % des cas, les 18 cas de cystite ayant gu~ri et les 10 ~checs provenant des 23 cas de py~Ion~phrite. Ces ~checs s'expliquent de la fagon suivante : dans 7 cas la py~Ion~phrite est associ~e t~ une lithiase ; dans les 10 cas rinfection ~tait pr~sente depuis plus d'un an 507
La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ excellente dans 70 cas (97,2 %). Chez un patient op~r~ d'une fistule recto-ur~trale et d'une atr~sie ano-rectale, une augmentation du nombre des selles a ~t~ constat~e ; chez une patiente d~pressive et porteuse d'une volumineuse bernie hiatale avec
reflux gastro-oesophagien, le traitement a ~t~ interrompu pr~matur~ment du fait de l'apparition de brOlures gastriques tr~s vives. La tol~rance biologique apprb.ci~e chez 58 patients, a ~t(~ bonne dans 57 cas (98,2 %) en particulier aucune modification de la fonction r~nale n'a ~t~ constat~e chez les 10 patients ayant une insuffisance rimale. Une ~I~vation transitoire des transaminases a ~t~ notre dans un cas. Aucune interaction m~dicamenteuse n'a ~t~ observ~e.
Discussion R~sultats selon le si~ge de l'infection Le pourcentage de gu~rison pour rensemble des infections urinaires a b.t~ de 7 9 , 1 % , (96,5 % dans les cystites et 67,4 % dans les py~Ion~phrites). Ce taux de gu~rison a b.t~ voisin de celui obtenu dans les m~.mes indications avec la p~floxacine ofl il a ~t~ de 83,3 % (5) ; il a ~t~ inf~rieur t~ celui not~ avec l'ofloxacine qui a ~t~ de 94,7 % (6), mais la diff~rence tient au nombre important de pyb.lonb~phrites t~ bacille pyocyanique associ~es t~ une lithiase. Enfin il a ~t~ nettement sup~rieur a celui constat~ avec les c~phalosporines de troisi~me g~n~ration (8) ou l'aztr~onam (9) qui a ~t~ compris selon les produits entre 50 et 60 %. Pour la ciprofloxacine ranalyse des principales publications concernant les infections urinaires compliqu~es (1) aboutit t~ un taux de gub.rison de l'ordre de 80 %.
R~sultats dans les infections a Pseudomonas Le taux de gu~rison a ~t~ dans notre ~tude de 75,6 % pour rensemble des infections urinaires dont trois ont ~t~ trait~es partiellement ou en iotalit~ par une bith~rapie, ce qui constitue un excellent score, dans la mesure ofl les ~checs ont ~t~ observ~s dans les py~Ion~phrites chroniques sur lithiase qui ne peuvent en fait ~tre gu~ries avec les produits dont nous disposons actuellement. Aucune comparaison n'est possible avec les autres fluoroquinoIones du fair de leur activit~ limit~e sur les Pseudomonas sp. La ceftazidime (8), l'aztr~onam (9) et
SUMMARY:
surtout la cefsulodine (7) sont les b~talactamines administrables par voie intra-musculaire les plus r(~guli~rement actives sur le bacille pyocyanique or le taux de gu~rison obtenu avec la cefsulodine a ~t~ de 42,3 % seulement. Mais l'administration orale de la ciprofloxacine permet des traitements plus prolong~s de 6 t~ 12 semaines, alors que la vole intra-musculaire limite la durb.e du traitement ~ 4 semaines.
R~sultats selon les bact~ries Une mutation vers la r~sistance a ~t~ constat~e dans 3 cas, une fois, concernant une Serratia et deux fois Pseudomonas sp. dont une souche interm~diaire t~ la ciprofloxacine. On sait clue le risque de mutation existe avec toutes les quinolones et nous l'avons ~galement observ~ avec la p~floxacine (5) et l'ofloxacine (6). II est particuli~rement t~ craindre avec l'esp~ce P s e u d o m o n a s (1), si la CMI de la ciprofloxacine est limite et en presence d'un obstacle tl l'~coulement de rurine. Dans ces deux situations une bith~rapie est t~ conseiller, tout au moins au d~but du traitement.
Tolerance La tol~rance clinique de la ciprofloxacine a ~t~ sup~rieure t~ celle de la p~floxacine (5) et de rofloxacine (6). En effet pour la premiere 26,3 % d'effets secondaires ont ~t~ rapport~s chez 61 patients atteints d'infections urinaires et prostatiques ; ils se r~partissaient en 6 rashs de photosensibilisation, 11 troubles digestifs, 7 douleurs articulaires et musculaires, 4 troubles neuro-psychiques. Chez 42 patients identiques trait~s par l'ofloxacine, 8 effets secondaires ont ~t~ observes (19 %): 6 troubles digestifs, 1 mycose buccale et 1 trouble neuropsychique.
Conclusion La ciprofloxacine s'est r~v~l(~e tr~s efficace et bien tol~r~e dans le traitement d'infections urinaires s~v~res t~ ent~robactb.ries et t~ Pseudomonas t~ la posologie joumali~re de 1 g.
CLINICAL EVALUATION OF CIPROFLOXACIN IN SEVERE URINARYTRACT INFECTION
Ciprofloxacin was given to 72 patients (29 male and 43 fema/e) aged 16 to 95 years (mean age 61.5 years, median age 75 years) with severe infections i.e. cystitis in 29 cases and pyelonephritis in 43 were usually chronic and associated with urologic anomalies or nosocomial after surgery, catheterization, endoscopy. Ciprofloxacin was given as single drug therapy in all patients but three; in these cases amikacin, ceftazidime, aztreonam were respectively associated. The daily dosage in ciprofloxacin was 500 mg b.i.d, by oral route in all cases ; the duration of treatment ranged from 14 to 254 days with a median duration of 28 days in cystitis and 56 days in pyelonephritis. Follow-up after end of treatment ranged between one to twelve months. Ninety four bacteria were recovered from the urine, 35 in cystitis and 59 in pyelonephritis ; 16 urine 508
examinations isolated two, three and four bacteria belonging to the same species or to different species. Thirty eight strains were enterobacteria (40.4 %); 54 strains were Pseudornonas (57.4 %) isolated in cystitis (51.6 %) and pyelonephritis (57.6 %). Twenty three enterobacterias were sensitive to nalidixic acid and 15 were resistant; MIC of ciprofloxacin were determined for 75 strains ; they ranged from 0,007 to 4 mg/'l, Median MIC was 0,25 - 0,50 rag~1for the all bacterias ; it was 0,03 rag~1 for the enterobacterias, 0,015 rag~1 for the 23 sensitive strains to nalidixic acid and 0,50 mg/I for the 10 resistant strains; for the 40 strains o/ P s e u d o m o n a s median MIC was 0,25 mg/I. Therapeutic results were as following: 28 cures and 1 failure by relapse for 29 cystitis cases, 29 cures, 12 failures by relapse and 2 failures by persistance in the 43 pyelonephritis cases. Clinical tolerance was excellent in 70 cases (97,2 %). Elevation of the number of stools was observed in one case without withdrawal of the drug; gastric burnings in another case required withdrawal of the drug. Biological tolerance was good in 57cases (58,2 %). Transient elevation of transaminases was noted in one patient. No renal modification was observed in the ten patients with renal insufficiency. Key-words
: Ciprofloxacin - Fluoroquinolones - Severe urinary tract infections.
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