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Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité des cancers des voies aérodigestives supérieures : enjeux éthiques et méthodologiques
Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 365–368
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité des cancers des voies aérodigestives supérieures : enjeux éthiques et méthodologiques Intensity-modulated radiotherapy in head and neck cancer: Ethics and methodology M. Lapeyre a,∗ , J. Biau a , J. Miroir a , S. Servagi-Vernat b , P. Giraud c a
Département de radiothérapie, centre Jean-Perrin, BP 5026, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand cedex 1, France Service de radiothérapie, hôpital Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besanc¸on, France c Service d’oncologie radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b
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Mots clés : Éthique ORL Radiothérapie RCMI
r é s u m é La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité est devenue le standard d’irradiation des cancers ORL. Des études de niveau de preuve élevé l’ont démontré. Elle réduit les effets secondaires (xérostomie, dysphagie, fibrose, etc.) et améliore les résultats pour des cancers nécessitant des volumes d’irradiation complexes comme ceux du cavum et des fosses nasales. C’est une technique coûteuse qui demande des moyens humains importants, une expertise et une pratique régulière. Lorsqu’elle ne peut être mise en place (sous-effectif, surcharge, centres ne disposant pas de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité), le choix de confier le patient ou de le traiter en radiothérapie conformationnelle en trois dimensions classiques repose sur des critères objectifs et d’éthique. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Ethics Head and neck Radiotherapy IMRT
Numerous studies have shown that intensity-modulated radiation therapy is the standard technique for the radiation treatment of head and neck cancers. Intensity-modulated radiation therapy reduces side effects (xerostomia, dysphagia, fibrosis, etc.) and improves the results for cancer localizations with highly complex shapes such as the cavum or nasal cavity. Intensity-modulated radiation therapy is also a costly technique that necessitates a numerous staff, highly trained, with regular practice. If this technique cannot be available (understaffing, overwork, etc.) the choice between entrusting the patient to a colleague and treating the patient with a less sophisticated technique such as 3-dimensional conformal radiation therapy depends on different objective and ethical criteria. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La radiothérapie externe des cancers des voies aérodigestives supérieures s’est modifiée ces dernières années grâce à la modernisation du parc des accélérateurs en France. La radiothérapie
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Lapeyre).
conformationnelle en trois dimensions a progressivement laissé sa place à la radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI). Cette technique permet un ciblage anatomique plus précis du volume à irradier en protégeant les tissus sains [1]. Elle est devenue la méthode standard d’irradiation curative des cancers des voies aérodigestives supérieures [2]. Cependant, cette technique de pointe nécessite un temps de préparation et des moyens matériels plus importants que la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle. De plus, l’expertise
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.005 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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médicale de la pathologie ORL et la pratique régulière sont indispensables pour assurer au patient une prise en charge optimale [3]. Devant l’augmentation de l’incidence des cancers qui peut saturer les services et accroître les délais de prise en charge des patients, les périodes de sous-effectifs médicaux et paramédicaux et une pratique médicale de la pathologie ORL parfois irrégulière, l’oncologue radiothérapeute peut être confronté à un choix éthique : fautil délivrer une RCMI même s’il a peu l’habitude de ce type de pathologie ? Faut-il délivrer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle pour ne pas retarder son irradiation et ne pas compromettre son pronostic ? Faut-il l’adresser à un autre confrère qui pourra mettre en œuvre ce traitement dans des conditions satisfaisantes pour éviter toute perte de chance ?
technique peut être en champs fixes ou en arcthérapie. Il existe également des accélérateurs dédiés comme les appareils de type « TomoTherapy® (Accuray) » qui permettent également la réalisation de RCMI. Une préparation de RCMI impose l’utilisation de logiciels spécifiques de dosimétrie ou treatment planning systems (TPS) et de moyens spécifiques de contrôles de la dose délivrée au patient avant séance par des fantômes dédiés. Ces investissements coûteux sont le prérequis pour réaliser ces traitements de haute technicité. Les contraintes budgétaires et la maîtrise de la technique qui demandent du temps peuvent retarder la mise en place de la RCMI dans certains services. Dans ce cas, l’oncologue radiothérapeute pourra soit adresser le patient à un confrère disposant de la technique, soit délivrer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle si la situation l’exige.
2. Niveau de preuve de la RCMI En 2003, la Haute Autorité de santé (HAS) confirmait que la RCMI était une technique validée pour les cancers des voies aérodigestives supérieures et qu’elle apportait un bénéfice majeur aux patients [4]. Cependant, elle recommandait que les résultats soient évalués dans des études multicentriques prospectives. Depuis, de nombreuses études ont rapporté les résultats de cette technique [5–12] et plusieurs essais de phase III ont démontré son intérêt, principalement sur le maintien de la fonction salivaire en épargnant les glandes parotides [13–17]. La dose moyenne inférieure à 26 Gy à la parotide controlatérale est actuellement l’objectif dosimétrique. Il a été montré également que la RCMI permettait de réduire la dysphagie en épargnant le larynx et des muscles constricteurs du pharynx avec des doses moyennes inférieures à 50–60 Gy sous réserve de ne pas « sous-doser » le volume cible [18]. Ces bénéfices en toxicité salivaire et dysphagie se sont traduits en amélioration de la qualité de vie [19]. La RCMI permet aussi de réduire de nombreux autres types de toxicité comme la fibrose cutanée tardive, le trismus, la nécrose des lobes temporaux, les pertes d’audition et les complications oculaires [16–20]. Son intérêt est également démontré non seulement en termes de toxicité mais aussi de contrôle locorégional et de survie pour des cancers de volume complexe comme ceux des fosses nasales avec une probabilité de survie sans récidive à 2 ans de 60 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle contre 72 % pour la RCMI (p = 0,02) et du cavum avec une probabilité de survie globale de 79,6 % pour la RCMI contre 67,1 % pour la radiothérapie bidimensionnelle (p = 0,001) [17,20]. Récemment, une méta-analyse de Marta et al. a confirmé son bénéfice à plus long terme sur la xérostomie de grade 2–4 avec une survie et un contrôle locorégional conservés (hazard ratio [HR] = 0,76 ; 95 % CI [intervalle de confiance à 95 %] : 0,66–0,87 ; p < 0,0001) [2]. Actuellement, la RCMI peut être considérée comme le traitement standard des cancers des voies aérodigestives supérieures à visée curative [2]. En plus de l’amélioration du ratio thérapeutique, la RCMI a l’avantage de permettre des traitements en une seule planification plus rapide et plus simple à effectuer. Il s’agit de la technique avec boost intégré avec 2 à 2,2 Gy par fraction et 33 à 35 fractions qui peut être associée à une chimiothérapie d’induction et/ou concomitante pour des cancers de stades III–IV et de la technique avec une accélération modérée (SMART) à 2,4–2,5 Gy par fraction et 30 fractions pour les cancers de stades I et II, sans chimiothérapie [21]. Elle permet aussi d’effectuer une escalade de dose sur des zones plus radiorésistantes déterminées par imagerie fonctionnelle (TEP, IRM, etc.), ce qui est une voie de recherche prometteuse. 3. Conditions de réalisation d’une RCMI 3.1. Moyens techniques La RCMI nécessite un accélérateur classique avec collimateur multilames équipé d’un système d’imagerie embarquée. La
3.2. Moyens humains 3.2.1. Effectifs et qualification Des recommandations ministérielles émises en 2002 stipulaient selon le type de structure (participant à la formation ou la recherche) qu’il fallait un équivalent temps plein (ETP) oncologue radiothérapeute pour 250 à 400 radiothérapies externes par an, un équivalent temps plein physicien médical pour 400 à 500 radiothérapies externes, un équivalent temps plein dosimétriste pour 500 planifications et deux manipulateurs en électroradiologie par appareil de traitement pendant les heures d’ouverture [22] (repris par les critères d’agrément de l’Institut national du cancer [INCa] [23]). Cependant, ces chiffres ne tiennent pas compte des évolutions technologiques de ces dernières années qui demandent plus de temps ainsi que des aspects réglementaires des contrôles qualités et des maintenances qui se sont alourdis. Les études médico-économiques de type « Soutien aux techniques innovantes et coûteuses » (Stic) ont démontré que cette technique était très preneuse en temps (délinéation, calculs dosimétriques, contrôle de la dose, contrôle de position [24–26]). Les dernières avancées technologiques ont permis de réduire considérablement ces durées. La délégation des tâches comme le contrôle de position quotidien peut être confié en partie aux manipulateurs, sous réserve de modes opératoires validés, d’une formation et d’un contrôle des compétences pour sécuriser le processus [27,28]. Les contrôles de qualité peuvent être également délégués aux techniciens en physique médicale. Cela libère du temps médico-physique et permet d’augmenter le nombre de RCMI dans un service. Cependant, l’étape de préparation médicale de la délinéation reste toujours longue même après passage du cap de l’apprentissage. Elle est d’environ 2 à 3 heures selon l’expérience de l’oncologue radiothérapeute (en phase d’apprentissage, elle était estimée à 6 heures) [24]. Dans certaines circonstances comme les congés, les absences maladies ou les mobilités professionnelles, les effectifs peuvent se réduire sur une période donnée. Un service peut alors se retrouver en situation difficile et être obligé de limiter la prise en charge des patients par RCMI pour permettre la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle d’un plus grand nombre de patients. 3.2.2. Expertise et pratique régulière Du fait de sa précision, cette technique impose de définir de fac¸on stricte et rigoureuse chaque volume. La délinéation pour les cancers ORL est complexe et nécessite un solide apprentissage. Le nombre d’organes à risque est élevé (moelle épinière, tronc cérébral, voies optiques, plexus brachiaux, rétines, chambres antérieures et cristallins, hypophyse, cochlées, articulations temporomandibulaires, glandes parotides, glandes sous-maxillaires, larynx, thyroïde, muscles constricteurs, œsophage, base de langue, fosse postérieure). Les volumes de traitement sont variables et diffèrent selon le cancer primitif, son stade et son extension [1,29].
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Dans le domaine de la pathologie ORL, l’expérience a un impact direct sur le contrôle locorégional. Dans l’essai 02-02 du Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG), comparant une radiothérapie avec cisplatine avec ou sans tirapazamine chez 820 patients atteints d’un cancer des voies aérodigestives supérieures localement évolué, un défaut de qualité majeur de l’irradiation (dose, étalement, volume cible) était associé à une perte de probabilité de contrôle locorégional de 24 % à deux ans (p < 0,001). Ce défaut de qualité était d’autant plus fréquent que le nombre de patients inclus par le centre était faible, reflétant l’expérience des équipes (pour les équipes ayant inclus moins de cinq patients, 29,8 % de défaut de qualité contre 5,4 % pour les équipes en ayant inclus plus de 20 ; p < 0,001 [3]). Cela confirme qu’en absence de pratique régulière de la pathologie ORL, il existe un risque de perte de chance considérable pour les patients.
4. Choix éthique Lorsque l’oncologue radiothérapeute ne peut pas mettre en œuvre cette technique pour des raisons diverses (sous-effectif, surcharge, centres ne disposant pas de la RCMI, expérience limitée), il doit prendre une décision : faut-il adresser le patient dans un autre service, même si celui-ci est lointain ? Est-il licite que le patient fasse des distances conséquentes au risque d’entraîner une fatigue et d’arrêter le traitement ? Faut-il pratiquer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle avec les risques de séquelles accrues pour certains patients et lesquels ? Sur quels critères la décision peut se faire pour que le patient garde son égalité d’accès aux soins les plus adaptés ? Ce choix éthique répond à plusieurs principes [30] : un compromis entre la bienfaisance et la non-malfaisance qui correspond en partie au ratio bénéfice/risque. La RCMI répond parfaitement à ce principe pour tout type de cancers ORL nécessitant des volumes complexes d’irradiation ou une irradiation étendue (traitement bilatéral du cou). Le principe suivant est celui de justice et d’équité entre les patients excluant tout favoritisme avec une prise en charge thérapeutique adaptée et réalisée dans des délais acceptables [31,32]. Si la RCMI rallonge ces délais sans bénéfice significatif, une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle peut être discutée (exemple des traitements avec des champs d’irradiation limités comme pour les cancers des cordes vocales). Enfin, le dernier principe est celui du consentement éclairé du patient lui permettant de juger et décider par lui-même en dehors de toute contrainte et après avoir rec¸u une « information claire, loyale et appropriée ». Ces principes sont indissociables du contexte de vulnérabilité non seulement du patient mais aussi du médecin face à la souffrance du malade et à la conscience de ses limites. Des critères supplémentaires engageant la responsabilité médicale doivent être également pris en compte pour les choix difficiles. Le grand âge et les antécédents médicochirurgicaux, nécessitent d’intégrer la notion de durée et de qualité de survie avec évaluation du risque de désorientation et de fatigabilité des transports pour des traitements qui seraient effectués dans des centres éloignés. L’aide d’un oncogériatre peut être nécessaire. L’altération de l’état général peut orienter vers un traitement plus rapide de proximité et peu fatigant. Les symptômes peuvent parfois imposer une irradiation rapide pour soulager le patient. Enfin, certaines localisations peuvent être retenues pour une RCMI si le médecin juge que le patient peut en tirer bénéfice en termes de toxicité (paragangliome, glandes salivaires, etc.) même si son intérêt n’a pas été démontré formellement. En effet, la réalisation d’essais randomisés ne peut répondre à toutes les situations cliniques [31,32]. L’équipe de Nancy, confrontée pendant une période donnée à un sous-effectif en physiciens médicaux, a mis en place un score des critères décisionnels pour prioriser l’accès à une RCMI sans
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faire courir de risques disproportionnés par rapport au bénéfice escompté [30]. Les critères retenus par ordre décroissant étaient : volumes cibles complexes à proximité d’organes à risque majeurs (score +4), adénopathies bilatérales et/ou rétropharyngées et/ou tumeur de la paroi pharyngée postérieure (score +2), tumeurs multiples (score +2), localisation ne permettant pas une protection d’au moins une glande parotide avec la radiothérapie conformationnelle standard (score +2), espérance de vie élevée (score +2), autre intérêt dosimétrique et clinique à la RCMI (score +1), traitement palliatif (score total 0 quels que soient les autres critères), délai postopératoire incompatible avec la préparation d’une RCMI (score −3). 5. Conclusion La RCMI est le traitement standard des cancers ORL. Lorsqu’on ne peut pas réaliser ce traitement, pour ne pas faire perdre de chance au patient par rapport au bénéfice attendu, le choix de confier le patient ou de délivrer une radiothérapie conformationnelle, tridimensionnelle doit reposer sur des critères objectifs et d’éthique. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Lapeyre M, Toledano I, Bourry N, Bailly C, Cachin F. Target volume delineation for head and neck cancer intensity-modulated radiotherapy. Cancer Radiother 2011;15:466–72. [2] Marta GN, Silva V, de Andrade Carvalho H, de Arruda FF, Hanna SA, Gadia R, et al. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: Systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2014;110:9–15. [3] Peters LJ, O’Sullivan B, Giralt J, Fitzgerald TJ, Trotti A, Bernier J, et al. Critical impact of radiotherapy protocol compliance and quality in the treatment of advanced head and neck cancer: results from TROG 02.02. J Clin Oncol 2010;28:2996–3001. [4] Anaes, Service évaluation technologique, Service évaluation économique. Évaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité. Rapport d’étape. Saint-Denis La Plaine: Haute Autorité de santé; 2003 [Disponible en ligne à l’adresse : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/Radioth modulat intensite Synth.pdf]. [5] Chao KS, Ozyigit G, Tran BN, Cengiz M, Dempsey JF, Low DA. Patterns of failure in patients receiving definitive and postoperative IMRT for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:312–21. [6] Eisbruch A, Foote RL, O’Sullivan B, Beitler JJ, Vikram B. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: emphasis on the selection and delineation of the targets. Semin Radiat Oncol 2002;12:238–49. [7] Eisbruch A, Grégoire V. Balancing risk and reward in target delineation for highly conformal radiotherapy in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 2009;19:43–52. [8] Eisbruch A, Schwartz M, Rasch C, Vineberg K, Damen E, Van As CJ, et al. Dysphagia and aspiration after chemoradiotherapy for head-and-neck cancer: which anatomic structures are affected and can they be spared by IMRT? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1425–39. [9] Feng FY, Kim HM, Lyden TH, Haxer MJ, Feng M, Worden FP, et al. Intensitymodulated radiotherapy of head and neck cancer aiming to reduce dysphagia: early dose-effect relationships for the swallowing structures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1289–98. [10] Toledano I, Graff P, Serre A, Boisselier P, Bensadoun RJ, Ortholan C, et al. Intensity-modulated radiotherapy in head and neck cancer: results of the prospective study GORTEC 2004-03. Radiother Oncol 2012;103:57–62. [11] Lee N, Harris J, Garden AS, Straube W, Glisson B, Xia P, et al. Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: radiation therapy oncology group phase II trial 0225. J Clin Oncol 2009;27:3684–90. [12] Leclerc M, Maingon P, Hamoir M, Dalban C, Calais G, Nuyts S, et al. A dose escalation study with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in T2N0, T2N1 T3N0 squamous cell carcinomas (SCC) of the oropharynx, larynx and hypopharynx using a simultaneous integrated boost (SIB) approach. Radiother Oncol 2013;106:333–40. [13] Kam MK, Leung SF, Zee B, Chau RM, Suen JJ, Mo F, et al. Prospective randomized study of intensity-modulated radiotherapy on salivary gland function in earlystage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007;25:4873–9. [14] Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head
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[15]
[16]
[17]
[18] [19]
[20]
[21] [22]
[23]
M. Lapeyre et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 365–368 and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12:127–36. Pow EH, Kwong DL, McMillan AS, Wong MC, Sham JS, Leung LH, et al. Xerostomia and quality of life after intensity-modulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a randomized controlled clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:981–91. Gupta T, Agarwal J, Jain S, Phurailatpam R, Kannan S, Ghosh-Laskar S, et al. Three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) versus intensity modulated radiation therapy (IMRT) in squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized controlled trial. Radiother Oncol 2012;104:343–8. Peng G, Wang T, Yang KY, Zhang S, Zhang T, Li Q, et al. A prospective, randomized study comparing outcomes and toxicities of intensity-modulated radiotherapy vs. conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol 2012;104:286–93. Dirix P, Nuyts S. Evidence-based organ-sparing radiotherapy in head and neck cancer. Lancet Oncol 2010;11:85–91. Rathod S, Gupta T, Ghosh-Laskar S, Murthy V, Budrukkar A, Agarwal J. Qualityof-life (QOL) outcomes in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) compared to three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT): evidence from a prospective randomized study. Oral Oncol 2013;49:634–42. Dirix P, Vanstraelen B, Jorissen M, Vander Poorten V, Nuyts S. Intensitymodulated radiotherapy for sinonasal cancer: improved outcome compared to conventional radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:998–1004. Giraud P, Servagi-Vernat S. RCMI et voies aérodigestives supérieures : le fractionnement différentiel a-t-il un intérêt ? Cancer Radiother 2013;17:502–7. Circulaire DHOS/SDO/O1/No 2002/299 du 3 mai 2002 relative à l’organisation des soins en cancérologie : actualisation pour la radiothérapie du volet cancérologie du SROS; 2002. Anon. Critères d’agrément pour la pratique de la radiothérapie externe. Boulogne-Billancourt: Institut national du cancer; 2008 [Disponible en ligne
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31] [32]
à l’adresse : http://www.e-cancer.fr/soins/2581-etablissements-autorises/ 2621-les-criteres-d-agrement]. Bonastre MJ, Noël E, Bensadoun RJ, Chapet O, Favrel V, Dubois JB, et al. Le coût de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers ORL : l’étude Stic 2002. Bull Cancer 2006;93:1026–32. Marchal C, Bensadoun RJ, Haslé E, Lapeyre M, Carrère MO, Gérard JP. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) en France : apport des projets nationaux de soutien aux technologies innovantes et coûteuses (Stic 2001 et 2002). Cancer Radiother 2003;7:44s–8s. Marchal C, Lapeyre M, Beckendorf V, Aletti P, Haslé E, Dubois JB, et al. Résultats préliminaires de l’évaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) pour le traitement des cancers prostatiques et ORL (STIC 2001). Cancer Radiother 2004;8:S121–7. Loos G, Biau J, Bellière A, Toledano I, Chilles A, Lapeyre M. Délégation partielle du contrôle de position du patient par imagerie embarquée aux manipulateurs en électroradiologie. Cancer Radiother 2013;17:34–8. Loos G, Moreau J, Miroir J, Benhaim C, Biau J, Caille C, et al. Radiothérapie guidée par l’image et partage des tâches avec les manipulateurs en électroradiologie : expérience de Clermont-Ferrand. Cancer Radiother 2013;17:389–92. Grégoire V, Ang K, Budach W, Grau C, Hamoir M, Langendijk JA, et al. Delineation of the neck node levels for head and neck tumors: A 2013 update. DAHANCA, EORTC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, RTOG, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol 2014;110:172–81. Renard-Oldrini S, Zielinski A, Mecellem H, Graff P, Marchesi V, Peiffert D. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers de la sphère ORL : éthique et sélection des patients. Cancer Radiother 2013;17:1–9. Introducing new treatments and technologies into the clinic. J Clin Oncol 2008;26:2425. Bentzen SM. Randomized controlled trials in health technology assessment: overkill or overdue? Radiother Oncol 2008;86:142–7.
Disponible en ligne sur
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Mise au point
Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité des cancers des voies aérodigestives supérieures : enjeux éthiques et méthodologiques Intensity-modulated radiotherapy in head and neck cancer: Ethics and methodology M. Lapeyre a,∗ , J. Biau a , J. Miroir a , S. Servagi-Vernat b , P. Giraud c a
Département de radiothérapie, centre Jean-Perrin, BP 5026, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand cedex 1, France Service de radiothérapie, hôpital Jean-Minjoz, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besanc¸on, France c Service d’oncologie radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France b
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Mots clés : Éthique ORL Radiothérapie RCMI
r é s u m é La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité est devenue le standard d’irradiation des cancers ORL. Des études de niveau de preuve élevé l’ont démontré. Elle réduit les effets secondaires (xérostomie, dysphagie, fibrose, etc.) et améliore les résultats pour des cancers nécessitant des volumes d’irradiation complexes comme ceux du cavum et des fosses nasales. C’est une technique coûteuse qui demande des moyens humains importants, une expertise et une pratique régulière. Lorsqu’elle ne peut être mise en place (sous-effectif, surcharge, centres ne disposant pas de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité), le choix de confier le patient ou de le traiter en radiothérapie conformationnelle en trois dimensions classiques repose sur des critères objectifs et d’éthique. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Ethics Head and neck Radiotherapy IMRT
Numerous studies have shown that intensity-modulated radiation therapy is the standard technique for the radiation treatment of head and neck cancers. Intensity-modulated radiation therapy reduces side effects (xerostomia, dysphagia, fibrosis, etc.) and improves the results for cancer localizations with highly complex shapes such as the cavum or nasal cavity. Intensity-modulated radiation therapy is also a costly technique that necessitates a numerous staff, highly trained, with regular practice. If this technique cannot be available (understaffing, overwork, etc.) the choice between entrusting the patient to a colleague and treating the patient with a less sophisticated technique such as 3-dimensional conformal radiation therapy depends on different objective and ethical criteria. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La radiothérapie externe des cancers des voies aérodigestives supérieures s’est modifiée ces dernières années grâce à la modernisation du parc des accélérateurs en France. La radiothérapie
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Lapeyre).
conformationnelle en trois dimensions a progressivement laissé sa place à la radiothérapie avec modulation d’intensité (RCMI). Cette technique permet un ciblage anatomique plus précis du volume à irradier en protégeant les tissus sains [1]. Elle est devenue la méthode standard d’irradiation curative des cancers des voies aérodigestives supérieures [2]. Cependant, cette technique de pointe nécessite un temps de préparation et des moyens matériels plus importants que la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle. De plus, l’expertise
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.005 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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M. Lapeyre et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 365–368
médicale de la pathologie ORL et la pratique régulière sont indispensables pour assurer au patient une prise en charge optimale [3]. Devant l’augmentation de l’incidence des cancers qui peut saturer les services et accroître les délais de prise en charge des patients, les périodes de sous-effectifs médicaux et paramédicaux et une pratique médicale de la pathologie ORL parfois irrégulière, l’oncologue radiothérapeute peut être confronté à un choix éthique : fautil délivrer une RCMI même s’il a peu l’habitude de ce type de pathologie ? Faut-il délivrer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle pour ne pas retarder son irradiation et ne pas compromettre son pronostic ? Faut-il l’adresser à un autre confrère qui pourra mettre en œuvre ce traitement dans des conditions satisfaisantes pour éviter toute perte de chance ?
technique peut être en champs fixes ou en arcthérapie. Il existe également des accélérateurs dédiés comme les appareils de type « TomoTherapy® (Accuray) » qui permettent également la réalisation de RCMI. Une préparation de RCMI impose l’utilisation de logiciels spécifiques de dosimétrie ou treatment planning systems (TPS) et de moyens spécifiques de contrôles de la dose délivrée au patient avant séance par des fantômes dédiés. Ces investissements coûteux sont le prérequis pour réaliser ces traitements de haute technicité. Les contraintes budgétaires et la maîtrise de la technique qui demandent du temps peuvent retarder la mise en place de la RCMI dans certains services. Dans ce cas, l’oncologue radiothérapeute pourra soit adresser le patient à un confrère disposant de la technique, soit délivrer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle si la situation l’exige.
2. Niveau de preuve de la RCMI En 2003, la Haute Autorité de santé (HAS) confirmait que la RCMI était une technique validée pour les cancers des voies aérodigestives supérieures et qu’elle apportait un bénéfice majeur aux patients [4]. Cependant, elle recommandait que les résultats soient évalués dans des études multicentriques prospectives. Depuis, de nombreuses études ont rapporté les résultats de cette technique [5–12] et plusieurs essais de phase III ont démontré son intérêt, principalement sur le maintien de la fonction salivaire en épargnant les glandes parotides [13–17]. La dose moyenne inférieure à 26 Gy à la parotide controlatérale est actuellement l’objectif dosimétrique. Il a été montré également que la RCMI permettait de réduire la dysphagie en épargnant le larynx et des muscles constricteurs du pharynx avec des doses moyennes inférieures à 50–60 Gy sous réserve de ne pas « sous-doser » le volume cible [18]. Ces bénéfices en toxicité salivaire et dysphagie se sont traduits en amélioration de la qualité de vie [19]. La RCMI permet aussi de réduire de nombreux autres types de toxicité comme la fibrose cutanée tardive, le trismus, la nécrose des lobes temporaux, les pertes d’audition et les complications oculaires [16–20]. Son intérêt est également démontré non seulement en termes de toxicité mais aussi de contrôle locorégional et de survie pour des cancers de volume complexe comme ceux des fosses nasales avec une probabilité de survie sans récidive à 2 ans de 60 % pour la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle contre 72 % pour la RCMI (p = 0,02) et du cavum avec une probabilité de survie globale de 79,6 % pour la RCMI contre 67,1 % pour la radiothérapie bidimensionnelle (p = 0,001) [17,20]. Récemment, une méta-analyse de Marta et al. a confirmé son bénéfice à plus long terme sur la xérostomie de grade 2–4 avec une survie et un contrôle locorégional conservés (hazard ratio [HR] = 0,76 ; 95 % CI [intervalle de confiance à 95 %] : 0,66–0,87 ; p < 0,0001) [2]. Actuellement, la RCMI peut être considérée comme le traitement standard des cancers des voies aérodigestives supérieures à visée curative [2]. En plus de l’amélioration du ratio thérapeutique, la RCMI a l’avantage de permettre des traitements en une seule planification plus rapide et plus simple à effectuer. Il s’agit de la technique avec boost intégré avec 2 à 2,2 Gy par fraction et 33 à 35 fractions qui peut être associée à une chimiothérapie d’induction et/ou concomitante pour des cancers de stades III–IV et de la technique avec une accélération modérée (SMART) à 2,4–2,5 Gy par fraction et 30 fractions pour les cancers de stades I et II, sans chimiothérapie [21]. Elle permet aussi d’effectuer une escalade de dose sur des zones plus radiorésistantes déterminées par imagerie fonctionnelle (TEP, IRM, etc.), ce qui est une voie de recherche prometteuse. 3. Conditions de réalisation d’une RCMI 3.1. Moyens techniques La RCMI nécessite un accélérateur classique avec collimateur multilames équipé d’un système d’imagerie embarquée. La
3.2. Moyens humains 3.2.1. Effectifs et qualification Des recommandations ministérielles émises en 2002 stipulaient selon le type de structure (participant à la formation ou la recherche) qu’il fallait un équivalent temps plein (ETP) oncologue radiothérapeute pour 250 à 400 radiothérapies externes par an, un équivalent temps plein physicien médical pour 400 à 500 radiothérapies externes, un équivalent temps plein dosimétriste pour 500 planifications et deux manipulateurs en électroradiologie par appareil de traitement pendant les heures d’ouverture [22] (repris par les critères d’agrément de l’Institut national du cancer [INCa] [23]). Cependant, ces chiffres ne tiennent pas compte des évolutions technologiques de ces dernières années qui demandent plus de temps ainsi que des aspects réglementaires des contrôles qualités et des maintenances qui se sont alourdis. Les études médico-économiques de type « Soutien aux techniques innovantes et coûteuses » (Stic) ont démontré que cette technique était très preneuse en temps (délinéation, calculs dosimétriques, contrôle de la dose, contrôle de position [24–26]). Les dernières avancées technologiques ont permis de réduire considérablement ces durées. La délégation des tâches comme le contrôle de position quotidien peut être confié en partie aux manipulateurs, sous réserve de modes opératoires validés, d’une formation et d’un contrôle des compétences pour sécuriser le processus [27,28]. Les contrôles de qualité peuvent être également délégués aux techniciens en physique médicale. Cela libère du temps médico-physique et permet d’augmenter le nombre de RCMI dans un service. Cependant, l’étape de préparation médicale de la délinéation reste toujours longue même après passage du cap de l’apprentissage. Elle est d’environ 2 à 3 heures selon l’expérience de l’oncologue radiothérapeute (en phase d’apprentissage, elle était estimée à 6 heures) [24]. Dans certaines circonstances comme les congés, les absences maladies ou les mobilités professionnelles, les effectifs peuvent se réduire sur une période donnée. Un service peut alors se retrouver en situation difficile et être obligé de limiter la prise en charge des patients par RCMI pour permettre la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle d’un plus grand nombre de patients. 3.2.2. Expertise et pratique régulière Du fait de sa précision, cette technique impose de définir de fac¸on stricte et rigoureuse chaque volume. La délinéation pour les cancers ORL est complexe et nécessite un solide apprentissage. Le nombre d’organes à risque est élevé (moelle épinière, tronc cérébral, voies optiques, plexus brachiaux, rétines, chambres antérieures et cristallins, hypophyse, cochlées, articulations temporomandibulaires, glandes parotides, glandes sous-maxillaires, larynx, thyroïde, muscles constricteurs, œsophage, base de langue, fosse postérieure). Les volumes de traitement sont variables et diffèrent selon le cancer primitif, son stade et son extension [1,29].
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Dans le domaine de la pathologie ORL, l’expérience a un impact direct sur le contrôle locorégional. Dans l’essai 02-02 du Trans Tasman Radiation Oncology Group (TROG), comparant une radiothérapie avec cisplatine avec ou sans tirapazamine chez 820 patients atteints d’un cancer des voies aérodigestives supérieures localement évolué, un défaut de qualité majeur de l’irradiation (dose, étalement, volume cible) était associé à une perte de probabilité de contrôle locorégional de 24 % à deux ans (p < 0,001). Ce défaut de qualité était d’autant plus fréquent que le nombre de patients inclus par le centre était faible, reflétant l’expérience des équipes (pour les équipes ayant inclus moins de cinq patients, 29,8 % de défaut de qualité contre 5,4 % pour les équipes en ayant inclus plus de 20 ; p < 0,001 [3]). Cela confirme qu’en absence de pratique régulière de la pathologie ORL, il existe un risque de perte de chance considérable pour les patients.
4. Choix éthique Lorsque l’oncologue radiothérapeute ne peut pas mettre en œuvre cette technique pour des raisons diverses (sous-effectif, surcharge, centres ne disposant pas de la RCMI, expérience limitée), il doit prendre une décision : faut-il adresser le patient dans un autre service, même si celui-ci est lointain ? Est-il licite que le patient fasse des distances conséquentes au risque d’entraîner une fatigue et d’arrêter le traitement ? Faut-il pratiquer une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle avec les risques de séquelles accrues pour certains patients et lesquels ? Sur quels critères la décision peut se faire pour que le patient garde son égalité d’accès aux soins les plus adaptés ? Ce choix éthique répond à plusieurs principes [30] : un compromis entre la bienfaisance et la non-malfaisance qui correspond en partie au ratio bénéfice/risque. La RCMI répond parfaitement à ce principe pour tout type de cancers ORL nécessitant des volumes complexes d’irradiation ou une irradiation étendue (traitement bilatéral du cou). Le principe suivant est celui de justice et d’équité entre les patients excluant tout favoritisme avec une prise en charge thérapeutique adaptée et réalisée dans des délais acceptables [31,32]. Si la RCMI rallonge ces délais sans bénéfice significatif, une radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle peut être discutée (exemple des traitements avec des champs d’irradiation limités comme pour les cancers des cordes vocales). Enfin, le dernier principe est celui du consentement éclairé du patient lui permettant de juger et décider par lui-même en dehors de toute contrainte et après avoir rec¸u une « information claire, loyale et appropriée ». Ces principes sont indissociables du contexte de vulnérabilité non seulement du patient mais aussi du médecin face à la souffrance du malade et à la conscience de ses limites. Des critères supplémentaires engageant la responsabilité médicale doivent être également pris en compte pour les choix difficiles. Le grand âge et les antécédents médicochirurgicaux, nécessitent d’intégrer la notion de durée et de qualité de survie avec évaluation du risque de désorientation et de fatigabilité des transports pour des traitements qui seraient effectués dans des centres éloignés. L’aide d’un oncogériatre peut être nécessaire. L’altération de l’état général peut orienter vers un traitement plus rapide de proximité et peu fatigant. Les symptômes peuvent parfois imposer une irradiation rapide pour soulager le patient. Enfin, certaines localisations peuvent être retenues pour une RCMI si le médecin juge que le patient peut en tirer bénéfice en termes de toxicité (paragangliome, glandes salivaires, etc.) même si son intérêt n’a pas été démontré formellement. En effet, la réalisation d’essais randomisés ne peut répondre à toutes les situations cliniques [31,32]. L’équipe de Nancy, confrontée pendant une période donnée à un sous-effectif en physiciens médicaux, a mis en place un score des critères décisionnels pour prioriser l’accès à une RCMI sans
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faire courir de risques disproportionnés par rapport au bénéfice escompté [30]. Les critères retenus par ordre décroissant étaient : volumes cibles complexes à proximité d’organes à risque majeurs (score +4), adénopathies bilatérales et/ou rétropharyngées et/ou tumeur de la paroi pharyngée postérieure (score +2), tumeurs multiples (score +2), localisation ne permettant pas une protection d’au moins une glande parotide avec la radiothérapie conformationnelle standard (score +2), espérance de vie élevée (score +2), autre intérêt dosimétrique et clinique à la RCMI (score +1), traitement palliatif (score total 0 quels que soient les autres critères), délai postopératoire incompatible avec la préparation d’une RCMI (score −3). 5. Conclusion La RCMI est le traitement standard des cancers ORL. Lorsqu’on ne peut pas réaliser ce traitement, pour ne pas faire perdre de chance au patient par rapport au bénéfice attendu, le choix de confier le patient ou de délivrer une radiothérapie conformationnelle, tridimensionnelle doit reposer sur des critères objectifs et d’éthique. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Lapeyre M, Toledano I, Bourry N, Bailly C, Cachin F. Target volume delineation for head and neck cancer intensity-modulated radiotherapy. Cancer Radiother 2011;15:466–72. [2] Marta GN, Silva V, de Andrade Carvalho H, de Arruda FF, Hanna SA, Gadia R, et al. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: Systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2014;110:9–15. [3] Peters LJ, O’Sullivan B, Giralt J, Fitzgerald TJ, Trotti A, Bernier J, et al. Critical impact of radiotherapy protocol compliance and quality in the treatment of advanced head and neck cancer: results from TROG 02.02. J Clin Oncol 2010;28:2996–3001. [4] Anaes, Service évaluation technologique, Service évaluation économique. Évaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité. Rapport d’étape. Saint-Denis La Plaine: Haute Autorité de santé; 2003 [Disponible en ligne à l’adresse : http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/ application/pdf/Radioth modulat intensite Synth.pdf]. [5] Chao KS, Ozyigit G, Tran BN, Cengiz M, Dempsey JF, Low DA. Patterns of failure in patients receiving definitive and postoperative IMRT for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:312–21. [6] Eisbruch A, Foote RL, O’Sullivan B, Beitler JJ, Vikram B. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: emphasis on the selection and delineation of the targets. Semin Radiat Oncol 2002;12:238–49. [7] Eisbruch A, Grégoire V. Balancing risk and reward in target delineation for highly conformal radiotherapy in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 2009;19:43–52. [8] Eisbruch A, Schwartz M, Rasch C, Vineberg K, Damen E, Van As CJ, et al. Dysphagia and aspiration after chemoradiotherapy for head-and-neck cancer: which anatomic structures are affected and can they be spared by IMRT? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1425–39. [9] Feng FY, Kim HM, Lyden TH, Haxer MJ, Feng M, Worden FP, et al. Intensitymodulated radiotherapy of head and neck cancer aiming to reduce dysphagia: early dose-effect relationships for the swallowing structures. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:1289–98. [10] Toledano I, Graff P, Serre A, Boisselier P, Bensadoun RJ, Ortholan C, et al. Intensity-modulated radiotherapy in head and neck cancer: results of the prospective study GORTEC 2004-03. Radiother Oncol 2012;103:57–62. [11] Lee N, Harris J, Garden AS, Straube W, Glisson B, Xia P, et al. Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: radiation therapy oncology group phase II trial 0225. J Clin Oncol 2009;27:3684–90. [12] Leclerc M, Maingon P, Hamoir M, Dalban C, Calais G, Nuyts S, et al. A dose escalation study with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in T2N0, T2N1 T3N0 squamous cell carcinomas (SCC) of the oropharynx, larynx and hypopharynx using a simultaneous integrated boost (SIB) approach. Radiother Oncol 2013;106:333–40. [13] Kam MK, Leung SF, Zee B, Chau RM, Suen JJ, Mo F, et al. Prospective randomized study of intensity-modulated radiotherapy on salivary gland function in earlystage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007;25:4873–9. [14] Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, Urbano TG, Bhide SA, Clark C, et al. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head
368
[15]
[16]
[17]
[18] [19]
[20]
[21] [22]
[23]
M. Lapeyre et al. / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 365–368 and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12:127–36. Pow EH, Kwong DL, McMillan AS, Wong MC, Sham JS, Leung LH, et al. Xerostomia and quality of life after intensity-modulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a randomized controlled clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:981–91. Gupta T, Agarwal J, Jain S, Phurailatpam R, Kannan S, Ghosh-Laskar S, et al. Three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) versus intensity modulated radiation therapy (IMRT) in squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized controlled trial. Radiother Oncol 2012;104:343–8. Peng G, Wang T, Yang KY, Zhang S, Zhang T, Li Q, et al. A prospective, randomized study comparing outcomes and toxicities of intensity-modulated radiotherapy vs. conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol 2012;104:286–93. Dirix P, Nuyts S. Evidence-based organ-sparing radiotherapy in head and neck cancer. Lancet Oncol 2010;11:85–91. Rathod S, Gupta T, Ghosh-Laskar S, Murthy V, Budrukkar A, Agarwal J. Qualityof-life (QOL) outcomes in patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) compared to three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT): evidence from a prospective randomized study. Oral Oncol 2013;49:634–42. Dirix P, Vanstraelen B, Jorissen M, Vander Poorten V, Nuyts S. Intensitymodulated radiotherapy for sinonasal cancer: improved outcome compared to conventional radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:998–1004. Giraud P, Servagi-Vernat S. RCMI et voies aérodigestives supérieures : le fractionnement différentiel a-t-il un intérêt ? Cancer Radiother 2013;17:502–7. Circulaire DHOS/SDO/O1/No 2002/299 du 3 mai 2002 relative à l’organisation des soins en cancérologie : actualisation pour la radiothérapie du volet cancérologie du SROS; 2002. Anon. Critères d’agrément pour la pratique de la radiothérapie externe. Boulogne-Billancourt: Institut national du cancer; 2008 [Disponible en ligne
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31] [32]
à l’adresse : http://www.e-cancer.fr/soins/2581-etablissements-autorises/ 2621-les-criteres-d-agrement]. Bonastre MJ, Noël E, Bensadoun RJ, Chapet O, Favrel V, Dubois JB, et al. Le coût de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers ORL : l’étude Stic 2002. Bull Cancer 2006;93:1026–32. Marchal C, Bensadoun RJ, Haslé E, Lapeyre M, Carrère MO, Gérard JP. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) en France : apport des projets nationaux de soutien aux technologies innovantes et coûteuses (Stic 2001 et 2002). Cancer Radiother 2003;7:44s–8s. Marchal C, Lapeyre M, Beckendorf V, Aletti P, Haslé E, Dubois JB, et al. Résultats préliminaires de l’évaluation de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) pour le traitement des cancers prostatiques et ORL (STIC 2001). Cancer Radiother 2004;8:S121–7. Loos G, Biau J, Bellière A, Toledano I, Chilles A, Lapeyre M. Délégation partielle du contrôle de position du patient par imagerie embarquée aux manipulateurs en électroradiologie. Cancer Radiother 2013;17:34–8. Loos G, Moreau J, Miroir J, Benhaim C, Biau J, Caille C, et al. Radiothérapie guidée par l’image et partage des tâches avec les manipulateurs en électroradiologie : expérience de Clermont-Ferrand. Cancer Radiother 2013;17:389–92. Grégoire V, Ang K, Budach W, Grau C, Hamoir M, Langendijk JA, et al. Delineation of the neck node levels for head and neck tumors: A 2013 update. DAHANCA, EORTC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, RTOG, TROG consensus guidelines. Radiother Oncol 2014;110:172–81. Renard-Oldrini S, Zielinski A, Mecellem H, Graff P, Marchesi V, Peiffert D. Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers de la sphère ORL : éthique et sélection des patients. Cancer Radiother 2013;17:1–9. Introducing new treatments and technologies into the clinic. J Clin Oncol 2008;26:2425. Bentzen SM. Randomized controlled trials in health technology assessment: overkill or overdue? Radiother Oncol 2008;86:142–7.