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Radioimmunothérapie : quelques réflexions sur le rationnel et les mécanismes d’action
Médecine Nucléaire 33 (2009) 465–468
Mise au point
Radioimmunothérapie : quelques réflexions sur le rationnel et les mécanismes d’action§ Radioimmunotherapy: What about rational and mechanisms? J.-P. Vuillez Inserm 0877, pôle d’imagerie, clinique de médecine nucléaire, CHU de Grenoble, hôpital Michallon, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France Reçu le 29 mai 2009 ; accepté le 19 juin 2009
Résumé La radioimmunothérapie (RIT) qui utilise des anticorps radiomarqués est une modalité de radiothérapie interne vectorisée, consistant à irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen de médicaments radioactifs, qui s’impose de plus en plus comme une modalité thérapeutique nouvelle en cancérologie, forte d’arguments théoriques, expérimentaux mais également de résultats cliniques tangibles. Nous exposons ici quelques réflexions sur les concepts de maladie résiduelle, cible privilégiée de la RIT, et sur les phénomènes radiobiologiques liés aux faibles débits de dose, qui peuvent expliquer en grande partie les effets cliniques parfois inattendus de cette modalité de traitement originale. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Bas débit de dose ; Radioimmunothérapie ; Maladie résiduelle ; Effet bystander
Abstract Radioimmunotherapy (RIT) using radiolabeled antibodies is part of internal targeted radiotherapy, which consists in delivering irradiation to tumour cells with a radiopharmaceutical. RIT is increasingly used with some performing clinical results. Here we discuss some aspects of residual disease, which is the best target for RIT, and some recent aspects of radiobiology related to low rate irradiation, which could explain many particular clinical effects of RIT. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Low dose rate; Radioimmunotherapy; Residual disease; Bystander effect
La radiothérapie métabolique ou radiothérapie interne vectorisée consiste à irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen de médicaments radioactifs. Elle s’impose de plus en plus comme une modalité thérapeutique nouvelle en cancérologie, forte d’arguments théoriques, expérimentaux mais également de résultats cliniques tangibles. Ceux-ci sont obtenus en particulier avec des anticorps radiomarqués, dont l’utilisation définit la radioimmunothérapie (RIT). Il s’avère de plus en plus que la RIT représente une modalité thérapeutique singulière, dont les effets antitumoraux comme §
Présentée lors du 21e séminaire d’hiver du 25 au 31 janvier 2009. Adresse e-mail : [email protected].
la toxicité ne peuvent pas être extrapolés de ce qui est connu en radiothérapie externe. En effet, la RIT est un traitement systémique (proche en cela de la chimiothérapie) qui délivre une irradiation continue, sur une période prolongée (quelques heures à quelques semaines), avec un bas débit de dose. Il est utile de s’interroger sur les particularités dosimétriques et radiobiologiques inhérentes à la RIT, et de replacer ces données dans le contexte de la cible la plus pertinente de ce traitement, à savoir la maladie résiduelle, à la lumière des connaissances récentes sur la physiopathologie des tumeurs. Le présent article n’est pas une revue exhaustive du sujet, qui nécessiterait de longs développements, mais se propose d’ouvrir quelques pistes de réflexion comme préambule à l’analyse des résultats cliniques qui commencent à être
0928-1258/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2009.06.004
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conséquents, particulièrement dans le traitement des lymphomes. 1. La maladie résiduelle et son évaluation La survenue d’un cancer n’est pas un processus linéaire et irréversible, mais le résultat d’un déséquilibre entre des phénomènes pro-oncogéniques et des mécanismes de défense de l’organisme contre l’apparition de tumeurs. Les premiers sont des altérations génétiques (activation d’oncogènes ou perte d’anti-oncogènes), d’origine endogène ou résultant de facteurs environnementaux ; les seconds comprennent les mécanismes de réparations de l’ADN, les voies apoptotiques, l’immunité antitumorale, et également les modifications du microenvironnement. L’apparition d’un cancer détectable cliniquement est, par conséquent, étalée sur une longue période, souvent plusieurs années, car la rupture d’équilibre en faveur du clone tumoral n’est que le début d’un long processus qui passe entre autres par la néoangiogenèse tumorale et l’échappement au système immunitaire. Dans ces conditions, il est difficile de définir le point de départ précis de la maladie, c’est-à-dire le point de non-retour au-delà duquel la maladie cancéreuse va s’installer et devenir clinique. De façon symétrique, l’éradication d’un cancer est un objectif difficile à définir, car posant la question de la « maladie résiduelle » [1]. La « guérison », qui correspondrait théoriquement à l’éradication totale des cellules malignes, ne peut pas être affirmée pour au moins deux raisons : d’abord parce qu’aucun moyen ne permet de l’affirmer (toute technique ayant une limite de sensibilité) ; ensuite parce qu’en dessous d’une certaine masse tumorale, il est possible que l’organisme se retrouve dans une situation de contrôle normal des processus de transformation, qui existent chez tout individu – et qu’ainsi les cellules résiduelles ne constituent plus en elles mêmes une « maladie ». Si donc on postule qu’il existe toujours une maladie résiduelle, la question est de savoir jusqu’où elle est à considérer comme « dangereuse » (méritant donc sa dénomination) ; et par là même quelle est la limite en dessous de laquelle on peut considérer le risque de rechute comme très faible, voire nul [2]. L’enjeu est d’importance, puisque cette limite correspond en pratique clinique à la décision d’arrêt ou de poursuite du traitement, et, si l’on souhaite éliminer cette maladie résiduelle, de trouver les moyens thérapeutiques adaptés ; la RIT a probablement ici toute sa place, en raison de ses mécanismes d’action que nous envisagerons plus loin. Cette question de la maladie résiduelle se pose sous deux aspects, l’un quantitatif et l’autre qualitatif. 1.1. L’aspect quantitatif L’aspect quantitatif est empiriquement facile à concevoir : en dessous de quelle population de cellules tumorales est-on à l’abri d’une rechute ? 106 cellules (soit 1 g de tumeur. . .), voire moins ? Avec les techniques modernes, cette question est au cœur des préoccupations. Citons, par exemple, les recherches de micrométastases dans la moelle osseuse [3] et la détection
des cellules circulantes. Si la valeur de celles-ci comme facteur pronostique n’a pas été confirmée (car elles ne sont pas forcément prédictives de la maladie métastatique), en revanche, leur cinétique de disparition sous traitement serait un facteur d’excellent pronostic comme l’a, par exemple, montré l’étude de Pachmann et al. [4] pour le suivi de la chimiothérapie adjuvante des cancers du sein. 1.2. L’aspect qualitatif L’aspect qualitatif est de prise en compte plus récente, avec le concept de cellules souches tumorales qui est en train de s’imposer comme une donnée fondamentale de l’économie des tumeurs. Il existerait dans la plupart des tumeurs un compartiment de cellules souches, clonogéniques, à partir desquelles la tumeur se développerait et qui serait aussi à l’origine des rechutes [5–10]. On comprend alors que les traitements aient des efficacités à terme très différentes selon qu’ils atteignent ou non ce compartiment très restreint des cellules souches. Cela est d’une importance fondamentale pour l’évaluation des traitements : une réponse tumorale complète selon les critères Recist ne peut être que faussement rassurante, dès lors que les cellules souches ont été épargnées. . . À l’inverse on conçoit que des stabilisations très prolongées puissent être considérées comme de très bonnes réponses, si la source de cellules tumorales a été détruite par le traitement. Ce type de discordance est de plus en plus fréquemment observé avec les thérapeutiques ciblées et pourrait expliquer l’absence de parallélisme systématique entre réponse tumorale et courbes de survie. . . [10,11]. Pour ces deux aspects, quantitatif et qualitatif, la RIT est une modalité de traitement intéressante, car bien adaptée au ciblage systémique de petits reliquats tumoraux et aussi parce que capable, sans doute, d’induire des lésions y compris dans le compartiment des cellules « souches » (quiescentes, en G0), pouvant conduire à la mort différée par apoptose, contrairement aux substances qui n’agissent que sur les cellules en cycle. 2. L’évolution des concepts en radiobiologie des irradiations à faible débit de dose 2.1. Sur le plan dosimétrique Plusieurs aspects rendent l’approche radicalement différente du raisonnement qu’on a en radiothérapie externe. La radiothérapie interne se singularise par la délivrance d’une irradiation continue prolongée à bas débit de dose (qui plus est décroissant au cours du temps en fonction de la période effective qui combine la période physique et la période biologique). De plus, et contrairement à la radiothérapie externe (où l’on considère que le dépôt d’énergie à l’intérieur d’une courbe d’isodose est isotrope et homogène), la source d’irradiation représentée par le radioanticorps se caractérise par une double hétérogénéité : hétérogénéité tissulaire du fait de la biodistribution de la molécule qui, tributaire de la vascularisation et des
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perturbations du milieu interstitiel, conduit à une concentration tissulaire très variable d’un point à un autre ; hétérogénéité du dépôt d’énergie à l’échelle cellulaire, résultat du caractère aléatoire de la trajectoire des particules chargées dans la matière. Il s’ensuit que l’utilisation du gray, c’est-à-dire de joules par kilo, n’a pas grand sens en radiothérapie interne avec des radioanticorps – et au minimum que la référence aux doses délivrées en radiothérapie externe n’est pas licite, ou du moins doit être extrêmement circonspecte. Un gray délivré par une molécule radiomarquée in situ n’équivaut pas à un gray délivré par un faisceau externe, pour les raisons que nous venons d’évoquer et aussi parce que les effets radiobiologiques ne sont pas équivalents. Les travaux qui tentent de résoudre ce problème en montrent bien les difficultés, mais proposent des solutions, qui passent par les problèmes bien connus en médecine nucléaire de correction d’atténuation et de correction de diffusion [12]. En effet, la biodistribution des anticorps radioactifs ne peut être appréhendée, en pratique clinique, qu’à partir d’acquisitions scintigraphiques, planaires ou si possible tomographiques. La connaissance précise de cette biodistribution est un préalable indispensable au calcul de la dose, qui pose alors moins de problèmes avec les modèles maintenant validés et le formalisme du MIRD [13,14]. Quoi qu’il en soit, la dosimétrie en RIT passe par la connaissance de l’activité tumorale et de la biodistribution chez chaque patient et à ce titre ne peut être qu’individuelle [15,16]. Il n’existe pas de relation simple entre l’activité injectée et la dose délivrée aux tissus, en particulier à la tumeur [17].
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non directement irradiées (bystander effect) [23–25]. Ces effets intercellulaires peuvent faire intervenir les cellules non tumorales [25]. En outre, l’ADN n’est probablement pas la seule cible cellulaire des radiations, expliquant que les conséquences de faibles débits de doses puissent être plus conséquentes que ne le prévoient les modèles dosimétriques classiques [21,26]. Les lésions de l’ADN lui-même sont probablement à analyser de façon moins mécanistique que la simple prise en compte des cassures simple et double brin, la notion de « cluster lésionnel » s’imposant de plus en plus [27]. Par ailleurs, la notion que la matrice extracellulaire puisse être altérée par l’irradiation et que cela ait des conséquences sur les cellules présentes dans la tumeur ouvre des perspectives intéressantes sur les actions possibles de l’irradiation à bas débit de dose [28]. Enfin, les effets chroniques de l’irradiation tissulaire, conçue comme un ensemble complexe de phénomènes et non plus simplement comme l’accumulation de lésions de l’ADN, pourraient agir par pression sélective pour favoriser l’évolution de tel ou tel clone cellulaire, les différentes populations de cellules apparaissant de façon stochastique : l’irradiation sélectionne plus qu’il n’induit tel ou tel type cellulaire. Cette conception « darwinienne » des effets des rayonnements à faible dose [29,30] contredit toute démarche d’extrapolation aux faibles doses des constatations faites aux doses élevées ; outre les conséquences pour la radioprotection, puisque cela remet en cause le dogme de l’absence de seuil des faibles doses, ces considérations ouvrent des pistes passionnantes pour la compréhension des effets de la radiothérapie interne, notamment de la constatation d’effets retardés et de réponses pouvant survenir bien au-delà de l’application de l’irradiation.
2.2. Sur le plan radiobiologique 3. Conclusion En radiothérapie externe, l’irradiation est délivrée sous forme fractionnée, avec des doses intermittentes et des débits de doses élevés (de l’ordre de 60 Gy par heure). La radiothérapie vectorisée constitue une modalité radicalement différente, et les conséquences radiobiologiques ne sont pas comparables : la délivrance d’une irradiation continue prolongée à bas débit de dose n’a pas les mêmes effets qu’une irradiation aiguë [18,19]. À cause du bas débit de dose, qui permet une plus grande efficacité des mécanismes de réparation cellulaire, l’efficacité théorique d’une dose délivrée par radiothérapie interne (avec les réserves précédemment envisagées quant à cette notion) est inférieure de 20 % environ à celle de la même dose délivrée en radiothérapie externe [20]. En réalité, cela n’est pas forcément vérifié, ce qui s’explique par les dernières données concernant l’implication des radicaux libres (générés par l’irradiation) sur la biologie cellulaire : aux dommages initiaux, immédiats, s’ajoutent des réponses secondaires passant par la signalisation cellulaire, et dont l’échelle de temps est probablement à chiffrer en années [21,22]. L’induction de ces phénomènes secondaires est particulièrement en jeu dans l’irradiation à bas débit de dose, qui n’entraîne pas ou peu de toxicité immédiate : il faut en particulier insister sur l’instabilité génétique radio-induite et sur les effets de voisinage des cellules irradiées sur les cellules
Il y a encore beaucoup à comprendre dans le domaine de la radiobiologie des faibles doses à bas débit pour mieux appréhender la relation dose–effet. On doit donc attendre de nombreuses possibilités d’optimiser la RIT. Références [1] Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Aloia T, Lévi F, Paule B, et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26:1635–41. [2] Moss TJ. Clinical relevance of minimal residual cancer in patients with solid malignancies. Cancer Metastasis Rev 1999;18:91–100. [3] Lang JE, Hall CS, Singh B, Lucci A. Significance of micrometastasis in bone marrow and blood of operable breast cancer patients: research tool or clinical application? Expert Rev Anticancer Ther 2007;7:1463–72. [4] Pachmann K, Camara O, Kavallaris A, Krauspe S, Malarski N, Gajda M, et al. Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse. J Clin Oncol 2008;26:1208–15. [5] Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea – a paradigm shift. Cancer Res 2006;66:1883–90. [6] Hill RP. Identifying cancer stem cells in solid tumors: case not proven. Cancer Res 2006;66:1891–6. [7] Massard C, Deutsch E, Soria JC. Tumour stem cell-targeted treatment: elimination or differentiation. Ann Oncol 2006;17:1620–4.
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Résumé La radioimmunothérapie (RIT) qui utilise des anticorps radiomarqués est une modalité de radiothérapie interne vectorisée, consistant à irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen de médicaments radioactifs, qui s’impose de plus en plus comme une modalité thérapeutique nouvelle en cancérologie, forte d’arguments théoriques, expérimentaux mais également de résultats cliniques tangibles. Nous exposons ici quelques réflexions sur les concepts de maladie résiduelle, cible privilégiée de la RIT, et sur les phénomènes radiobiologiques liés aux faibles débits de dose, qui peuvent expliquer en grande partie les effets cliniques parfois inattendus de cette modalité de traitement originale. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Bas débit de dose ; Radioimmunothérapie ; Maladie résiduelle ; Effet bystander
Abstract Radioimmunotherapy (RIT) using radiolabeled antibodies is part of internal targeted radiotherapy, which consists in delivering irradiation to tumour cells with a radiopharmaceutical. RIT is increasingly used with some performing clinical results. Here we discuss some aspects of residual disease, which is the best target for RIT, and some recent aspects of radiobiology related to low rate irradiation, which could explain many particular clinical effects of RIT. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Low dose rate; Radioimmunotherapy; Residual disease; Bystander effect
La radiothérapie métabolique ou radiothérapie interne vectorisée consiste à irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen de médicaments radioactifs. Elle s’impose de plus en plus comme une modalité thérapeutique nouvelle en cancérologie, forte d’arguments théoriques, expérimentaux mais également de résultats cliniques tangibles. Ceux-ci sont obtenus en particulier avec des anticorps radiomarqués, dont l’utilisation définit la radioimmunothérapie (RIT). Il s’avère de plus en plus que la RIT représente une modalité thérapeutique singulière, dont les effets antitumoraux comme §
Présentée lors du 21e séminaire d’hiver du 25 au 31 janvier 2009. Adresse e-mail : [email protected].
la toxicité ne peuvent pas être extrapolés de ce qui est connu en radiothérapie externe. En effet, la RIT est un traitement systémique (proche en cela de la chimiothérapie) qui délivre une irradiation continue, sur une période prolongée (quelques heures à quelques semaines), avec un bas débit de dose. Il est utile de s’interroger sur les particularités dosimétriques et radiobiologiques inhérentes à la RIT, et de replacer ces données dans le contexte de la cible la plus pertinente de ce traitement, à savoir la maladie résiduelle, à la lumière des connaissances récentes sur la physiopathologie des tumeurs. Le présent article n’est pas une revue exhaustive du sujet, qui nécessiterait de longs développements, mais se propose d’ouvrir quelques pistes de réflexion comme préambule à l’analyse des résultats cliniques qui commencent à être
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conséquents, particulièrement dans le traitement des lymphomes. 1. La maladie résiduelle et son évaluation La survenue d’un cancer n’est pas un processus linéaire et irréversible, mais le résultat d’un déséquilibre entre des phénomènes pro-oncogéniques et des mécanismes de défense de l’organisme contre l’apparition de tumeurs. Les premiers sont des altérations génétiques (activation d’oncogènes ou perte d’anti-oncogènes), d’origine endogène ou résultant de facteurs environnementaux ; les seconds comprennent les mécanismes de réparations de l’ADN, les voies apoptotiques, l’immunité antitumorale, et également les modifications du microenvironnement. L’apparition d’un cancer détectable cliniquement est, par conséquent, étalée sur une longue période, souvent plusieurs années, car la rupture d’équilibre en faveur du clone tumoral n’est que le début d’un long processus qui passe entre autres par la néoangiogenèse tumorale et l’échappement au système immunitaire. Dans ces conditions, il est difficile de définir le point de départ précis de la maladie, c’est-à-dire le point de non-retour au-delà duquel la maladie cancéreuse va s’installer et devenir clinique. De façon symétrique, l’éradication d’un cancer est un objectif difficile à définir, car posant la question de la « maladie résiduelle » [1]. La « guérison », qui correspondrait théoriquement à l’éradication totale des cellules malignes, ne peut pas être affirmée pour au moins deux raisons : d’abord parce qu’aucun moyen ne permet de l’affirmer (toute technique ayant une limite de sensibilité) ; ensuite parce qu’en dessous d’une certaine masse tumorale, il est possible que l’organisme se retrouve dans une situation de contrôle normal des processus de transformation, qui existent chez tout individu – et qu’ainsi les cellules résiduelles ne constituent plus en elles mêmes une « maladie ». Si donc on postule qu’il existe toujours une maladie résiduelle, la question est de savoir jusqu’où elle est à considérer comme « dangereuse » (méritant donc sa dénomination) ; et par là même quelle est la limite en dessous de laquelle on peut considérer le risque de rechute comme très faible, voire nul [2]. L’enjeu est d’importance, puisque cette limite correspond en pratique clinique à la décision d’arrêt ou de poursuite du traitement, et, si l’on souhaite éliminer cette maladie résiduelle, de trouver les moyens thérapeutiques adaptés ; la RIT a probablement ici toute sa place, en raison de ses mécanismes d’action que nous envisagerons plus loin. Cette question de la maladie résiduelle se pose sous deux aspects, l’un quantitatif et l’autre qualitatif. 1.1. L’aspect quantitatif L’aspect quantitatif est empiriquement facile à concevoir : en dessous de quelle population de cellules tumorales est-on à l’abri d’une rechute ? 106 cellules (soit 1 g de tumeur. . .), voire moins ? Avec les techniques modernes, cette question est au cœur des préoccupations. Citons, par exemple, les recherches de micrométastases dans la moelle osseuse [3] et la détection
des cellules circulantes. Si la valeur de celles-ci comme facteur pronostique n’a pas été confirmée (car elles ne sont pas forcément prédictives de la maladie métastatique), en revanche, leur cinétique de disparition sous traitement serait un facteur d’excellent pronostic comme l’a, par exemple, montré l’étude de Pachmann et al. [4] pour le suivi de la chimiothérapie adjuvante des cancers du sein. 1.2. L’aspect qualitatif L’aspect qualitatif est de prise en compte plus récente, avec le concept de cellules souches tumorales qui est en train de s’imposer comme une donnée fondamentale de l’économie des tumeurs. Il existerait dans la plupart des tumeurs un compartiment de cellules souches, clonogéniques, à partir desquelles la tumeur se développerait et qui serait aussi à l’origine des rechutes [5–10]. On comprend alors que les traitements aient des efficacités à terme très différentes selon qu’ils atteignent ou non ce compartiment très restreint des cellules souches. Cela est d’une importance fondamentale pour l’évaluation des traitements : une réponse tumorale complète selon les critères Recist ne peut être que faussement rassurante, dès lors que les cellules souches ont été épargnées. . . À l’inverse on conçoit que des stabilisations très prolongées puissent être considérées comme de très bonnes réponses, si la source de cellules tumorales a été détruite par le traitement. Ce type de discordance est de plus en plus fréquemment observé avec les thérapeutiques ciblées et pourrait expliquer l’absence de parallélisme systématique entre réponse tumorale et courbes de survie. . . [10,11]. Pour ces deux aspects, quantitatif et qualitatif, la RIT est une modalité de traitement intéressante, car bien adaptée au ciblage systémique de petits reliquats tumoraux et aussi parce que capable, sans doute, d’induire des lésions y compris dans le compartiment des cellules « souches » (quiescentes, en G0), pouvant conduire à la mort différée par apoptose, contrairement aux substances qui n’agissent que sur les cellules en cycle. 2. L’évolution des concepts en radiobiologie des irradiations à faible débit de dose 2.1. Sur le plan dosimétrique Plusieurs aspects rendent l’approche radicalement différente du raisonnement qu’on a en radiothérapie externe. La radiothérapie interne se singularise par la délivrance d’une irradiation continue prolongée à bas débit de dose (qui plus est décroissant au cours du temps en fonction de la période effective qui combine la période physique et la période biologique). De plus, et contrairement à la radiothérapie externe (où l’on considère que le dépôt d’énergie à l’intérieur d’une courbe d’isodose est isotrope et homogène), la source d’irradiation représentée par le radioanticorps se caractérise par une double hétérogénéité : hétérogénéité tissulaire du fait de la biodistribution de la molécule qui, tributaire de la vascularisation et des
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perturbations du milieu interstitiel, conduit à une concentration tissulaire très variable d’un point à un autre ; hétérogénéité du dépôt d’énergie à l’échelle cellulaire, résultat du caractère aléatoire de la trajectoire des particules chargées dans la matière. Il s’ensuit que l’utilisation du gray, c’est-à-dire de joules par kilo, n’a pas grand sens en radiothérapie interne avec des radioanticorps – et au minimum que la référence aux doses délivrées en radiothérapie externe n’est pas licite, ou du moins doit être extrêmement circonspecte. Un gray délivré par une molécule radiomarquée in situ n’équivaut pas à un gray délivré par un faisceau externe, pour les raisons que nous venons d’évoquer et aussi parce que les effets radiobiologiques ne sont pas équivalents. Les travaux qui tentent de résoudre ce problème en montrent bien les difficultés, mais proposent des solutions, qui passent par les problèmes bien connus en médecine nucléaire de correction d’atténuation et de correction de diffusion [12]. En effet, la biodistribution des anticorps radioactifs ne peut être appréhendée, en pratique clinique, qu’à partir d’acquisitions scintigraphiques, planaires ou si possible tomographiques. La connaissance précise de cette biodistribution est un préalable indispensable au calcul de la dose, qui pose alors moins de problèmes avec les modèles maintenant validés et le formalisme du MIRD [13,14]. Quoi qu’il en soit, la dosimétrie en RIT passe par la connaissance de l’activité tumorale et de la biodistribution chez chaque patient et à ce titre ne peut être qu’individuelle [15,16]. Il n’existe pas de relation simple entre l’activité injectée et la dose délivrée aux tissus, en particulier à la tumeur [17].
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non directement irradiées (bystander effect) [23–25]. Ces effets intercellulaires peuvent faire intervenir les cellules non tumorales [25]. En outre, l’ADN n’est probablement pas la seule cible cellulaire des radiations, expliquant que les conséquences de faibles débits de doses puissent être plus conséquentes que ne le prévoient les modèles dosimétriques classiques [21,26]. Les lésions de l’ADN lui-même sont probablement à analyser de façon moins mécanistique que la simple prise en compte des cassures simple et double brin, la notion de « cluster lésionnel » s’imposant de plus en plus [27]. Par ailleurs, la notion que la matrice extracellulaire puisse être altérée par l’irradiation et que cela ait des conséquences sur les cellules présentes dans la tumeur ouvre des perspectives intéressantes sur les actions possibles de l’irradiation à bas débit de dose [28]. Enfin, les effets chroniques de l’irradiation tissulaire, conçue comme un ensemble complexe de phénomènes et non plus simplement comme l’accumulation de lésions de l’ADN, pourraient agir par pression sélective pour favoriser l’évolution de tel ou tel clone cellulaire, les différentes populations de cellules apparaissant de façon stochastique : l’irradiation sélectionne plus qu’il n’induit tel ou tel type cellulaire. Cette conception « darwinienne » des effets des rayonnements à faible dose [29,30] contredit toute démarche d’extrapolation aux faibles doses des constatations faites aux doses élevées ; outre les conséquences pour la radioprotection, puisque cela remet en cause le dogme de l’absence de seuil des faibles doses, ces considérations ouvrent des pistes passionnantes pour la compréhension des effets de la radiothérapie interne, notamment de la constatation d’effets retardés et de réponses pouvant survenir bien au-delà de l’application de l’irradiation.
2.2. Sur le plan radiobiologique 3. Conclusion En radiothérapie externe, l’irradiation est délivrée sous forme fractionnée, avec des doses intermittentes et des débits de doses élevés (de l’ordre de 60 Gy par heure). La radiothérapie vectorisée constitue une modalité radicalement différente, et les conséquences radiobiologiques ne sont pas comparables : la délivrance d’une irradiation continue prolongée à bas débit de dose n’a pas les mêmes effets qu’une irradiation aiguë [18,19]. À cause du bas débit de dose, qui permet une plus grande efficacité des mécanismes de réparation cellulaire, l’efficacité théorique d’une dose délivrée par radiothérapie interne (avec les réserves précédemment envisagées quant à cette notion) est inférieure de 20 % environ à celle de la même dose délivrée en radiothérapie externe [20]. En réalité, cela n’est pas forcément vérifié, ce qui s’explique par les dernières données concernant l’implication des radicaux libres (générés par l’irradiation) sur la biologie cellulaire : aux dommages initiaux, immédiats, s’ajoutent des réponses secondaires passant par la signalisation cellulaire, et dont l’échelle de temps est probablement à chiffrer en années [21,22]. L’induction de ces phénomènes secondaires est particulièrement en jeu dans l’irradiation à bas débit de dose, qui n’entraîne pas ou peu de toxicité immédiate : il faut en particulier insister sur l’instabilité génétique radio-induite et sur les effets de voisinage des cellules irradiées sur les cellules
Il y a encore beaucoup à comprendre dans le domaine de la radiobiologie des faibles doses à bas débit pour mieux appréhender la relation dose–effet. On doit donc attendre de nombreuses possibilités d’optimiser la RIT. Références [1] Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Aloia T, Lévi F, Paule B, et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26:1635–41. [2] Moss TJ. Clinical relevance of minimal residual cancer in patients with solid malignancies. Cancer Metastasis Rev 1999;18:91–100. [3] Lang JE, Hall CS, Singh B, Lucci A. Significance of micrometastasis in bone marrow and blood of operable breast cancer patients: research tool or clinical application? Expert Rev Anticancer Ther 2007;7:1463–72. [4] Pachmann K, Camara O, Kavallaris A, Krauspe S, Malarski N, Gajda M, et al. Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse. J Clin Oncol 2008;26:1208–15. [5] Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea – a paradigm shift. Cancer Res 2006;66:1883–90. [6] Hill RP. Identifying cancer stem cells in solid tumors: case not proven. Cancer Res 2006;66:1891–6. [7] Massard C, Deutsch E, Soria JC. Tumour stem cell-targeted treatment: elimination or differentiation. Ann Oncol 2006;17:1620–4.
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