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Qu'est-ce que la fœtopathologie ?
u'est-ce que la foetopathologie? C. N E S S M A N N
*
RI:SUM~:
SUMMARY
La foetopathologie est une spEcialitE nouvelle, axEe sur la pathologie du dEveloppement. Le protocole d'examen, les structures adaptEes des laboratoires, la formation pluridisciplinaire des mEdecins fo~topathologistes, ainsi que les aspects IEgislatifs, administratifs et ~thiques propres ~ cette sp~cialitE sont enviLes rEsultats d'une vaste Etude portant sur 3 050 examens fo~toplacentaires illustrent l'intEr@t ~ la fois diagnostique, EpidEmiologique et pr~ventif de cette activitE. L'importance d'organiser une consultation d'information des parents et de conseil g~n~tique est Egalement soulign~e.
The purpose of this paper is to define a new speciality, that is foetopathology. W e delineate the correct procedure for fetal post-mortem examination and the adapted structures needed within a laboratory. The required training for the medical doctors dedicated to this activity is described. Specific legislative, administrative and ethical considerations are also taken into account. The results of a large series of 3 050 fetal autopsies illustrate the diagnostic and epidemiologic interest of this specia lity. The role of medical and genetic counselling is emphasized.
MOTS-CLES
KEY-WORDS
foetopathologie - protocole - laboratoire - formation l~gislation - rEsultats.
fetopathology - p r o c e d u r e - laboratory - training - legislation - results.
sages.
troducfion Depuis les armies 1970, avec les d~buts du diagnostic prenatal, une discipline nouvelle est n~e : ia m~decine foetale. Le f ~ t u s a ~t~ d~fini comme ~tant un patient ~ part enti~re, grace d'abord ~ l'~chographie, puis ~ des explorations biologiques ou radiologiques de plus en plus sophistiqu~es, mais n~anmoins pratiqu~es sur un patient ... invisible ! Dans le m~me temps, certains m~decins "pionniers" ont d~velopp~ la foetopathologie, l'examen des foetus morts soit de mort spontan~e, soit & l'issue d'une interruption m~dicale de la grossesse. Cette nouvelle specialitY, ayant relev~ & ses d~buts plut6t de la t~ratologie, s'est rapidement ~largie ~ la pathologie du d~veloppement, f~etal et annexiel, notamment au sein des premiers services de m~decine n~onatale (7). Le concept de m~decine p~rinatale s'est alors peu ~ peu d~gag~, avec la phase pr~- et n~onatale, et l'~tude de l'ensemble foetus-placenta. Le hombre des examens foetoplacentaires a augment~ progressivement, demand~s ~ la fois par les m~decins mais aussi par des parents soucieux de conna~tre la pathologie de leur enfant. Ii s'intensifiera probablement encore avec la mise en place des centres de Revue franqaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
diagnostic prenatal pluridisciplinaires, qui devront comporter une structure de foetopathologie clairement identifi~e. Ces structures, actuellement peu nombreuses, seront forc~ment amen~es ~ se d~velopper pour permettre de faire face ~ I'accroissement pr~visible des examens. C'est pourquoi il nous para~t important de pr~ciser les sp~cificit~s de cette specialitY, certes, nouvelle, mais sp~cialit~ ~ part enti~re, en envisageant successivement la d~finition de l'acte de foetopathologie, le protocole d'examen, la structure du laboratoire, la formation des m~decins. Nous aborderons ~galement les aspects l~gislatifs, administratifs et ~thiques propres ~ cette specialitY, l'int~r~t scientifique et ~pid~miologique et, enfin, la n~cessit~ d'organiser une consultation d'information des parents assortie le cas ~ch~ant d'un conseil g~n~tique ~ l'issue de cette expertise. * TIRES A PART : Mrne le Pr C. NESSMANN Service de biologie du d~veloppement H6pital Robert-Debr~ 48, bd S~rurier 75935 PARIS CEDEX 19
article r e ~ le 6 mars 1997, accept~ le 12 janvier 1998. 25
I. D6finition de l'acte de foetopathologie La foetopathologie est l'etude des foetus mort-nes des 2 ° et 36 trimestres de la gestation (15 fl 42 semaines d'amenorrhee), soit fl l'issue d'une interruption spontanee de la grossesse (ISG), soit apr&s interruption medicale de la grossesse (IMG), dont le motif est le plus souvent une ou des anomalies foetales decouvertes en ant&natal. II s'y ajoute habituellement l'examen des nouveau-n&s dec~d&s fl la naissance ou dans la premiere semaine de vie. L'examen doit imp~rativement ~tre associe fl celui du placenta et des annexes foetales. L'objectif est d'une part de determiner la cause de la mort foetale en cas d'ISG, d'autre part d'etablir un diagnostic precis de la pathologie du foetus apr~s IMG. Quelles que soient les circonstances, il est important d'identitier routes les anomalies susceptibles de s'integrer ~ un syndrome, une affection malformative ou metabolique genetiquement transmissibles, ou au contraire ~ une pathologie acquise in utero. Seul un bon examen systematique permet de conduire fl un diagnostic precis, et d'apporter ainsi une information claire sur les risques de recurrence, les moyens de surveillance, de prevention et de traitement des grossesses ult&rieures, que la pathologie en cause soit primitivement foetale, annexielle ou maternelle.
2. Protocole de l'examen foetopathologique Le foetus est un patient fl part enti~re, dont le diagnostic postmortem repose le plus souvent enti~rement sur le m~decin charg~ de l'examen. T o u s l e s foetus des 2 e et 3 ~ trimestres de la gestation (15 40 semaines d'amenorrhee) font l'objet d'une autopsie compl&te suivant le protocole indiqu&
1. Un abord clinique de l'examen Le foetus est examine fl l'etat frais, eventuellement apr~s conservation au refrig&rateur fl + 4 °C si un delai est n&cessaire. La fixation formolee ou la cong~lation sont proscrites. La connaissance pr~alable de l'anamn&se obstetricale, des examens pratiques en antenatal et des principaux antecedents maternels et familiaux est indispensable. Le dossier qui sera constitu6 est un veritable dossier medical comportant des documents susceptibles d'etre conserves. A l'aube de Fan 2000, l'examen ne peut plus etre limite, comme d'antan, aux pr~l&vements de quelques visc~res pour l'histologie (4) ! Nous en indiquerons les principales etapes.
- L'examen rno~phologique externe precis et d~taili~ est un temps essentiel de l'examen. II vise fl l'evaluation d'une 6ventuelle dysmorphie crfinio-faciale incluant l'inspection de la cavite buccale et du palais, d'anomalies ou de malformations externes, fl l'appreciation du degre de maceration pour les d&c&s in utero. - Des photographies syst~matiques, de face et de profil, avec gros plans sur le visage et sur toutes anomalies morphologiques observees constituent des documents particuli&rement utiles et plus evocateurs qu'une description m~me detaillee. - Les donn~es anthropom~triques comportent poids, mensurations systematiques de la taille vertex-talon, vertexcoccyx, de la Iongueur du pied, des distances inter-orbitaires interne et externe, inter-mamelonnaire, etc. Ces donnees seront comparees aux courbes et tables de r~f~rence qui existent d~sormais non seulement pour le 3 ~, mais pour le 2 ° trimestre de la gestation (2, 5). De m~me d e s r a d i o g r a p h i e s . ( f a c e et profil), si possible syst~matiques, representent un temps capital de l'examen iorsqu'une affection squelettique est suspect~e. Outre les anomalies osseuses, ces radiographies permettent egalement -
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d'evaluer la maturite foetale par l'etablissement du score d'flge osseux (10) et peuvent constituer un element d'appoint dans certaines pathologies acquises, retard de croissance intra-uterin ou infection. - Une autopsie compl~te est ensuite pratiquee, tenant compte des particularites physiologiques, configurationnelles et situationnelles, des differents organes en fonction de l'&ge gestationnel. Pour exemple, nous citerons la migration des testicules, intra-abdominaux jusqu'fl 23-24 semaines d'amenorrhee (SA), puis inguinaux vers 25-27 SA, enfin scrotaux awes ce stade ; l'aspect lobule des reins immatures, et le volume normal considerable du foie ou des surrenales foetales. L'examen visceral comporte l'observation in situ de tousles organes, et vise en premier lieu fl rechercher l'existence de malformations. Les visc~res sont ensuite soigneusement disseques, decrits et peses, et les poids sont compares aux courbes de references. L'examen du coeur est un temps delicat de l'autopsie, necessitant l'utilisation d'une Ioupe pour les foetus les plus jeunes. La frequence des malformations cardiaques impose un protocole rigoureux d'etude du bloc coeur-poumons, avec verification prealable in situ des connexions vasculaires et des retours veineux. L'ouverture des cavites cardiaques doit permettre d'observer toutes les structures tout en preservant la piece anatomique (6). - Le pr~l~vement de l'enc~phale, et selon les cas de la moelle epini&re et des globes oculaires, necessite une technique adaptee, tenant compte de la dehiscence physiologique des sutures qui servent de guide pour l'ouverture de la bo~te crSnienne. L'examen neuropathologique awes fixation formol&e prolongee implique la connaissance du developpement et de la maturation du cerveau, pour ne pas porter fl tort, par exemple, le diagnostic de lissenc@halie ou d'hydrocephalie chez un foetus de 20 semaines, etant donne l'absence quasi totale de sillons cerebraux et la grande faille physiologique des ventricules cerebraux fl ce stade. L'examen histologique du cerveau permet le diagnostic et eventuellement la datation de lesions hypoxiques-isch&miques, d'infections, ou d'anomalies de la migration neuronale (7, 8). Des pr~l~vements compl~mentaires peuvent ~tre necessaires et tendent fl devenir systematiques : - congelation fl - 80 °C de fragments tissulaires pour conservation de I'ADN (foie, poumons, thymus) ; pour etudes sp~cifiques, par exemple des muscles stries dans les cas d'akinesie foetale, prelevements dont la topographie et l'orientation sont bien definies ; pour recherches virales (CMV, parvovirus, VIH .... ). Le foetopathologiste est ainsi responsable d'une veritable tissuth~que, dont il doit gerer l'utilisation, qui n'est pas inclus pour l'instant dans la Ioi de bioethique ; - raise en culture pour caryotype foetal d'un prelevement de peau (au niveau du tendon d'Achille), de poumons ou de placenta (chorion) si ]e foetus est macere ; prelevements osteocartilagineux en cas de maladie squelettique ; - plus rarement, fixation pour etude ultra-structurale, par exemple dans certaines maladies metaboliques. Ces prel&vements sont diriges par le m~decin foetopathologiste vers les laboratoires susceptibles d'assurer le diagnostic specifique de l'affection foetale suspectee. -
2. L'examen histologique L'examen histologique des prel&vements realises systematiquement au niveau de tousles visceres (en moyenne 10 blocs) vise fl la fois fl estimer l'&ge foetal, d'apres le stade de la maturation viscerale, et fl decrire, interpreter, et dater les eventuelles lesions. "L'Sge foetal" est apprecie au niveau des poumons et surtout des reins. Correle A la morphologie externe de l'enc@hale et au score d'Sge osseux, etabli fl partir des radiographies foetales, il est particuli&rement utile pour differencier un retard de croissance intra-uterin et une pr&maturite, surtout Iorsque l'Sge gestationnel theorique est imprecis, ou dans les morts foetales in utero (MFIU) dont la periode de retention est indeterminee. Sont essentiellement recherches des signes d'infection materno-foetale bacterienne, virale ou parasitaire, qui ont souRevue frangaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
vent peu de manifestations macroscopiquement identifiables, ou les stigmates d'une anemie fcetale ou d'une maladie rectabolique de surcharge. II s'agira egalement de typer les lesions kystiques renales : dysplasie, polykystose infantile ou adulte, pas toujours evidentes macroscopiquement ; de caracteriser les hypoplasies pulmonaires, de completer les signes de syndromes malformatifs. L'aide de marquages immunohistochimiques ou de techniques d'bybridation in situ peuvent &tre d'un precieux concours. Enfin, il est important d'effectuer une etude histologique re&me si le foetus est macere. Les circonstances du dec&s foetal in utero peuvent ainsi &tre precisees : signes d'hypoxie chronique ou aigu~, d'infection virale (cytomegalovirus), de dysplasie ad&nomato'fde du poumon ...
3. L'examen du placenta, des membranes et du cordon C'est le complement indispensable de l'examen foetal. Sont &values la configuration placentaire, son poids sans merebranes ni cordon, les anomalies eventuelles du cordon (Iongueur, noeud vrai, striction, hematome), ou des membranes (aspect meconial ou purulent, amnios noueux, brides). Les l~sions sont ensuite identifi&es sur des coupes perpendiculaires rapprochees du disque placentaire, et leur volume approximatif est estime. Des prel&vements systematiques pour l'etude histologique sont effectu&s sur le placenta en zones saines et pour toutes lesions non identifiees, sur les membranes et le cordon & proximite de l'insertion placentaire. Des prel~vements complementaires peuvent &tre necessaires pour etude bacteriologique, virologique, immuno-histochimique, banque d'ADN. Des photographies sont egalement utiles en cas d'anomalies macroscopiques, d'autant que cet examen peut avoir un inter&t m~dicolegal (1).
Ces medecins doivent avoir des connaissances vastes et adaptees, car un examen real fait ou superficiel, un diagnostic errone, sont plus pr&judiciables que l'absence d'examen ! Les bases de l'anatomopathologie sont necessaires, notamment pour l'abord histologique de la fcetoplacentologie, elles ne sont certainement pas suffisantes. Des connaissances specifiques dans des domaines aussi diversifies que l'embryologie, la biologie et la pathologie du developpement, la g&netique, l'obstetrique, voire l'echographie et la radiologie, sont indispensables pour comprendre, interpreter et correler les donnees de l'expertise. La formation des m&decins foetopathologistes est en train de se structurer. Depuis 1984, les medecins actifs dans le domaine de la foetopathologie se sont regroupes et ont cree la Societe franqaise de foetopathologie (9). Cette societe a parraine un dipl6me d'universit~ parisien qui couvre les grands domaines de la specialite et comporte des stages pratiques. Elle organise des reunions de travail pluri-annuelles et des etudes collaboratives entre les differents centres. II est probable que ces medecins orientes en pathologie foetale trouveront leur place avant tout en milieu hospitalier, dans des services d'anatomie pathologique, de biologie du developpemerit, d'histo-embryologie-cytogenetique, car, nous l'avons vu, les interactions avec les autres specialistes impliques dans la medecine foetale sont multiples et doivent &tre faciles. Par ailleurs, se posent des probl&mes d'ordre l&gislatif, administratif et ethique, lies specifiquement & la prise en charge des corps foetaux, que nous allons rapidement evoquer.
5. Aspects 16gislatifs, administratifs et 6thiques de la foetopathologie 1. La l~gislation
3. Le laboratoire de foetopathologie De ce protocole specifique d'examen decoule un certain nombre d'exigences pratiques pour le laboratoire. Si l'equipement de base est celui d'une structure d'anatomie pathologique, des adaptations sont necessaires. La piece de macroscopie doit comporter une table d'examen bien eclairee, adaptee & la taille du patient, un appareil de macrophotographie avec statif, une instrumentation adequate (balance de precision, ciseaux, pinces, catheters, pieds ~ coulisse, centimeS;re, ...). Certains equipements doivent se situer & proximite de cette piece : grand frigidaire, oQ les corps peuvent @tre eventuellement mis en attente, congelateur ~ - 80 °C, appareil de radiographie type Faxitron. Enfin, il est souhaitable de disposer de bases de donnees informatisees pour aider & l'identification des syndromes realformatifs, tels que Possum (video-disque), London Dysmorphology Data Base ou LDDB (CD ROM), ou Gendiag accessible sur Internet, et d'une biblioth&que sp~cialisee (7, 8). Des liens privilegies et la proximite de laboratoires de cytogenetique et de biologie moleculaire sont particuli~rement utiles.
4. Les m6decins fcetopathologistes Quels medecins sont susceptibles d'assurer ces examens particuliers, "uniques" car irrattrapables si tout n'est pas fait pour conserver des documents de reference, iconographiques, radiologiques, tissulaires, d'ADN, seules traces temoignant de la realite et de la pathologie du foetus ? Revue frangaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
La recente loi du 8 janvier 1993, completee par une circulaire d'application du 3 mars 1993, a modifie les conditions de declaration de naissance ~ l'etat civil. D~sormais, tout enfant declare ne vivant et viable et decede Iors de la declaration & l'etat civil doit avoir un acte de naissance et un acte de dec&s, et ce ~ partir de 22 SA, ou pour un poids de naissance _>& 500 g, sur production d'un certificat medical. Les enfants mort-nes apr&s une gestation > & 28 SA ou 180 jours ont un acte d'"enfant sans vie". Dans ces deux situations, l'autopsie ne peut &tre realis&e sans le consentement des parents. Les enfants mort-nes de moins de 28 semaines, restent, aux yeux de la Ioi, des avortons, des produits innomes, des "riens". Le consentement parental, meme s'il est recommande, n'est alors pas necessaire pour la realisation de l'examen foetal.
2. Le transport des corps Le transport des corps au laboratoire ne pose plus de problame pour les enfants mort-n&s, ce transport n'etant soumis aucune reglementation depuis 1992 (circulaire du 19 aofJt, Gerard Vincent). Quant au transport des enfants nes vivants et decedes, il est soumis & la legislation habituelle, le delai de transport des corps ayant ete recemment porte & 48 heures, dans certaines conditions (J.O. du 23 fevrier 1996).
3. Le devenir des corps Le foetus ne peut ~tre assimil& ~ un d~chet organique. Des obs&ques sont obligatoires pour tousles enfants declares nes vivants, et sont possibles pour les mort-nes avec acte d'"enfant sans vie". Pour les foetus sans acte d'etat civil, la legislation ne prevoit ni inhumation ni cremation, et la destinee de ces corps est bien souvent soit l'incinerateur & dechets, soit ... la poubelle ! 27
Dans un grand nombre de cas, les parents font spontan&ment le don du corps & la Science, ou y sont incites, et c'est le laboratoire qui doit alors assurer l'inhumation ou la cremation. Des efforts sont faits dans plusieurs regions pour offrir une sepulture descente aux mort-n~s, y compris aux "avortons" du 2 ~ trimestre, en les reconnaissant comme personne humaine, et en veillant au respect de leur corps (3). II est certain que la prise en charge des corps foetaux ou des mort-nes apr&s don du corps peut s'organiser plus facilement en milieu hospitalier, comme c'est dej~ le cas ~t l'Assistance Publique-H6pitaux de Paris (AP-HP).
infections foetoplacentaires (bact&riennes, virales, parasitaires, ...) : 18 % ; - anomalies majeures de la configuration placentaire e t / o u du cordon : 15 % ; - p a t h o l o g i e s vasculaires placentaires d'origine maternelle (infarctus, hematomes . . . . ) : 1 1 % . Dans seulement 6 % des cas, aucune anomalie significative n ' a et& retrouvee, ce qui m o n t r e bien l'int&ret & la fois diagnostique, epid~miologique et de prevention de cet exa-
men.
4. La n o m e n c l a t u r e L'autopsie est habituellement consid~r~e comme un acte ~ la lois diagnostique et de recherche, et cote hors nomenclature. En fcetopathologie, l'autopsie est un acte diagnostique irremplaqable, et nous avons vu l'ampleur des investigations necessaires. Or, les m~mes regles sont actuellement appliquees & ces actes specialists, en distinguant deux situations : - le foetus sans acte d'~tat civil (moins de 28, ou de 22 SA, selon les cas) : ces produits innom6s sont assimil6s, dans la nomenclature anatomopathologique, & un organe maternel (cotation : P 220), - les foetus avec acte d'etat civil (le plus souvent apres 28 SA) : aucune tarification n'est applicable. Le placenta est cote P 220. Plusieurs estimations du coQt du seul examen foetal ont et6 realis&es au sein de la Soci6t& fran9aise de fcetopathologie aboutissant ~ une moyenne situ6e entre 2 500 et 3 000 francs (P 1500).
7. La consultation d'information des parents et le conseil g6n tique C o m m e tout m&decin clinicien, le foetopathologiste est confront&& l'examen d'un patient en vue d'etablir un diagnostic. II a donc besoin du recours & une anamnese detaill~e qu'il orientera en fonction de ses observations, pour tenter de reconstituer l'histoire interrompue de son patient. Le medecin foetopathologiste, tel que nous l'avons d&fini, nous paraft le mieux place pour assurer cette consultation d'information des parents, qui est le complement Iogique et necessaire de son activit&. Ce contact avec la famille permet parfois de porter un diagnostic, s'il n'a pas &re ~tabli, voire de rectifier un diagnostic erron&, gr&ce & la possibilite de revenir au materiel autopsique et au dossier & l'issue de l'entretien. Si ]e foetopathologiste ne souhaite pas assurer lui-m@me cette consultation, il doit travailler en etroite collaboration avec un p&diatre g&n6ticien.
6. Int6r6t de l'examen foetoplacentaire Pour illustrer ~ la fois le type de recrutement, et l'int~r~t diagnostique de cette specialitY, nous indiquerons le bilan (non publiC) de trois laboratoires hospitaliers parisiens ayant une activit& exclusive de foetoplacentologie dans le cadre de services d'histo-embryologie-cytog~n~tique de I'AP-HP (H6pital Necker - Enfants-Malades, Robert Debr~, Saint-Antoine). Entre 1992 et 1994, ces trois centres ont examine 3 050 foetus (2° trimestre : 77 %, 3 ~ trimestre : 23 %). 40 % provenait d'IMG. Dans cette serie, les conclusions de l'examen foetoplacentaire etait les suivantes : - anomalies fcetales majeures : 48 % (dont 38 % anomalies chromosomiques, 42 % malformations isolees ou associ~es, 20 % syndromes malformatifs identifies ou maladies metaboliques) ;
1. B E R R Y P.J., PORTER H.J., P A Y N E F.B. - Examination of the placenta. Clinical and medicolegal significance. Bulletin de la Division fran#aise de I'A.I.P., 1996, 2 3 : 128-134. 2. CHAMBERS H.M., K N O W L E S S., S T A P L E S A., TAMBL Y N M., H A A N E.A. - Anthropornetric measurements in the second trimester fetus. Early Hum. Dev., 1993, 3 3 : 45-49. 3. DUMOULIN M., BONTEMPS A.F., LEROUX N., HERVE C., PUECH F., LOENARDELLI J. - Le rnort-n# est-il consid#r~ comrne une personne hurnaine ? J. Int. Bio#thique, 1996, 7, I : 58-54. 4. GAILLARD D. - La foetopathologie dl l'aube de l'an 2000. Ann. Pathol., 1991, 11, 5-6 : 289-291. 5. GUIHARD-COSTA A.M., L A R R O C H E J.C. - Fetal biornetry. Fetal diagnosis and therapy. Karger Ed., 1995 (N ° special JulyAugust).
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Conclusion La fcetopathologie est une sp~cialit~ nouvelle, int~gr~e & la m~decine p~rinatale, et ~troitement li~e au diagnostic antenatal. Les connaissances n~cessaires touchent de nombreux domaines. La variabilit& actuelle des situations des fmtopathologistes montre la n~cessit~ d'organiser et de structurer leur formation, et de leur offrir des d~bouch~s en milieu hospitalier. La reconnaissance des actes de foetopathologie et leur mise & la nomenclature devront n~cessairement accompagner cette structuration.
6. IMBERT M.C. - L'exarnen foetopathologique. Ann. Pathol., 1991, 11, 5-6 : 292-298. 7. L A R R O C H E J.C. - Developmental pathology of the neonate. Excerpta Medica, 1977, 525 p. 8. SOCIFzTF, FRANQ, A I S E DE FCETOPATHOLOGIE (SOFFOET) - Laboratoire d'ernbryologie, Facult# de rn#decine Saint-Antoine, 75012 Paris. 9. POTTER's - Pathology of fetus and infant. Enid Gilbert Barness Ed., Mosby, Phil. Baltimore, 1997 (2 vol.). 10. STEMPFLE N., H U T E N Y., FONDACCI C., L A N G T., H A S S A N M., N E S S M A N N C. - Fetal bone age revisited: proposal of new radiographic score. Pediatr. Radiol., 1995, 2 5 : 551555.
Revue frangaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
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La foetopathologie est une spEcialitE nouvelle, axEe sur la pathologie du dEveloppement. Le protocole d'examen, les structures adaptEes des laboratoires, la formation pluridisciplinaire des mEdecins fo~topathologistes, ainsi que les aspects IEgislatifs, administratifs et ~thiques propres ~ cette sp~cialitE sont enviLes rEsultats d'une vaste Etude portant sur 3 050 examens fo~toplacentaires illustrent l'intEr@t ~ la fois diagnostique, EpidEmiologique et pr~ventif de cette activitE. L'importance d'organiser une consultation d'information des parents et de conseil g~n~tique est Egalement soulign~e.
The purpose of this paper is to define a new speciality, that is foetopathology. W e delineate the correct procedure for fetal post-mortem examination and the adapted structures needed within a laboratory. The required training for the medical doctors dedicated to this activity is described. Specific legislative, administrative and ethical considerations are also taken into account. The results of a large series of 3 050 fetal autopsies illustrate the diagnostic and epidemiologic interest of this specia lity. The role of medical and genetic counselling is emphasized.
MOTS-CLES
KEY-WORDS
foetopathologie - protocole - laboratoire - formation l~gislation - rEsultats.
fetopathology - p r o c e d u r e - laboratory - training - legislation - results.
sages.
troducfion Depuis les armies 1970, avec les d~buts du diagnostic prenatal, une discipline nouvelle est n~e : ia m~decine foetale. Le f ~ t u s a ~t~ d~fini comme ~tant un patient ~ part enti~re, grace d'abord ~ l'~chographie, puis ~ des explorations biologiques ou radiologiques de plus en plus sophistiqu~es, mais n~anmoins pratiqu~es sur un patient ... invisible ! Dans le m~me temps, certains m~decins "pionniers" ont d~velopp~ la foetopathologie, l'examen des foetus morts soit de mort spontan~e, soit & l'issue d'une interruption m~dicale de la grossesse. Cette nouvelle specialitY, ayant relev~ & ses d~buts plut6t de la t~ratologie, s'est rapidement ~largie ~ la pathologie du d~veloppement, f~etal et annexiel, notamment au sein des premiers services de m~decine n~onatale (7). Le concept de m~decine p~rinatale s'est alors peu ~ peu d~gag~, avec la phase pr~- et n~onatale, et l'~tude de l'ensemble foetus-placenta. Le hombre des examens foetoplacentaires a augment~ progressivement, demand~s ~ la fois par les m~decins mais aussi par des parents soucieux de conna~tre la pathologie de leur enfant. Ii s'intensifiera probablement encore avec la mise en place des centres de Revue franqaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
diagnostic prenatal pluridisciplinaires, qui devront comporter une structure de foetopathologie clairement identifi~e. Ces structures, actuellement peu nombreuses, seront forc~ment amen~es ~ se d~velopper pour permettre de faire face ~ I'accroissement pr~visible des examens. C'est pourquoi il nous para~t important de pr~ciser les sp~cificit~s de cette specialitY, certes, nouvelle, mais sp~cialit~ ~ part enti~re, en envisageant successivement la d~finition de l'acte de foetopathologie, le protocole d'examen, la structure du laboratoire, la formation des m~decins. Nous aborderons ~galement les aspects l~gislatifs, administratifs et ~thiques propres ~ cette specialitY, l'int~r~t scientifique et ~pid~miologique et, enfin, la n~cessit~ d'organiser une consultation d'information des parents assortie le cas ~ch~ant d'un conseil g~n~tique ~ l'issue de cette expertise. * TIRES A PART : Mrne le Pr C. NESSMANN Service de biologie du d~veloppement H6pital Robert-Debr~ 48, bd S~rurier 75935 PARIS CEDEX 19
article r e ~ le 6 mars 1997, accept~ le 12 janvier 1998. 25
I. D6finition de l'acte de foetopathologie La foetopathologie est l'etude des foetus mort-nes des 2 ° et 36 trimestres de la gestation (15 fl 42 semaines d'amenorrhee), soit fl l'issue d'une interruption spontanee de la grossesse (ISG), soit apr&s interruption medicale de la grossesse (IMG), dont le motif est le plus souvent une ou des anomalies foetales decouvertes en ant&natal. II s'y ajoute habituellement l'examen des nouveau-n&s dec~d&s fl la naissance ou dans la premiere semaine de vie. L'examen doit imp~rativement ~tre associe fl celui du placenta et des annexes foetales. L'objectif est d'une part de determiner la cause de la mort foetale en cas d'ISG, d'autre part d'etablir un diagnostic precis de la pathologie du foetus apr~s IMG. Quelles que soient les circonstances, il est important d'identitier routes les anomalies susceptibles de s'integrer ~ un syndrome, une affection malformative ou metabolique genetiquement transmissibles, ou au contraire ~ une pathologie acquise in utero. Seul un bon examen systematique permet de conduire fl un diagnostic precis, et d'apporter ainsi une information claire sur les risques de recurrence, les moyens de surveillance, de prevention et de traitement des grossesses ult&rieures, que la pathologie en cause soit primitivement foetale, annexielle ou maternelle.
2. Protocole de l'examen foetopathologique Le foetus est un patient fl part enti~re, dont le diagnostic postmortem repose le plus souvent enti~rement sur le m~decin charg~ de l'examen. T o u s l e s foetus des 2 e et 3 ~ trimestres de la gestation (15 40 semaines d'amenorrhee) font l'objet d'une autopsie compl&te suivant le protocole indiqu&
1. Un abord clinique de l'examen Le foetus est examine fl l'etat frais, eventuellement apr~s conservation au refrig&rateur fl + 4 °C si un delai est n&cessaire. La fixation formolee ou la cong~lation sont proscrites. La connaissance pr~alable de l'anamn&se obstetricale, des examens pratiques en antenatal et des principaux antecedents maternels et familiaux est indispensable. Le dossier qui sera constitu6 est un veritable dossier medical comportant des documents susceptibles d'etre conserves. A l'aube de Fan 2000, l'examen ne peut plus etre limite, comme d'antan, aux pr~l&vements de quelques visc~res pour l'histologie (4) ! Nous en indiquerons les principales etapes.
- L'examen rno~phologique externe precis et d~taili~ est un temps essentiel de l'examen. II vise fl l'evaluation d'une 6ventuelle dysmorphie crfinio-faciale incluant l'inspection de la cavite buccale et du palais, d'anomalies ou de malformations externes, fl l'appreciation du degre de maceration pour les d&c&s in utero. - Des photographies syst~matiques, de face et de profil, avec gros plans sur le visage et sur toutes anomalies morphologiques observees constituent des documents particuli&rement utiles et plus evocateurs qu'une description m~me detaillee. - Les donn~es anthropom~triques comportent poids, mensurations systematiques de la taille vertex-talon, vertexcoccyx, de la Iongueur du pied, des distances inter-orbitaires interne et externe, inter-mamelonnaire, etc. Ces donnees seront comparees aux courbes et tables de r~f~rence qui existent d~sormais non seulement pour le 3 ~, mais pour le 2 ° trimestre de la gestation (2, 5). De m~me d e s r a d i o g r a p h i e s . ( f a c e et profil), si possible syst~matiques, representent un temps capital de l'examen iorsqu'une affection squelettique est suspect~e. Outre les anomalies osseuses, ces radiographies permettent egalement -
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d'evaluer la maturite foetale par l'etablissement du score d'flge osseux (10) et peuvent constituer un element d'appoint dans certaines pathologies acquises, retard de croissance intra-uterin ou infection. - Une autopsie compl~te est ensuite pratiquee, tenant compte des particularites physiologiques, configurationnelles et situationnelles, des differents organes en fonction de l'&ge gestationnel. Pour exemple, nous citerons la migration des testicules, intra-abdominaux jusqu'fl 23-24 semaines d'amenorrhee (SA), puis inguinaux vers 25-27 SA, enfin scrotaux awes ce stade ; l'aspect lobule des reins immatures, et le volume normal considerable du foie ou des surrenales foetales. L'examen visceral comporte l'observation in situ de tousles organes, et vise en premier lieu fl rechercher l'existence de malformations. Les visc~res sont ensuite soigneusement disseques, decrits et peses, et les poids sont compares aux courbes de references. L'examen du coeur est un temps delicat de l'autopsie, necessitant l'utilisation d'une Ioupe pour les foetus les plus jeunes. La frequence des malformations cardiaques impose un protocole rigoureux d'etude du bloc coeur-poumons, avec verification prealable in situ des connexions vasculaires et des retours veineux. L'ouverture des cavites cardiaques doit permettre d'observer toutes les structures tout en preservant la piece anatomique (6). - Le pr~l~vement de l'enc~phale, et selon les cas de la moelle epini&re et des globes oculaires, necessite une technique adaptee, tenant compte de la dehiscence physiologique des sutures qui servent de guide pour l'ouverture de la bo~te crSnienne. L'examen neuropathologique awes fixation formol&e prolongee implique la connaissance du developpement et de la maturation du cerveau, pour ne pas porter fl tort, par exemple, le diagnostic de lissenc@halie ou d'hydrocephalie chez un foetus de 20 semaines, etant donne l'absence quasi totale de sillons cerebraux et la grande faille physiologique des ventricules cerebraux fl ce stade. L'examen histologique du cerveau permet le diagnostic et eventuellement la datation de lesions hypoxiques-isch&miques, d'infections, ou d'anomalies de la migration neuronale (7, 8). Des pr~l~vements compl~mentaires peuvent ~tre necessaires et tendent fl devenir systematiques : - congelation fl - 80 °C de fragments tissulaires pour conservation de I'ADN (foie, poumons, thymus) ; pour etudes sp~cifiques, par exemple des muscles stries dans les cas d'akinesie foetale, prelevements dont la topographie et l'orientation sont bien definies ; pour recherches virales (CMV, parvovirus, VIH .... ). Le foetopathologiste est ainsi responsable d'une veritable tissuth~que, dont il doit gerer l'utilisation, qui n'est pas inclus pour l'instant dans la Ioi de bioethique ; - raise en culture pour caryotype foetal d'un prelevement de peau (au niveau du tendon d'Achille), de poumons ou de placenta (chorion) si ]e foetus est macere ; prelevements osteocartilagineux en cas de maladie squelettique ; - plus rarement, fixation pour etude ultra-structurale, par exemple dans certaines maladies metaboliques. Ces prel&vements sont diriges par le m~decin foetopathologiste vers les laboratoires susceptibles d'assurer le diagnostic specifique de l'affection foetale suspectee. -
2. L'examen histologique L'examen histologique des prel&vements realises systematiquement au niveau de tousles visceres (en moyenne 10 blocs) vise fl la fois fl estimer l'&ge foetal, d'apres le stade de la maturation viscerale, et fl decrire, interpreter, et dater les eventuelles lesions. "L'Sge foetal" est apprecie au niveau des poumons et surtout des reins. Correle A la morphologie externe de l'enc@hale et au score d'Sge osseux, etabli fl partir des radiographies foetales, il est particuli&rement utile pour differencier un retard de croissance intra-uterin et une pr&maturite, surtout Iorsque l'Sge gestationnel theorique est imprecis, ou dans les morts foetales in utero (MFIU) dont la periode de retention est indeterminee. Sont essentiellement recherches des signes d'infection materno-foetale bacterienne, virale ou parasitaire, qui ont souRevue frangaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
vent peu de manifestations macroscopiquement identifiables, ou les stigmates d'une anemie fcetale ou d'une maladie rectabolique de surcharge. II s'agira egalement de typer les lesions kystiques renales : dysplasie, polykystose infantile ou adulte, pas toujours evidentes macroscopiquement ; de caracteriser les hypoplasies pulmonaires, de completer les signes de syndromes malformatifs. L'aide de marquages immunohistochimiques ou de techniques d'bybridation in situ peuvent &tre d'un precieux concours. Enfin, il est important d'effectuer une etude histologique re&me si le foetus est macere. Les circonstances du dec&s foetal in utero peuvent ainsi &tre precisees : signes d'hypoxie chronique ou aigu~, d'infection virale (cytomegalovirus), de dysplasie ad&nomato'fde du poumon ...
3. L'examen du placenta, des membranes et du cordon C'est le complement indispensable de l'examen foetal. Sont &values la configuration placentaire, son poids sans merebranes ni cordon, les anomalies eventuelles du cordon (Iongueur, noeud vrai, striction, hematome), ou des membranes (aspect meconial ou purulent, amnios noueux, brides). Les l~sions sont ensuite identifi&es sur des coupes perpendiculaires rapprochees du disque placentaire, et leur volume approximatif est estime. Des prel&vements systematiques pour l'etude histologique sont effectu&s sur le placenta en zones saines et pour toutes lesions non identifiees, sur les membranes et le cordon & proximite de l'insertion placentaire. Des prel~vements complementaires peuvent &tre necessaires pour etude bacteriologique, virologique, immuno-histochimique, banque d'ADN. Des photographies sont egalement utiles en cas d'anomalies macroscopiques, d'autant que cet examen peut avoir un inter&t m~dicolegal (1).
Ces medecins doivent avoir des connaissances vastes et adaptees, car un examen real fait ou superficiel, un diagnostic errone, sont plus pr&judiciables que l'absence d'examen ! Les bases de l'anatomopathologie sont necessaires, notamment pour l'abord histologique de la fcetoplacentologie, elles ne sont certainement pas suffisantes. Des connaissances specifiques dans des domaines aussi diversifies que l'embryologie, la biologie et la pathologie du developpement, la g&netique, l'obstetrique, voire l'echographie et la radiologie, sont indispensables pour comprendre, interpreter et correler les donnees de l'expertise. La formation des m&decins foetopathologistes est en train de se structurer. Depuis 1984, les medecins actifs dans le domaine de la foetopathologie se sont regroupes et ont cree la Societe franqaise de foetopathologie (9). Cette societe a parraine un dipl6me d'universit~ parisien qui couvre les grands domaines de la specialite et comporte des stages pratiques. Elle organise des reunions de travail pluri-annuelles et des etudes collaboratives entre les differents centres. II est probable que ces medecins orientes en pathologie foetale trouveront leur place avant tout en milieu hospitalier, dans des services d'anatomie pathologique, de biologie du developpemerit, d'histo-embryologie-cytogenetique, car, nous l'avons vu, les interactions avec les autres specialistes impliques dans la medecine foetale sont multiples et doivent &tre faciles. Par ailleurs, se posent des probl&mes d'ordre l&gislatif, administratif et ethique, lies specifiquement & la prise en charge des corps foetaux, que nous allons rapidement evoquer.
5. Aspects 16gislatifs, administratifs et 6thiques de la foetopathologie 1. La l~gislation
3. Le laboratoire de foetopathologie De ce protocole specifique d'examen decoule un certain nombre d'exigences pratiques pour le laboratoire. Si l'equipement de base est celui d'une structure d'anatomie pathologique, des adaptations sont necessaires. La piece de macroscopie doit comporter une table d'examen bien eclairee, adaptee & la taille du patient, un appareil de macrophotographie avec statif, une instrumentation adequate (balance de precision, ciseaux, pinces, catheters, pieds ~ coulisse, centimeS;re, ...). Certains equipements doivent se situer & proximite de cette piece : grand frigidaire, oQ les corps peuvent @tre eventuellement mis en attente, congelateur ~ - 80 °C, appareil de radiographie type Faxitron. Enfin, il est souhaitable de disposer de bases de donnees informatisees pour aider & l'identification des syndromes realformatifs, tels que Possum (video-disque), London Dysmorphology Data Base ou LDDB (CD ROM), ou Gendiag accessible sur Internet, et d'une biblioth&que sp~cialisee (7, 8). Des liens privilegies et la proximite de laboratoires de cytogenetique et de biologie moleculaire sont particuli~rement utiles.
4. Les m6decins fcetopathologistes Quels medecins sont susceptibles d'assurer ces examens particuliers, "uniques" car irrattrapables si tout n'est pas fait pour conserver des documents de reference, iconographiques, radiologiques, tissulaires, d'ADN, seules traces temoignant de la realite et de la pathologie du foetus ? Revue frangaise des laboratoires, mars 1998, N ° 301
La recente loi du 8 janvier 1993, completee par une circulaire d'application du 3 mars 1993, a modifie les conditions de declaration de naissance ~ l'etat civil. D~sormais, tout enfant declare ne vivant et viable et decede Iors de la declaration & l'etat civil doit avoir un acte de naissance et un acte de dec&s, et ce ~ partir de 22 SA, ou pour un poids de naissance _>& 500 g, sur production d'un certificat medical. Les enfants mort-nes apr&s une gestation > & 28 SA ou 180 jours ont un acte d'"enfant sans vie". Dans ces deux situations, l'autopsie ne peut &tre realis&e sans le consentement des parents. Les enfants mort-nes de moins de 28 semaines, restent, aux yeux de la Ioi, des avortons, des produits innomes, des "riens". Le consentement parental, meme s'il est recommande, n'est alors pas necessaire pour la realisation de l'examen foetal.
2. Le transport des corps Le transport des corps au laboratoire ne pose plus de problame pour les enfants mort-n&s, ce transport n'etant soumis aucune reglementation depuis 1992 (circulaire du 19 aofJt, Gerard Vincent). Quant au transport des enfants nes vivants et decedes, il est soumis & la legislation habituelle, le delai de transport des corps ayant ete recemment porte & 48 heures, dans certaines conditions (J.O. du 23 fevrier 1996).
3. Le devenir des corps Le foetus ne peut ~tre assimil& ~ un d~chet organique. Des obs&ques sont obligatoires pour tousles enfants declares nes vivants, et sont possibles pour les mort-nes avec acte d'"enfant sans vie". Pour les foetus sans acte d'etat civil, la legislation ne prevoit ni inhumation ni cremation, et la destinee de ces corps est bien souvent soit l'incinerateur & dechets, soit ... la poubelle ! 27
Dans un grand nombre de cas, les parents font spontan&ment le don du corps & la Science, ou y sont incites, et c'est le laboratoire qui doit alors assurer l'inhumation ou la cremation. Des efforts sont faits dans plusieurs regions pour offrir une sepulture descente aux mort-n~s, y compris aux "avortons" du 2 ~ trimestre, en les reconnaissant comme personne humaine, et en veillant au respect de leur corps (3). II est certain que la prise en charge des corps foetaux ou des mort-nes apr&s don du corps peut s'organiser plus facilement en milieu hospitalier, comme c'est dej~ le cas ~t l'Assistance Publique-H6pitaux de Paris (AP-HP).
infections foetoplacentaires (bact&riennes, virales, parasitaires, ...) : 18 % ; - anomalies majeures de la configuration placentaire e t / o u du cordon : 15 % ; - p a t h o l o g i e s vasculaires placentaires d'origine maternelle (infarctus, hematomes . . . . ) : 1 1 % . Dans seulement 6 % des cas, aucune anomalie significative n ' a et& retrouvee, ce qui m o n t r e bien l'int&ret & la fois diagnostique, epid~miologique et de prevention de cet exa-
men.
4. La n o m e n c l a t u r e L'autopsie est habituellement consid~r~e comme un acte ~ la lois diagnostique et de recherche, et cote hors nomenclature. En fcetopathologie, l'autopsie est un acte diagnostique irremplaqable, et nous avons vu l'ampleur des investigations necessaires. Or, les m~mes regles sont actuellement appliquees & ces actes specialists, en distinguant deux situations : - le foetus sans acte d'~tat civil (moins de 28, ou de 22 SA, selon les cas) : ces produits innom6s sont assimil6s, dans la nomenclature anatomopathologique, & un organe maternel (cotation : P 220), - les foetus avec acte d'etat civil (le plus souvent apres 28 SA) : aucune tarification n'est applicable. Le placenta est cote P 220. Plusieurs estimations du coQt du seul examen foetal ont et6 realis&es au sein de la Soci6t& fran9aise de fcetopathologie aboutissant ~ une moyenne situ6e entre 2 500 et 3 000 francs (P 1500).
7. La consultation d'information des parents et le conseil g6n tique C o m m e tout m&decin clinicien, le foetopathologiste est confront&& l'examen d'un patient en vue d'etablir un diagnostic. II a donc besoin du recours & une anamnese detaill~e qu'il orientera en fonction de ses observations, pour tenter de reconstituer l'histoire interrompue de son patient. Le medecin foetopathologiste, tel que nous l'avons d&fini, nous paraft le mieux place pour assurer cette consultation d'information des parents, qui est le complement Iogique et necessaire de son activit&. Ce contact avec la famille permet parfois de porter un diagnostic, s'il n'a pas &re ~tabli, voire de rectifier un diagnostic erron&, gr&ce & la possibilite de revenir au materiel autopsique et au dossier & l'issue de l'entretien. Si ]e foetopathologiste ne souhaite pas assurer lui-m@me cette consultation, il doit travailler en etroite collaboration avec un p&diatre g&n6ticien.
6. Int6r6t de l'examen foetoplacentaire Pour illustrer ~ la fois le type de recrutement, et l'int~r~t diagnostique de cette specialitY, nous indiquerons le bilan (non publiC) de trois laboratoires hospitaliers parisiens ayant une activit& exclusive de foetoplacentologie dans le cadre de services d'histo-embryologie-cytog~n~tique de I'AP-HP (H6pital Necker - Enfants-Malades, Robert Debr~, Saint-Antoine). Entre 1992 et 1994, ces trois centres ont examine 3 050 foetus (2° trimestre : 77 %, 3 ~ trimestre : 23 %). 40 % provenait d'IMG. Dans cette serie, les conclusions de l'examen foetoplacentaire etait les suivantes : - anomalies fcetales majeures : 48 % (dont 38 % anomalies chromosomiques, 42 % malformations isolees ou associ~es, 20 % syndromes malformatifs identifies ou maladies metaboliques) ;
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Conclusion La fcetopathologie est une sp~cialit~ nouvelle, int~gr~e & la m~decine p~rinatale, et ~troitement li~e au diagnostic antenatal. Les connaissances n~cessaires touchent de nombreux domaines. La variabilit& actuelle des situations des fmtopathologistes montre la n~cessit~ d'organiser et de structurer leur formation, et de leur offrir des d~bouch~s en milieu hospitalier. La reconnaissance des actes de foetopathologie et leur mise & la nomenclature devront n~cessairement accompagner cette structuration.
6. IMBERT M.C. - L'exarnen foetopathologique. Ann. Pathol., 1991, 11, 5-6 : 292-298. 7. L A R R O C H E J.C. - Developmental pathology of the neonate. Excerpta Medica, 1977, 525 p. 8. SOCIFzTF, FRANQ, A I S E DE FCETOPATHOLOGIE (SOFFOET) - Laboratoire d'ernbryologie, Facult# de rn#decine Saint-Antoine, 75012 Paris. 9. POTTER's - Pathology of fetus and infant. Enid Gilbert Barness Ed., Mosby, Phil. Baltimore, 1997 (2 vol.). 10. STEMPFLE N., H U T E N Y., FONDACCI C., L A N G T., H A S S A N M., N E S S M A N N C. - Fetal bone age revisited: proposal of new radiographic score. Pediatr. Radiol., 1995, 2 5 : 551555.
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