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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
Enciclopedia Médico-Quirúrgica – E – 739-A-23 (2004)
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización G. Porcu H. Déchaud B. Hédon
Resumen. – La implantación embrionaria es un acontecimiento multifactorial. La ecografía de la pelvis por vía vaginal permite estudiar los criterios morfológicos del endometrio, mientras que el Doppler color y energía aporta información sobre la vascularización. El estudio de la literatura ha permitido actualizar la aportación de estas técnicas a la fecundación in vitro. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Doppler; Implantación embrionaria; Fecundación in vitro; Receptividad endometrial; Vascularización uterina
Introducción En la actualidad, los fracasos de la fecundación in vitro (FIV) están relacionados, en su mayor parte, con la implantación del embrión. La ecografía vaginal acoplada al Doppler color, técnica muy utilizada en el estudio del aparato genital femenino, es una herramienta de elección, no invasiva y capaz de proporcionar información sobre la receptividad uterina. Son muchos los investigadores que han estudiado la vascularización uterina y ovárica, así como sus modificaciones durante los programas de FIV. Mediante mediciones con Doppler, algunos autores han establecido los criterios pronósticos de la FIV [1, 2]. Tras un recuerdo de la vascularización uterina y ovárica, se presentará un análisis de la literatura, en relación con el interés de esta exploración en el estudio de la receptividad uterina y el lugar que ocupa en los programas de FIV.
El concepto de receptividad uterina El endometrio posee todas las propiedades necesarias para la implantación del embrión en el momento en que se produce la «ventana de implantación», es decir, entre los días 5.º y 7.º después de la ovulación. Este período se caracteriza por acontecimientos morfológicos y bioquímicos bien coordinados [3]. El propio embrión inicia algunos de estos acontecimientos, antes incluso de entrar en contacto con el endometrio, pues secreta sustancias que modifican las secreciones ováricas (early pregnancy factor), el metabolismo, la motilidad
G. Porcu Adresse e-mail: [email protected] H. Déchaud, B. Hédon Service de gynécologie-obstétrique B et médecine de la reproduction, Hôpital Arnaud de Villeneuve, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France.
tubárica y el endometrio (interleucina [IL]1 necesaria para la producción del factor inhibidor de la leucemia [leukemia inhibiting factor, LIF] por el útero y el factor activador de las plaquetas [platelet activating factor, PAF]) [4]. Las modificaciones morfológicas consisten en transformaciones histológicas, con reducción de la actividad mitótica, presencia de secreción en las glándulas endometriales y un edema del estroma que acompaña siempre a la aparición de pinópodos en las células epiteliales. Desde un punto de vista bioquímico, el diálogo intercelular y entre las células y la matriz extracelular es posible gracias a las variaciones cíclicas de la expresión de determinadas moléculas de adherencia, tales como las cadherinas (cadherina E, cadherina VE), que intervienen en la fijación del embrión en el endometrio, y las integrinas (avb3, a6b1). Ciertas citocinas como el LIF o el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) son importantes para alcanzar el estado de receptividad endometrial. Además, la IL-1, el factor transformador del crecimiento b (transforming growth factor, TGF b), el factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF) y el LIF intervienen en el control de la invasión trofoblástica [5]. Por tanto, el control de la receptividad endometrial es multifactorial y requiere la participación de numerosos acontecimientos, ninguno de los cuales es suficiente por sí mismo, por lo que no es posible estudiarlos de manera independiente.
Angiogénesis uterina Las arterias uterinas espirales llevan la sangre materna hacia los espacios intervellosos. Por tanto, su crecimiento es imprescindible para que el endometrio madure. Este fenómeno está controlado por las secreciones hormonales ováricas y, en especial, por los estrógenos, que permiten su alargamiento y la adquisición de la forma contorneada.
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Los factores de crecimiento intervienen también en la adquisición de las características endoteliales de estas arterias: – factor de crecimiento fibroblástico b (fibroblast growth factor, FGF b): el 17-beta-estradiol aumenta su actividad y la progesterona la reduce. Dicho factor favorece la neovascularización endometrial a lo largo del ciclo menstrual; – factor de crecimiento epidérmico vascular (vascular epidermal growth factor, VEGF): secretado por las células glandulares y del estroma, estimuladas por los estrógenos, induce un aumento de la permeabilidad vascular. También es un mitógeno para las células endoteliales y es especialmente sensible a la hipoxia; – factor de crecimiento derivado de las plaquetas (platelet derivated growth factor, PDGF): contribuye a la angiogénesis y al crecimiento de las células musculares lisas; – TGFb, IL1, IL6 y TNFa: participan también en la angiogénesis [4].
Variaciones fisiológicas de la morfología y hemodinámica uterinas durante el ciclo menstrual VARIACIONES MORFOLÓGICAS ECOGRÁFICAS NORMALES DEL ENDOMETRIO
En el período posmenstrual, la imagen de la interfaz entre el endometrio, el miometrio y la cavidad uterina es una línea hiperecogénica [6]. Hacia la mitad de la fase folicular, el espesor del endometrio varía 3-5 mm y muestra un aspecto trilineal característico de la fase proliferativa. Esta imagen ecográfica se debe a la reducción de la secreción glandular y al edema del estroma. Entre estas líneas, el endometrio funcional aparece hipoecogénico y su espesor aumenta a medida que progresa hacia la fase de proliferación tardía (tipo 1) [6, 7]. En el período periovulatorio, el endometrio mide 6-10 mm. En un período de 48 horas a partir de la ovulación, la imagen endometrial cambia de hipoecogénica a hiperecogénica. Durante la fase secretora, el endometrio adquiere un espesor máximo de 12-14 mm (tipos 2 y 3). El engrosamiento del endometrio durante la fase folicular se debe a la acción proliferativa de los estrógenos, pero las concentraciones suprafisiológicas de estas hormonas, como las que se obtienen durante los ciclos inducidos, no aceleran ni incrementan el espesor del endometrio cuando éste alcanza el grado de desarrollo habitual asociado a las concentraciones fisiológicas de estradiol [8]. Por tanto, el espesor del endometrio no es proporcional a las concentraciones de estrógenos circulantes en el día de la ovulación. Durante la fase luteínica, la hiperecogenidad del endometrio aumenta de manera progresiva, desde la base hacia la superficie, en los ciclos espontáneos, con tratamientos sustitutivos o con inducción de la ovulación. Para Fanchin, este fenómeno está, sin lugar a dudas, relacionado con la exposición del endometrio a la progesterona. Este autor demostró que la exposición prematura del endometrio a la progesterona durante la fase folicular acelera la aparición de ecogenicidad [8] . La hiperecogenicidad es un reflejo de las transformaciones histológicas, tales como el edema del estroma y de las secreciones endometriales. Sin embargo, no hay correlación alguna entre la ecogenicidad endometrial y las 2
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concentraciones de progesterona circulantes. Por tanto, es muy probable que los andrógenos y las gonadotropinas exógenas ejerzan una acción directa sobre el endometrio, lo que explicaría el aumento prematuro de la ecogenicidad endometrial durante los ciclos estimulados. Mediante un análisis objetivo de la intensidad de las señales ecográficas en relación con las del miometrio adyacente, Leibovitz llegó a las mismas conclusiones [9]. ANÁLISIS DE LA VASCULARIZACIÓN UTERINA CON DOPPLER
El estudio de la vascularización uteroovárica, posible desde los años 80, es fiable y reproducible, tal como demostró Steer [10,11]. La arteria uterina aparece en un corte transversal en el plano del cuello uterino. Su espectro se reconoce fácilmente, con un valor máximo sistólico y una incisura protodiastólica. Las arterias arciformes y espirales muestran claras variaciones entre sístole y diástole, con flujos diastólicos mayores, aunque de menor velocidad [12, 13]. Los índices medidos son: – el índice de resistencia de Pourcelot (S-D/S, donde S es el valor de la velocidad sistólica máxima y D, el valor de la velocidad diastólica máxima) comprendido entre 0 y 1; – el índice de pulsatilidad (S-D/m, donde m representa la media de las velocidades durante un ciclo cardíaco). Para Steer, el índice es bajo cuando mide 0-1,99, es medio entre 2-2,99 y es elevado cuando es igual o superior a 3 [2]. A lo largo del ciclo menstrual, las modificaciones hemodinámicas guardan relación con las variaciones hormonales. Los estrógenos tienen un efecto vasodilatador. El endometrio es el único tejido del adulto humano (junto con el folículo y el cuerpo amarillo) capaz de responder con angiogénesis a las secreciones ováricas [14]. El índice de resistencia disminuye (la vascularización uterina aumenta) a la vez que lo hacen las concentraciones de estrógenos durante la fase folicular. En el momento de la caída de los estrógenos durante el período periovulatorio, la resistencia experimenta un nuevo y considerable ascenso. Durante la fase luteínica, cuando se eleva la concentración de progesterona, el índice de resistencia disminuye. El punto más bajo de la resistencia se observa a la mitad de esta fase, en el momento en que se espera la implantación del embrión, y la actividad del cuerpo amarillo alcanza su grado máximo [15]. El índice de pulsatilidad de la arteria uterina varía en el mismo sentido que las concentraciones de estrógenos circulantes y en sentido inverso a las de progesterona. Este índice alcanza su máximo valor en el día 16 y siempre es menor en el lado del folículo dominante. Disminuye hacia el día 21 sólo en el lado del cuerpo amarillo. En los ciclos espontáneos y estimulados, el índice de pulsatilidad mínimo de las arterias espirales se observa en el día siguiente a la ovulación, es decir, en el momento de máxima perfusión [15, 16] . Existe una correlación excelente entre el índice de pulsatilidad uterina (y también de la ovárica) y el lado ovárico dominante, sobre todo en las mediciones efectuadas durante los días 7, 16 y 21. Esta correlación refleja la riqueza de las anastomosis entre las circulaciones ovárica y uterina [17, 18]. Las variaciones del flujo en los vasos uterinos se traducen en una disminución de la impedancia durante la fase luteínica [17-19]. La impedancia aumenta en el momento en que se desarrolla el folículo preovulatorio. Esto puede
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deberse a los mecanismos de regulación entre el ovario y el útero, asociados a la ovulación. La impedancia es máxima en el primer día del ciclo (vascularización uterina mínima), lo que podría explicar el desprendimiento y la descamación del endometrio, y mínima durante la ventana de implantación (6 días después de la concentración máxima de hormona luteinizante [LH]) [20].
Variaciones morfológicas y hemodinámicas en la ecografía del ovario VARIACIONES MORFOLÓGICAS
El ovario se caracteriza por una estructura poco ecogénica en la que los folículos aparecen como elementos redondeados, sin ecos, con tamaños que oscilan desde algunos milímetros a 2 cm. Se reconocen casi siempre entre la cara posterolateral del útero y los vasos ilíacos. En un ciclo espontáneo, la maduración folicular puede controlarse con ecografía transvaginal, en la que se observa un crecimiento folicular lineal desde el 5.º día del ciclo hasta la ovulación. En el 8.º-10.º día de un ciclo normal de 28 días, el tamaño previsible del folículo activo es de 8-10 mm de diámetro y se diferencia con facilidad de los folículos restantes. En el día anterior a la ovulación, su tamaño se aproxima a los 20 mm [16-24]. En el ciclo espontáneo, los estrógenos circulantes proceden en su mayor parte del folículo dominante en crecimiento y existe una clara correlación entre su concentración y el diámetro del folículo [19]. En un ciclo inducido, la correlación entre el diámetro del o de los folículos y las concentraciones de estrógenos circulantes es menor. La ecografía permite detectar el momento ideal para provocar la ovulación (gracias a la correlación entre el diámetro de los folículos y las concentraciones de estrógenos circulantes). Cada folículo preovulatorio correspondería a una concentración de E2 de 200-300 pg/ml. La ovulación puede detectarse gracias a la presencia de líquido en el fondo de saco de Douglas o por la disminución del tamaño o borramiento del folículo asociado a la presencia de ecos en su estructura, cuando se transforma en el cuerpo amarillo. VASCULARIZACIÓN OVÁRICA Y ESTUDIO DOPPLER DURANTE EL CICLO NORMAL
Los vasos que suelen estudiarse son los del parénquima ovárico. Las variaciones de la vascularización ovárica son mucho mayores que las del árbol vascular uterino. El índice de pulsatilidad es menor en el ovario que contiene el folículo dominante o el cuerpo amarillo. En ese lado, el índice de pulsatilidad disminuye de forma progresiva durante el ciclo, mientras que se mantiene constante en el lado opuesto. Este índice alcanza su valor máximo en el día 16 del ciclo en el lado no dominante, mientras que en el dominante, el valor mínimo de la pulsatilidad se registra en el día 21. Si se efectúa un estudio Doppler del folículo, la señal podrá detectarse en el anillo folicular desde que aparece el pico de LH, lo que traduce un aumento de la vascularización del anillo folicular algunas horas antes (alrededor de 29) de su rotura y de la formación del cuerpo amarillo. Este aumento persiste durante 72 horas a partir de la formación del cuerpo amarillo.
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Parece que el considerable aumento de la velocidad de flujo en el folículo es un signo que anuncia la ovulación o el inicio de la rotura folicular. La penetración de los vasos en la periferia de la capa granulosa refleja la angiogénesis ovárica y parece un signo fiable del inicio de la fase luteínica [19]. El cuerpo amarillo dispone de un rico riego vascular, que asegura una secreción óptima de progesterona. Ello se traduce en la escasa resistencia vascular de los vasos que irrigan el cuerpo amarillo. VASCULARIZACIÓN EN LOS CICLOS ESTIMULADOS
En las arterias ováricas el flujo disminuye de forma significativa tras la ovulación. Existe una buena correlación entre el índice de pulsatilidad de la arteria ovárica, el número de folículos mayores de 15 mm de diámetro y el número de ovocitos recuperados [19, 20]. Parece que el índice de pulsatilidad es tanto menor cuanto mejor es la respuesta del ovario. En un estudio se demostró que los índices de pulsatilidad de los vasos uterinos y ováricos disminuyen hasta alcanzar un valor mínimo al principio de la fase luteínica. Existe una relación inversa entre las concentraciones de estradiol y los índices de pulsatilidad de las arterias ováricas y uterinas. También hay una relación funcional entre los flujos sanguíneos uteroováricos, el desarrollo folicular y la secreción hormonal ovárica. Es muy posible que la vascularización folicular desempeñe un papel en la maduración del folículo durante la fase folicular precoz. En el mono Rhesus, algunos estudios demuestran la hipervascularización de la teca del folículo dominante en comparación con la de los folículos más pequeños. Es muy probable que esta mayor vascularización se deba a una liberación preferencial de gonadotropinas, de factores de crecimiento y de los sustratos necesarios para la esteroidogénesis en un solo folículo, con el fin de reclutarlo y asegurar su maduración. El incremento de la vascularización podría ser una respuesta a una señal estimuladora de la angiogénesis y del metabolismo en los folículos en crecimiento. Varios investigadores han constatado que al crecimiento folicular lo precede un aumento del volumen de los capilares perifoliculares. Parece que el día de la medición no influye en los resultados [21-23]. Los factores más importantes son que los índices de resistencia sean muy bajos y, por tanto, guarden correlación con una buena proporción de embarazos, además de que las mediciones se hagan el día de la provocación de la ovulación, el día de la recogida de los ovocitos o el día 21 del ciclo, es decir, en el momento de la implantación. No obstante, la medición efectuada en el día de la provocación es la única que permite adoptar una posible actitud terapéutica.
Correlación entre los parámetros Doppler y los parámetros inmunohistoquímicos de la ventana de implantación Steer et al demostraron en su estudio de 1995 que existe correlación entre los índices de pulsatilidad y los marcadores bioquímicos dependientes de los estrógenos de la ventana de implantación, tales como la proteína 24-kd y la concentración de receptores de estradiol. Por el contrario, no existe correlación alguna entre el índice de pulsatilidad y la proteína PP-14, que se expresa sólo 3
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durante la fase luteínica por influencia de la progesterona [24]. Cacciatore et al demostraron en 1997 la función inhibidora del estradiol sobre la secreción de endotelina 1, sintetizada por las células endoteliales en los ciclos estimulados. Se trata de una sustancia vasoconstrictora que interviene también en el crecimiento del endometrio a través de los receptores presentes en el estroma y en las células de las glándulas endometriales [23, 25] . Este efecto estaría relacionado, o con la inhibición de la transcripción de los genes que convierten la big entotheline 1 en endotelina 1, o con la producción de NO por las células endoteliales, que induce en ellas mismas un descenso de la producción de endotelina 1. Por otra parte, existe una correlación negativa entre las concentraciones de endotelina 1 y el grosor del endometrio a lo largo de los ciclos espontáneos y estimulados. Teniendo en cuenta que el tejido endometrial contiene el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la proendotelina 1 y que las células del estroma y del epitelio glandular en cultivo secretan endotelina inmunorreactiva, es muy posible que la endotelina 1 intervenga en la fisiología del endometrio, quizá modulando el flujo sanguíneo de las arterias espirales. Battaglia et al demostraron en 1997 que la producción de tromboxano A2 por las células endometriales era menor en las pacientes que después quedaban embarazadas durante el intento de FIV. Esta producción es directamente proporcional al índice de pulsatilidad de las arterias espirales [26].
Correlación entre los parámetros Doppler y el pronóstico del intento de FIV y de transferencia de embriones (FIVYTE)
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estradiol [36]. Sin embargo, es raro encontrar pacientes con estos índices, sobre todo cuando se usan protocolos con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) [31, 35]. Contart et al observaron en 2000 que la valoración aislada de la vascularización endometrial aporta poco en el contexto de la FIV con inyección intracitoplásmica de espermatozoides (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) para presagiar el resultado del intento, como ya había pronosticado Aytoz en 1997 [37, 38]. VALORES «UMBRAL»
En 1992, Steer estudió los índices de pulsatilidad y los valores umbral. Muchos trabajos publicados sugieren que los valores superiores al umbral (>3) medidos en el día de la provocación o en el de la transferencia tienen mal pronóstico, pero estos estudios son muy dispares en cuanto a los resultados estadísticos [36, 39]. En un estudio prospectivo y longitudinal reciente se determinaron los puntos de inflexión (cut-off) de 75 pacientes, en función de las concentraciones de estradiol, del espesor del endometrio y del volumen del ovario [23]. Los mejores valores umbral corresponden, respectivamente, a los índices de resistencia y de pulsatilidad ováricos (IRO, IPO) y uterinos (IRU, IPU), las velocidades máximas ováricas (TAMXO) y uterinas (TAMXU), y los valores máximos de velocidad ováricos (PVO) y uterinos (PVU) al final del período de sensibilización: – IRO: 0,84 (Se: 9,14; Sp: 66.7); – IRU: 0,84 (Se: 66,7; Sp: 66,7); – IPO: 3,64 (Se: 60; Sp: 66,7); – IPU; 2,63 (Se: 69,4; Sp: 66,7);
VASCULARIZACIÓN UTERINA E IMPLANTACIÓN
Varios autores han planteado la cuestión de que una anomalía de la perfusión uterina podría ser la responsable de aquellas esterilidades que hasta la fecha no tienen explicación. Esta idea fue desarrollada ya por Kurjak y Goswamy a partir de 1988. Si se aceptara, el Doppler color podría ser una buena herramienta, capaz de demostrar la hostilidad del medio uterino antes de la implantación del embrión. En 1989, Sternik había alertado sobre el hecho de que las mujeres que quedaban embarazadas tras un intento, eran las que tenían menores índices de resistencia de las arterias uterinas en el día de la punción ovárica. Esta hipótesis fue confirmada por Strohmer en 1991 [27, 28]. A partir de entonces, algunos estudios revelaron diferencias significativas entre los distintos valores de los índices medidos con Doppler y las proporciones de embarazos tras la FIV, si bien otros no pudieron confirmar tal correlación [16, 21, 22, 25, 29-34] Además, en ningún estudio se ha comprobado un aumento de la receptividad uterina con valores del índice de pulsatilidad comprendidos entre 2 y 2,9 [35]. Es muy posible que la disparidad entre los resultados se deba a los protocolos de estimulación, al día en que se efectuó la medición en relación con el ciclo, a las distintas técnicas utilizadas y a la calidad creciente de la detección conseguida con los aparatos empleados (ecografía vaginal o pélvica). Para Zaïdi, los índices de pulsatilidad elevados pueden hacer que los equipos asistenciales suspendan la provocación de la ovulación, a la espera de que la vascularización mejore, quizá mediante una elevación del 4
– PSVO: 15,6 (Se: 62,9; Sp:66,7); – PSVU: 26,43 (Se: 66,7; Sp: 66,7); – TAMXO: 8,86 (Se: 70; Sp: 66,7); – TAMXU: 10,14 (Se: 55,9, Sp: 66,7). Este estudio demostró un aumento del índice de pulsatilidad en el día del control de la desensibilización con análogos de la LHRH, tal como ya habían constatado Battaglia en 1997 y Engmann en 1999 [26, 40]. Sin embargo, parece que en el día de la transferencia, el índice de pulsatilidad fue menor en el grupo de pacientes tratadas con análogos agonistas de la LHRH (ALHRH), cuyas concentraciones de estradiol eran, desde luego, más altas [16]. Por otra parte, parece que el índice de resistencia ovárica es el más adecuado para juzgar la realidad de la desensibilización, con un punto de inflexión de 0,867 +/0,025. No obstante, los autores coinciden en señalar que el fracaso de la implantación se asocia a índices elevados (>3), a la ausencia de flujo uterino al final de la diástole y a que tampoco existe flujo sanguíneo subendometrial en el día de la provocación de la ovulación. Ya antes, en 2001, Basir había demostrado que en los casos de hiperestimulación ovárica con concentraciones de estrógenos muy elevadas, los índices de pulsatilidad tanto uterinos como ováricos son altos, pero que el flujo sanguíneo endometrial es sólo mediocre, como demuestran las señales de Doppler color muy débiles de ese tejido [41]. El flujo podría desviarse hacia los ovarios a
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expensas del endometrio, debido a la neovascularización y al notable aumento de la permeabilidad capilar en los primeros. Ello explicaría las bajas proporciones de implantación embrionaria en los casos de hiperestimulación. De igual modo, parecía interesante mejorar la vascularización del útero con fármacos vasodilatadores tales como el NO, pero el estudio reciente de Ohl, realizado en comparación con placebo, no demostró beneficio alguno [42]. Por el contrario, las dosis bajas de aspirina sí mejoran el flujo, como pudo mostrar Rubinstein en un estudio doble ciego contra placebo [43]. FLUJO SUBENDOMETRIAL
El estudio del flujo subendometrial y periendometrial parece más interesante para la valoración de la vascularización del endometrio. Varios estudios han confirmado la relación entre la ausencia de vascularización endometrial y el fracaso de la implantación [44, 45]. Para Yang, los fracasos de la implantación son más frecuentes cuando la señal Doppler subendometrial corresponde a una superficie menor de 5 mm2 [46]. MauleyLaulom considera que es una exploración importante en el día de la transferencia para predecir el resultado del intento. Parecería más interesante realizarla el día de la provocación de la ovulación para adoptar, si es posible, una actitud terapéutica [45]. En todo caso, esta exploración sería más útil que la mera medición de los índices, pues no es raro, sobre todo en el seguimiento de las pacientes con tratamiento sustitutivo candidatas a la transferencia de embriones, que se midan índices normales, aunque los flujos subendometrial y periendometrial sean escasos. Según el artículo del grupo bordelés, esta medición sería la única variable significativa, lo que coincide con la opinión de los autores de este ensayo. PUNTUACIÓN UTERINA
Varios grupos han desarrollado una puntuación ecográfica uterina con el fin de valorar mejor la receptividad endometrial [29, 47, 48]. Estas puntuaciones se basan en estudios Doppler de las arterias uterinas y en el espesor y aspecto del endometrio. Cada uno de estos tres autores introdujo sus propias consideraciones, bien sobre el día de la exploración (a mitad de la fase luteínica para Applebaum, el día de la gonadotropina coriónica humana [human chorionic gonadotrophin, hCG] para Serafini), bien en los parámetros estudiados (volumen del endometrio, contracciones y aspecto del miometrio para Applebaum, estudio de la morfología del espectro para Salle). La puntuación máxima sería de 20 y el embarazo sería imposible con puntuaciones de 0-10 para Salle, de 0-8 para Serafini y de 0-13 para Applebaum. Las conclusiones de estos tres grupos son que la receptividad endometrial es multifactorial desde el punto de vista tanto molecular como morfológico y que la ecografía debe considerarse como la exploración capaz de revelar algunos de estos criterios. MORFOLOGÍA DEL ENDOMETRIO E IMPLANTACIÓN
En lo que se refiere al grosor y al aspecto del endometrio, parece que por sí solos no son suficientes para determinar el éxito de los intentos de FIVYTE, al contrario de lo que opinan algunos autores [9, 21, 34, 48-52]. Sin embargo, la mayoría de los autores admiten que el grosor endometrial mínimo necesario para lograr un resultado satisfactorio es de 6 mm, pero Kurjak cree que
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debe llegar a 9 mm, incluso aunque en algunas publicaciones se hayan descrito gestaciones con endometrios de 4 mm [2, 16, 48]. En lo que se refiere a la ecogenicidad endometrial ya descrita y a sus modificaciones durante el ciclo fisiológico, ampliamente expuestas en la literatura, las conclusiones tras los distintos trabajos realizados con ciclos estimulados son contradictorias [53]. Ello podría deberse al gran número de investigadores, a las distintas clasificaciones basadas en criterios subjetivos y a factores de confusión tales como, por ejemplo, la calidad de los embriones o las variaciones de la edad de las pacientes. En un estudio reciente se analizaron de manera objetiva los parámetros de una población comparable en cuanto a los demás criterios (calidad embrionaria, edad de las pacientes, indicación de la FIV, reserva ovárica, hormona estimulante del folículo [follicle stimulating hormone, FSH] en el día 3, concentración de estradiol en el día de la provocación de la ovulación, duración de la estimulación, número de ampollas de gonadotropina). Se formaron seis grupos de pacientes según el grado de ecogenicidad del endometrio. El espesor del endometrio fue comparable en todos los grupos estudiados, pero existió una caída considerable de la tasa de embarazos en los grupos con mayor ecogenicidad. Los autores llegaron a la conclusión y confirmaron que existe una correlación entre la ecogenicidad del endometrio en el día de la provocación de la ovulación y la proporción de gestaciones logradas mediante FIV: la tasa de embarazos es mayor en las pacientes con endometrios de tipo 1, con imagen en «triple línea», que en las que tienen endometrios de tipo 2 y, sobre todo, de tipo 3 [8, 54, 55]. Kupesic y Kurjak demostraron en 1993 una relación directa entre el espesor del endometrio y la velocidad del flujo sanguíneo arterial uterino [16]. La disparidad de los resultados también es, en este caso, multifactorial. La medición del endometrio puede resultar errónea por exceso o por defecto, según el plano en el que se obtenga. Por otra parte, una única medida en el fondo uterino puede ser insuficiente para calcular la receptividad endometrial. La imagen en triple línea asociada a un grosor superior a 8 mm es, para nosotros, un buen indicador de una respuesta correcta a los tratamientos inductores de la ovulación. Varios autores se han interesado, gracias a la ecografía tridimensional, en establecer una correlación entre el volumen del endometrio y la receptividad endometrial. Para Schild, el volumen mínimo sería de 1,59 ml, y para Raga, de 2 ml [56]. Schild calcula unos volúmenes habituales de 5,3 +/- 2,2 ml, mientras que para Raga serían de 2,8 +/0,9 ml. Sin duda, esta diferencia entre las mediciones se debe a la fecha en que se hicieron dentro del ciclo (día de la punción en el primer caso y día de la transferencia en el segundo). En el estudio de Kurjak y Kupesic no se obtuvo ningún embarazo con volúmenes endometriales inferiores a 2 ml o superiores a 8 ml. Sin embargo, los autores no pudieron demostrar correlación alguna entre el volumen del endometrio y las proporciones de embarazos en los grupos de pacientes con volúmenes endometriales comprendidos entre 2 y 7 ml [57]. En 2001, Kupesic y Kurjak utilizaron el Doppler tridimensional para establecer correlaciones entre el espesor, el aspecto y el volumen del endometrio, por un lado, y las probabilidades de embarazo en FIV, por otro. En su estudio, las pacientes que lograron la gestación tenían un IPU y un IRU significativamente menores en el día de la transferencia, pero no hubo correlaciones entre el volumen o el espesor del endometrio y la tasa de embarazos [57]. 5
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Correlación entre los parámetros hemodinámicos ováricos y los resultados de la FIV En 1993, Weiner demostró la existencia de una relación funcional entre el flujo sanguíneo uteroovárico y el desarrollo folicular, de manera que las pacientes cuya respuesta ovárica es normal en la FIV presentan desde el tercer día del ciclo un descenso del índice de pulsatilidad intraovárico. En estas pacientes, el IPO disminuye a lo largo de las fases folicular y luteínica, a medida que el folículo crece y las concentraciones de estradiol ascienden. Por el contrario, en las que no responden no se observa caída alguna del IPO. La proliferación de los vasos obedece a la acción de los factores angiogénicos, como el VEGF, en el útero y en el ovario del lado dominante. Esta neovascularización uterina y ovárica del mismo origen biomolecular es una explicación suplementaria de dicha dualidad funcional [59]. En 1995, Tekay no encontró modificación alguna del flujo intraovárico durante el ciclo de estimulación, algo que ya habían apuntado varios autores [27, 60, 61]. Además, en ese estudio no se observó correlación entre los parámetros hemodinámicos ováricos y los resultados de los intentos de FIVYTE. Por el contrario, los autores demostraron que los flujos son de baja resistencia, que los valores umbral son inferiores a los encontrados en las arterias uterinas y que el número de vasos sanguíneos aumenta alrededor de los folículos en crecimiento. En 1996, Zaïdi confirmó una relación entre valores bajos de los picos de velocidad sistólica intraovárica en el tercer día del ciclo espontáneo y una mala respuesta a la estimulación en la FIV. No pudo establecer correlaciones entre los valores de la velocidad sistólica máxima y las concentraciones de FSH de las pacientes, que en este estudio habían sido seleccionadas por tener valores basales normales de la hormona [36]. Ese mismo año, Nargund constató la existencia de una correlación estadísticamente significativa entre los flujos sanguíneos foliculares antes de la administración de hCG y las probabilidades de recuperar ovocitos de estos folículos. Además, parece que en este estudio se demuestra una correlación entre la medición de las velocidades sistólicas máximas en los folículos y las probabilidades de obtener un embrión de buena calidad (tipo 1 o 2). No obstante, la viabilidad de esta exploración se manifiesta insuficiente [62]. En 1997, Chui propuso que una intensa vascularización folicular estaba asociada con a una buena proporción de embarazos y que habría una relación potencial entre la riqueza de la vascularización folicular y las probabilidades de implantación del embrión. Esta variación de la vascularización folicular podría reflejar la calidad de la foliculogénesis y de la actividad de síntesis del complejo cúmulo-ovocito [63]. Rubinstein demostró en 1999 que la aspirina reduce los índices de pulsatilidad de las arterias uterinas y ováricas, con el consiguiente aumento de las tasas de implantación embrionaria en la FIV. Este efecto se debería a la inhibición de producción de tromboxano A2 por las plaquetas, que sería el responsable de la vasoconstricción, y a la estimulación de la secreción de prostaglandina (PG)I2, una sustancia vasodilatadora, por las células endoteliales [43]. En 2002, Kupesic y Kurjak, con el uso del Doppler 3D, constataron una asociación entre el número de folículos antrales, el número de ovocitos maduros, la proporción de 6
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embarazos, la superficie ovárica funcional, el volumen ovárico y el índice de flujo ovárico. Todos los trabajos publicados parecen indicar una correlación entre la respuesta ovárica, la calidad de los ovocitos y los flujos sanguíneos foliculares. Sin embargo, estas mediciones parecen difíciles de realizar en la práctica habitual, no en lo que se refiere a su viabilidad, sino porque se trata de exploraciones complementarias adicionales que hacen aún más laborioso el tratamiento de estas pacientes, con un resultado que, de todos modos, no dependerá sólo de esta variable.
Resumen y conclusión La implantación embrionaria es un acontecimiento multifactorial en los planos tanto molecular como morfológico. La ecografía vaginal combinada con el Doppler permite analizar criterios morfológicos y hemodinámicos que, sin embargo, no reflejan más que una parte de las modificaciones necesarias para la implantación. El endometrio es el único tejido del ser humano adulto (junto con el folículo y el cuerpo amarillo) capaz de responder con angiogénesis a las secreciones ováricas. En él, el índice de resistencia disminuye (la vascularización uterina aumenta), al mismo tiempo que las concentraciones de estrógenos ascienden durante la fase folicular. El índice de pulsatilidad de la arteria uterina es directamente proporcional a las concentraciones de estrógenos, e inversamente proporcional a las de progesterona. Existe una estrecha correlación entre el índice de pulsatilidad uterina (y también ovárica) y el lado ovárico dominante, sobre todo cuando las mediciones se efectúan en los días 7, 16 y 21. Esta correlación refleja la riqueza de las anastomosis entre las circulaciones ovárica y uterina, el lugar de origen habitual de la angiogénesis. Las variaciones de la vascularización ovárica son mucho mayores que las uterinas. El índice de pulsatilidad es menor en el ovario portador del folículo dominante o del cuerpo amarillo correspondiente. En ese lado, el índice de pulsatilidad disminuye de forma progresiva durante el ciclo, mientras que se mantiene constante en el lado opuesto. Existe una buena correlación entre el índice de pulsatilidad de la arteria ovárica, el número de folículos mayores de 15 mm y el número de ovocitos recuperados. Esta exploración sobrecarga aún más el tratamiento de las pacientes sometidas a FIV. Dicho método no permite pronosticar la calidad morfológica de los embriones [64]. Parece que el índice de pulsatilidad es tanto menor cuanto mejor es la respuesta ovárica. Existe una relación inversa entre las concentraciones de estradiol y los índices de pulsatilidad de las arterias uterinas y ováricas. El día de la medición no influye en los resultados. Lo más importante es que los índices de resistencia sean muy bajos (lo que se asocia a una buena proporción de embarazos), que las mediciones se hagan el día en que se provoca la ovulación, de la recogida de los ovocitos o incluso en el día 21 del ciclo, es decir, en el momento de la implantación. Sin embargo, las mediciones realizadas en el día de la provocación son las únicas que permiten adoptar una posible actitud terapéutica. Los autores coinciden en afirmar que los fracasos de implantación se asocian a índices elevados (>3), a una ausencia de flujo uterino al final de la diástole y a la falta de flujo sanguíneo subendometrial en el día de la provocación. Por tanto, el estudio de los flujos parece más interesante para valorar la receptividad uterina. Varios trabajos confirman la existencia de correlación entre la ecogenicidad del endometrio en el día de la provocación
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
y la proporción de embarazos obtenidos con FIV. Además, se ha demostrado que existe una estrecha relación entre el espesor del endometrio y las velocidades de los flujos sanguíneos arteriales uterinos. En lo que se refiere a las mediciones del volumen del endometrio, no se ha obtenido ningún embarazo con volúmenes inferiores a 2 ml o superiores a 8 ml. Según el estudio de los flujos foliculares, algunos grupos refieren una relación entre los valores bajos de la velocidad sistólica máxima ovárica en el tercer día de un ciclo espontáneo y la mala respuesta a la estimulación durante la FIV. Además, habría una correlación estadísticamente significativa entre los flujos sanguíneos foliculares antes de la administración de hCG y las probabilidades de obtener ovocitos de estos folículos. En ese
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estudio parece demostrarse una correlación entre la medición de las velocidades sistólicas máximas en dichos folículos y las probabilidades de obtener un embrión de buena calidad (tipo 1 o 2). Estas mediciones muy interesantes parecen, sin embargo, difíciles de realizar en la práctica habitual a todas las pacientes. Los trabajos publicados permiten aportar indicadores paraclínicos suplementarios al estudio, la observación y la mejoría de la receptividad endometrial, y al conocimiento de la calidad de los ovocitos. Sin embargo, los progresos de la FIV y, en especial, los relacionados con la implantación embrionaria dependen sobre todo de los conocimientos que se adquieran en el futuro, especialmente los referidos a la biología molecular.
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización G. Porcu H. Déchaud B. Hédon
Resumen. – La implantación embrionaria es un acontecimiento multifactorial. La ecografía de la pelvis por vía vaginal permite estudiar los criterios morfológicos del endometrio, mientras que el Doppler color y energía aporta información sobre la vascularización. El estudio de la literatura ha permitido actualizar la aportación de estas técnicas a la fecundación in vitro. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Doppler; Implantación embrionaria; Fecundación in vitro; Receptividad endometrial; Vascularización uterina
Introducción En la actualidad, los fracasos de la fecundación in vitro (FIV) están relacionados, en su mayor parte, con la implantación del embrión. La ecografía vaginal acoplada al Doppler color, técnica muy utilizada en el estudio del aparato genital femenino, es una herramienta de elección, no invasiva y capaz de proporcionar información sobre la receptividad uterina. Son muchos los investigadores que han estudiado la vascularización uterina y ovárica, así como sus modificaciones durante los programas de FIV. Mediante mediciones con Doppler, algunos autores han establecido los criterios pronósticos de la FIV [1, 2]. Tras un recuerdo de la vascularización uterina y ovárica, se presentará un análisis de la literatura, en relación con el interés de esta exploración en el estudio de la receptividad uterina y el lugar que ocupa en los programas de FIV.
El concepto de receptividad uterina El endometrio posee todas las propiedades necesarias para la implantación del embrión en el momento en que se produce la «ventana de implantación», es decir, entre los días 5.º y 7.º después de la ovulación. Este período se caracteriza por acontecimientos morfológicos y bioquímicos bien coordinados [3]. El propio embrión inicia algunos de estos acontecimientos, antes incluso de entrar en contacto con el endometrio, pues secreta sustancias que modifican las secreciones ováricas (early pregnancy factor), el metabolismo, la motilidad
G. Porcu Adresse e-mail: [email protected] H. Déchaud, B. Hédon Service de gynécologie-obstétrique B et médecine de la reproduction, Hôpital Arnaud de Villeneuve, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier cedex 5, France.
tubárica y el endometrio (interleucina [IL]1 necesaria para la producción del factor inhibidor de la leucemia [leukemia inhibiting factor, LIF] por el útero y el factor activador de las plaquetas [platelet activating factor, PAF]) [4]. Las modificaciones morfológicas consisten en transformaciones histológicas, con reducción de la actividad mitótica, presencia de secreción en las glándulas endometriales y un edema del estroma que acompaña siempre a la aparición de pinópodos en las células epiteliales. Desde un punto de vista bioquímico, el diálogo intercelular y entre las células y la matriz extracelular es posible gracias a las variaciones cíclicas de la expresión de determinadas moléculas de adherencia, tales como las cadherinas (cadherina E, cadherina VE), que intervienen en la fijación del embrión en el endometrio, y las integrinas (avb3, a6b1). Ciertas citocinas como el LIF o el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) son importantes para alcanzar el estado de receptividad endometrial. Además, la IL-1, el factor transformador del crecimiento b (transforming growth factor, TGF b), el factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF) y el LIF intervienen en el control de la invasión trofoblástica [5]. Por tanto, el control de la receptividad endometrial es multifactorial y requiere la participación de numerosos acontecimientos, ninguno de los cuales es suficiente por sí mismo, por lo que no es posible estudiarlos de manera independiente.
Angiogénesis uterina Las arterias uterinas espirales llevan la sangre materna hacia los espacios intervellosos. Por tanto, su crecimiento es imprescindible para que el endometrio madure. Este fenómeno está controlado por las secreciones hormonales ováricas y, en especial, por los estrógenos, que permiten su alargamiento y la adquisición de la forma contorneada.
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
Los factores de crecimiento intervienen también en la adquisición de las características endoteliales de estas arterias: – factor de crecimiento fibroblástico b (fibroblast growth factor, FGF b): el 17-beta-estradiol aumenta su actividad y la progesterona la reduce. Dicho factor favorece la neovascularización endometrial a lo largo del ciclo menstrual; – factor de crecimiento epidérmico vascular (vascular epidermal growth factor, VEGF): secretado por las células glandulares y del estroma, estimuladas por los estrógenos, induce un aumento de la permeabilidad vascular. También es un mitógeno para las células endoteliales y es especialmente sensible a la hipoxia; – factor de crecimiento derivado de las plaquetas (platelet derivated growth factor, PDGF): contribuye a la angiogénesis y al crecimiento de las células musculares lisas; – TGFb, IL1, IL6 y TNFa: participan también en la angiogénesis [4].
Variaciones fisiológicas de la morfología y hemodinámica uterinas durante el ciclo menstrual VARIACIONES MORFOLÓGICAS ECOGRÁFICAS NORMALES DEL ENDOMETRIO
En el período posmenstrual, la imagen de la interfaz entre el endometrio, el miometrio y la cavidad uterina es una línea hiperecogénica [6]. Hacia la mitad de la fase folicular, el espesor del endometrio varía 3-5 mm y muestra un aspecto trilineal característico de la fase proliferativa. Esta imagen ecográfica se debe a la reducción de la secreción glandular y al edema del estroma. Entre estas líneas, el endometrio funcional aparece hipoecogénico y su espesor aumenta a medida que progresa hacia la fase de proliferación tardía (tipo 1) [6, 7]. En el período periovulatorio, el endometrio mide 6-10 mm. En un período de 48 horas a partir de la ovulación, la imagen endometrial cambia de hipoecogénica a hiperecogénica. Durante la fase secretora, el endometrio adquiere un espesor máximo de 12-14 mm (tipos 2 y 3). El engrosamiento del endometrio durante la fase folicular se debe a la acción proliferativa de los estrógenos, pero las concentraciones suprafisiológicas de estas hormonas, como las que se obtienen durante los ciclos inducidos, no aceleran ni incrementan el espesor del endometrio cuando éste alcanza el grado de desarrollo habitual asociado a las concentraciones fisiológicas de estradiol [8]. Por tanto, el espesor del endometrio no es proporcional a las concentraciones de estrógenos circulantes en el día de la ovulación. Durante la fase luteínica, la hiperecogenidad del endometrio aumenta de manera progresiva, desde la base hacia la superficie, en los ciclos espontáneos, con tratamientos sustitutivos o con inducción de la ovulación. Para Fanchin, este fenómeno está, sin lugar a dudas, relacionado con la exposición del endometrio a la progesterona. Este autor demostró que la exposición prematura del endometrio a la progesterona durante la fase folicular acelera la aparición de ecogenicidad [8] . La hiperecogenicidad es un reflejo de las transformaciones histológicas, tales como el edema del estroma y de las secreciones endometriales. Sin embargo, no hay correlación alguna entre la ecogenicidad endometrial y las 2
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concentraciones de progesterona circulantes. Por tanto, es muy probable que los andrógenos y las gonadotropinas exógenas ejerzan una acción directa sobre el endometrio, lo que explicaría el aumento prematuro de la ecogenicidad endometrial durante los ciclos estimulados. Mediante un análisis objetivo de la intensidad de las señales ecográficas en relación con las del miometrio adyacente, Leibovitz llegó a las mismas conclusiones [9]. ANÁLISIS DE LA VASCULARIZACIÓN UTERINA CON DOPPLER
El estudio de la vascularización uteroovárica, posible desde los años 80, es fiable y reproducible, tal como demostró Steer [10,11]. La arteria uterina aparece en un corte transversal en el plano del cuello uterino. Su espectro se reconoce fácilmente, con un valor máximo sistólico y una incisura protodiastólica. Las arterias arciformes y espirales muestran claras variaciones entre sístole y diástole, con flujos diastólicos mayores, aunque de menor velocidad [12, 13]. Los índices medidos son: – el índice de resistencia de Pourcelot (S-D/S, donde S es el valor de la velocidad sistólica máxima y D, el valor de la velocidad diastólica máxima) comprendido entre 0 y 1; – el índice de pulsatilidad (S-D/m, donde m representa la media de las velocidades durante un ciclo cardíaco). Para Steer, el índice es bajo cuando mide 0-1,99, es medio entre 2-2,99 y es elevado cuando es igual o superior a 3 [2]. A lo largo del ciclo menstrual, las modificaciones hemodinámicas guardan relación con las variaciones hormonales. Los estrógenos tienen un efecto vasodilatador. El endometrio es el único tejido del adulto humano (junto con el folículo y el cuerpo amarillo) capaz de responder con angiogénesis a las secreciones ováricas [14]. El índice de resistencia disminuye (la vascularización uterina aumenta) a la vez que lo hacen las concentraciones de estrógenos durante la fase folicular. En el momento de la caída de los estrógenos durante el período periovulatorio, la resistencia experimenta un nuevo y considerable ascenso. Durante la fase luteínica, cuando se eleva la concentración de progesterona, el índice de resistencia disminuye. El punto más bajo de la resistencia se observa a la mitad de esta fase, en el momento en que se espera la implantación del embrión, y la actividad del cuerpo amarillo alcanza su grado máximo [15]. El índice de pulsatilidad de la arteria uterina varía en el mismo sentido que las concentraciones de estrógenos circulantes y en sentido inverso a las de progesterona. Este índice alcanza su máximo valor en el día 16 y siempre es menor en el lado del folículo dominante. Disminuye hacia el día 21 sólo en el lado del cuerpo amarillo. En los ciclos espontáneos y estimulados, el índice de pulsatilidad mínimo de las arterias espirales se observa en el día siguiente a la ovulación, es decir, en el momento de máxima perfusión [15, 16] . Existe una correlación excelente entre el índice de pulsatilidad uterina (y también de la ovárica) y el lado ovárico dominante, sobre todo en las mediciones efectuadas durante los días 7, 16 y 21. Esta correlación refleja la riqueza de las anastomosis entre las circulaciones ovárica y uterina [17, 18]. Las variaciones del flujo en los vasos uterinos se traducen en una disminución de la impedancia durante la fase luteínica [17-19]. La impedancia aumenta en el momento en que se desarrolla el folículo preovulatorio. Esto puede
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
deberse a los mecanismos de regulación entre el ovario y el útero, asociados a la ovulación. La impedancia es máxima en el primer día del ciclo (vascularización uterina mínima), lo que podría explicar el desprendimiento y la descamación del endometrio, y mínima durante la ventana de implantación (6 días después de la concentración máxima de hormona luteinizante [LH]) [20].
Variaciones morfológicas y hemodinámicas en la ecografía del ovario VARIACIONES MORFOLÓGICAS
El ovario se caracteriza por una estructura poco ecogénica en la que los folículos aparecen como elementos redondeados, sin ecos, con tamaños que oscilan desde algunos milímetros a 2 cm. Se reconocen casi siempre entre la cara posterolateral del útero y los vasos ilíacos. En un ciclo espontáneo, la maduración folicular puede controlarse con ecografía transvaginal, en la que se observa un crecimiento folicular lineal desde el 5.º día del ciclo hasta la ovulación. En el 8.º-10.º día de un ciclo normal de 28 días, el tamaño previsible del folículo activo es de 8-10 mm de diámetro y se diferencia con facilidad de los folículos restantes. En el día anterior a la ovulación, su tamaño se aproxima a los 20 mm [16-24]. En el ciclo espontáneo, los estrógenos circulantes proceden en su mayor parte del folículo dominante en crecimiento y existe una clara correlación entre su concentración y el diámetro del folículo [19]. En un ciclo inducido, la correlación entre el diámetro del o de los folículos y las concentraciones de estrógenos circulantes es menor. La ecografía permite detectar el momento ideal para provocar la ovulación (gracias a la correlación entre el diámetro de los folículos y las concentraciones de estrógenos circulantes). Cada folículo preovulatorio correspondería a una concentración de E2 de 200-300 pg/ml. La ovulación puede detectarse gracias a la presencia de líquido en el fondo de saco de Douglas o por la disminución del tamaño o borramiento del folículo asociado a la presencia de ecos en su estructura, cuando se transforma en el cuerpo amarillo. VASCULARIZACIÓN OVÁRICA Y ESTUDIO DOPPLER DURANTE EL CICLO NORMAL
Los vasos que suelen estudiarse son los del parénquima ovárico. Las variaciones de la vascularización ovárica son mucho mayores que las del árbol vascular uterino. El índice de pulsatilidad es menor en el ovario que contiene el folículo dominante o el cuerpo amarillo. En ese lado, el índice de pulsatilidad disminuye de forma progresiva durante el ciclo, mientras que se mantiene constante en el lado opuesto. Este índice alcanza su valor máximo en el día 16 del ciclo en el lado no dominante, mientras que en el dominante, el valor mínimo de la pulsatilidad se registra en el día 21. Si se efectúa un estudio Doppler del folículo, la señal podrá detectarse en el anillo folicular desde que aparece el pico de LH, lo que traduce un aumento de la vascularización del anillo folicular algunas horas antes (alrededor de 29) de su rotura y de la formación del cuerpo amarillo. Este aumento persiste durante 72 horas a partir de la formación del cuerpo amarillo.
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Parece que el considerable aumento de la velocidad de flujo en el folículo es un signo que anuncia la ovulación o el inicio de la rotura folicular. La penetración de los vasos en la periferia de la capa granulosa refleja la angiogénesis ovárica y parece un signo fiable del inicio de la fase luteínica [19]. El cuerpo amarillo dispone de un rico riego vascular, que asegura una secreción óptima de progesterona. Ello se traduce en la escasa resistencia vascular de los vasos que irrigan el cuerpo amarillo. VASCULARIZACIÓN EN LOS CICLOS ESTIMULADOS
En las arterias ováricas el flujo disminuye de forma significativa tras la ovulación. Existe una buena correlación entre el índice de pulsatilidad de la arteria ovárica, el número de folículos mayores de 15 mm de diámetro y el número de ovocitos recuperados [19, 20]. Parece que el índice de pulsatilidad es tanto menor cuanto mejor es la respuesta del ovario. En un estudio se demostró que los índices de pulsatilidad de los vasos uterinos y ováricos disminuyen hasta alcanzar un valor mínimo al principio de la fase luteínica. Existe una relación inversa entre las concentraciones de estradiol y los índices de pulsatilidad de las arterias ováricas y uterinas. También hay una relación funcional entre los flujos sanguíneos uteroováricos, el desarrollo folicular y la secreción hormonal ovárica. Es muy posible que la vascularización folicular desempeñe un papel en la maduración del folículo durante la fase folicular precoz. En el mono Rhesus, algunos estudios demuestran la hipervascularización de la teca del folículo dominante en comparación con la de los folículos más pequeños. Es muy probable que esta mayor vascularización se deba a una liberación preferencial de gonadotropinas, de factores de crecimiento y de los sustratos necesarios para la esteroidogénesis en un solo folículo, con el fin de reclutarlo y asegurar su maduración. El incremento de la vascularización podría ser una respuesta a una señal estimuladora de la angiogénesis y del metabolismo en los folículos en crecimiento. Varios investigadores han constatado que al crecimiento folicular lo precede un aumento del volumen de los capilares perifoliculares. Parece que el día de la medición no influye en los resultados [21-23]. Los factores más importantes son que los índices de resistencia sean muy bajos y, por tanto, guarden correlación con una buena proporción de embarazos, además de que las mediciones se hagan el día de la provocación de la ovulación, el día de la recogida de los ovocitos o el día 21 del ciclo, es decir, en el momento de la implantación. No obstante, la medición efectuada en el día de la provocación es la única que permite adoptar una posible actitud terapéutica.
Correlación entre los parámetros Doppler y los parámetros inmunohistoquímicos de la ventana de implantación Steer et al demostraron en su estudio de 1995 que existe correlación entre los índices de pulsatilidad y los marcadores bioquímicos dependientes de los estrógenos de la ventana de implantación, tales como la proteína 24-kd y la concentración de receptores de estradiol. Por el contrario, no existe correlación alguna entre el índice de pulsatilidad y la proteína PP-14, que se expresa sólo 3
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durante la fase luteínica por influencia de la progesterona [24]. Cacciatore et al demostraron en 1997 la función inhibidora del estradiol sobre la secreción de endotelina 1, sintetizada por las células endoteliales en los ciclos estimulados. Se trata de una sustancia vasoconstrictora que interviene también en el crecimiento del endometrio a través de los receptores presentes en el estroma y en las células de las glándulas endometriales [23, 25] . Este efecto estaría relacionado, o con la inhibición de la transcripción de los genes que convierten la big entotheline 1 en endotelina 1, o con la producción de NO por las células endoteliales, que induce en ellas mismas un descenso de la producción de endotelina 1. Por otra parte, existe una correlación negativa entre las concentraciones de endotelina 1 y el grosor del endometrio a lo largo de los ciclos espontáneos y estimulados. Teniendo en cuenta que el tejido endometrial contiene el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la proendotelina 1 y que las células del estroma y del epitelio glandular en cultivo secretan endotelina inmunorreactiva, es muy posible que la endotelina 1 intervenga en la fisiología del endometrio, quizá modulando el flujo sanguíneo de las arterias espirales. Battaglia et al demostraron en 1997 que la producción de tromboxano A2 por las células endometriales era menor en las pacientes que después quedaban embarazadas durante el intento de FIV. Esta producción es directamente proporcional al índice de pulsatilidad de las arterias espirales [26].
Correlación entre los parámetros Doppler y el pronóstico del intento de FIV y de transferencia de embriones (FIVYTE)
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estradiol [36]. Sin embargo, es raro encontrar pacientes con estos índices, sobre todo cuando se usan protocolos con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH) [31, 35]. Contart et al observaron en 2000 que la valoración aislada de la vascularización endometrial aporta poco en el contexto de la FIV con inyección intracitoplásmica de espermatozoides (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) para presagiar el resultado del intento, como ya había pronosticado Aytoz en 1997 [37, 38]. VALORES «UMBRAL»
En 1992, Steer estudió los índices de pulsatilidad y los valores umbral. Muchos trabajos publicados sugieren que los valores superiores al umbral (>3) medidos en el día de la provocación o en el de la transferencia tienen mal pronóstico, pero estos estudios son muy dispares en cuanto a los resultados estadísticos [36, 39]. En un estudio prospectivo y longitudinal reciente se determinaron los puntos de inflexión (cut-off) de 75 pacientes, en función de las concentraciones de estradiol, del espesor del endometrio y del volumen del ovario [23]. Los mejores valores umbral corresponden, respectivamente, a los índices de resistencia y de pulsatilidad ováricos (IRO, IPO) y uterinos (IRU, IPU), las velocidades máximas ováricas (TAMXO) y uterinas (TAMXU), y los valores máximos de velocidad ováricos (PVO) y uterinos (PVU) al final del período de sensibilización: – IRO: 0,84 (Se: 9,14; Sp: 66.7); – IRU: 0,84 (Se: 66,7; Sp: 66,7); – IPO: 3,64 (Se: 60; Sp: 66,7); – IPU; 2,63 (Se: 69,4; Sp: 66,7);
VASCULARIZACIÓN UTERINA E IMPLANTACIÓN
Varios autores han planteado la cuestión de que una anomalía de la perfusión uterina podría ser la responsable de aquellas esterilidades que hasta la fecha no tienen explicación. Esta idea fue desarrollada ya por Kurjak y Goswamy a partir de 1988. Si se aceptara, el Doppler color podría ser una buena herramienta, capaz de demostrar la hostilidad del medio uterino antes de la implantación del embrión. En 1989, Sternik había alertado sobre el hecho de que las mujeres que quedaban embarazadas tras un intento, eran las que tenían menores índices de resistencia de las arterias uterinas en el día de la punción ovárica. Esta hipótesis fue confirmada por Strohmer en 1991 [27, 28]. A partir de entonces, algunos estudios revelaron diferencias significativas entre los distintos valores de los índices medidos con Doppler y las proporciones de embarazos tras la FIV, si bien otros no pudieron confirmar tal correlación [16, 21, 22, 25, 29-34] Además, en ningún estudio se ha comprobado un aumento de la receptividad uterina con valores del índice de pulsatilidad comprendidos entre 2 y 2,9 [35]. Es muy posible que la disparidad entre los resultados se deba a los protocolos de estimulación, al día en que se efectuó la medición en relación con el ciclo, a las distintas técnicas utilizadas y a la calidad creciente de la detección conseguida con los aparatos empleados (ecografía vaginal o pélvica). Para Zaïdi, los índices de pulsatilidad elevados pueden hacer que los equipos asistenciales suspendan la provocación de la ovulación, a la espera de que la vascularización mejore, quizá mediante una elevación del 4
– PSVO: 15,6 (Se: 62,9; Sp:66,7); – PSVU: 26,43 (Se: 66,7; Sp: 66,7); – TAMXO: 8,86 (Se: 70; Sp: 66,7); – TAMXU: 10,14 (Se: 55,9, Sp: 66,7). Este estudio demostró un aumento del índice de pulsatilidad en el día del control de la desensibilización con análogos de la LHRH, tal como ya habían constatado Battaglia en 1997 y Engmann en 1999 [26, 40]. Sin embargo, parece que en el día de la transferencia, el índice de pulsatilidad fue menor en el grupo de pacientes tratadas con análogos agonistas de la LHRH (ALHRH), cuyas concentraciones de estradiol eran, desde luego, más altas [16]. Por otra parte, parece que el índice de resistencia ovárica es el más adecuado para juzgar la realidad de la desensibilización, con un punto de inflexión de 0,867 +/0,025. No obstante, los autores coinciden en señalar que el fracaso de la implantación se asocia a índices elevados (>3), a la ausencia de flujo uterino al final de la diástole y a que tampoco existe flujo sanguíneo subendometrial en el día de la provocación de la ovulación. Ya antes, en 2001, Basir había demostrado que en los casos de hiperestimulación ovárica con concentraciones de estrógenos muy elevadas, los índices de pulsatilidad tanto uterinos como ováricos son altos, pero que el flujo sanguíneo endometrial es sólo mediocre, como demuestran las señales de Doppler color muy débiles de ese tejido [41]. El flujo podría desviarse hacia los ovarios a
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
expensas del endometrio, debido a la neovascularización y al notable aumento de la permeabilidad capilar en los primeros. Ello explicaría las bajas proporciones de implantación embrionaria en los casos de hiperestimulación. De igual modo, parecía interesante mejorar la vascularización del útero con fármacos vasodilatadores tales como el NO, pero el estudio reciente de Ohl, realizado en comparación con placebo, no demostró beneficio alguno [42]. Por el contrario, las dosis bajas de aspirina sí mejoran el flujo, como pudo mostrar Rubinstein en un estudio doble ciego contra placebo [43]. FLUJO SUBENDOMETRIAL
El estudio del flujo subendometrial y periendometrial parece más interesante para la valoración de la vascularización del endometrio. Varios estudios han confirmado la relación entre la ausencia de vascularización endometrial y el fracaso de la implantación [44, 45]. Para Yang, los fracasos de la implantación son más frecuentes cuando la señal Doppler subendometrial corresponde a una superficie menor de 5 mm2 [46]. MauleyLaulom considera que es una exploración importante en el día de la transferencia para predecir el resultado del intento. Parecería más interesante realizarla el día de la provocación de la ovulación para adoptar, si es posible, una actitud terapéutica [45]. En todo caso, esta exploración sería más útil que la mera medición de los índices, pues no es raro, sobre todo en el seguimiento de las pacientes con tratamiento sustitutivo candidatas a la transferencia de embriones, que se midan índices normales, aunque los flujos subendometrial y periendometrial sean escasos. Según el artículo del grupo bordelés, esta medición sería la única variable significativa, lo que coincide con la opinión de los autores de este ensayo. PUNTUACIÓN UTERINA
Varios grupos han desarrollado una puntuación ecográfica uterina con el fin de valorar mejor la receptividad endometrial [29, 47, 48]. Estas puntuaciones se basan en estudios Doppler de las arterias uterinas y en el espesor y aspecto del endometrio. Cada uno de estos tres autores introdujo sus propias consideraciones, bien sobre el día de la exploración (a mitad de la fase luteínica para Applebaum, el día de la gonadotropina coriónica humana [human chorionic gonadotrophin, hCG] para Serafini), bien en los parámetros estudiados (volumen del endometrio, contracciones y aspecto del miometrio para Applebaum, estudio de la morfología del espectro para Salle). La puntuación máxima sería de 20 y el embarazo sería imposible con puntuaciones de 0-10 para Salle, de 0-8 para Serafini y de 0-13 para Applebaum. Las conclusiones de estos tres grupos son que la receptividad endometrial es multifactorial desde el punto de vista tanto molecular como morfológico y que la ecografía debe considerarse como la exploración capaz de revelar algunos de estos criterios. MORFOLOGÍA DEL ENDOMETRIO E IMPLANTACIÓN
En lo que se refiere al grosor y al aspecto del endometrio, parece que por sí solos no son suficientes para determinar el éxito de los intentos de FIVYTE, al contrario de lo que opinan algunos autores [9, 21, 34, 48-52]. Sin embargo, la mayoría de los autores admiten que el grosor endometrial mínimo necesario para lograr un resultado satisfactorio es de 6 mm, pero Kurjak cree que
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debe llegar a 9 mm, incluso aunque en algunas publicaciones se hayan descrito gestaciones con endometrios de 4 mm [2, 16, 48]. En lo que se refiere a la ecogenicidad endometrial ya descrita y a sus modificaciones durante el ciclo fisiológico, ampliamente expuestas en la literatura, las conclusiones tras los distintos trabajos realizados con ciclos estimulados son contradictorias [53]. Ello podría deberse al gran número de investigadores, a las distintas clasificaciones basadas en criterios subjetivos y a factores de confusión tales como, por ejemplo, la calidad de los embriones o las variaciones de la edad de las pacientes. En un estudio reciente se analizaron de manera objetiva los parámetros de una población comparable en cuanto a los demás criterios (calidad embrionaria, edad de las pacientes, indicación de la FIV, reserva ovárica, hormona estimulante del folículo [follicle stimulating hormone, FSH] en el día 3, concentración de estradiol en el día de la provocación de la ovulación, duración de la estimulación, número de ampollas de gonadotropina). Se formaron seis grupos de pacientes según el grado de ecogenicidad del endometrio. El espesor del endometrio fue comparable en todos los grupos estudiados, pero existió una caída considerable de la tasa de embarazos en los grupos con mayor ecogenicidad. Los autores llegaron a la conclusión y confirmaron que existe una correlación entre la ecogenicidad del endometrio en el día de la provocación de la ovulación y la proporción de gestaciones logradas mediante FIV: la tasa de embarazos es mayor en las pacientes con endometrios de tipo 1, con imagen en «triple línea», que en las que tienen endometrios de tipo 2 y, sobre todo, de tipo 3 [8, 54, 55]. Kupesic y Kurjak demostraron en 1993 una relación directa entre el espesor del endometrio y la velocidad del flujo sanguíneo arterial uterino [16]. La disparidad de los resultados también es, en este caso, multifactorial. La medición del endometrio puede resultar errónea por exceso o por defecto, según el plano en el que se obtenga. Por otra parte, una única medida en el fondo uterino puede ser insuficiente para calcular la receptividad endometrial. La imagen en triple línea asociada a un grosor superior a 8 mm es, para nosotros, un buen indicador de una respuesta correcta a los tratamientos inductores de la ovulación. Varios autores se han interesado, gracias a la ecografía tridimensional, en establecer una correlación entre el volumen del endometrio y la receptividad endometrial. Para Schild, el volumen mínimo sería de 1,59 ml, y para Raga, de 2 ml [56]. Schild calcula unos volúmenes habituales de 5,3 +/- 2,2 ml, mientras que para Raga serían de 2,8 +/0,9 ml. Sin duda, esta diferencia entre las mediciones se debe a la fecha en que se hicieron dentro del ciclo (día de la punción en el primer caso y día de la transferencia en el segundo). En el estudio de Kurjak y Kupesic no se obtuvo ningún embarazo con volúmenes endometriales inferiores a 2 ml o superiores a 8 ml. Sin embargo, los autores no pudieron demostrar correlación alguna entre el volumen del endometrio y las proporciones de embarazos en los grupos de pacientes con volúmenes endometriales comprendidos entre 2 y 7 ml [57]. En 2001, Kupesic y Kurjak utilizaron el Doppler tridimensional para establecer correlaciones entre el espesor, el aspecto y el volumen del endometrio, por un lado, y las probabilidades de embarazo en FIV, por otro. En su estudio, las pacientes que lograron la gestación tenían un IPU y un IRU significativamente menores en el día de la transferencia, pero no hubo correlaciones entre el volumen o el espesor del endometrio y la tasa de embarazos [57]. 5
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
Correlación entre los parámetros hemodinámicos ováricos y los resultados de la FIV En 1993, Weiner demostró la existencia de una relación funcional entre el flujo sanguíneo uteroovárico y el desarrollo folicular, de manera que las pacientes cuya respuesta ovárica es normal en la FIV presentan desde el tercer día del ciclo un descenso del índice de pulsatilidad intraovárico. En estas pacientes, el IPO disminuye a lo largo de las fases folicular y luteínica, a medida que el folículo crece y las concentraciones de estradiol ascienden. Por el contrario, en las que no responden no se observa caída alguna del IPO. La proliferación de los vasos obedece a la acción de los factores angiogénicos, como el VEGF, en el útero y en el ovario del lado dominante. Esta neovascularización uterina y ovárica del mismo origen biomolecular es una explicación suplementaria de dicha dualidad funcional [59]. En 1995, Tekay no encontró modificación alguna del flujo intraovárico durante el ciclo de estimulación, algo que ya habían apuntado varios autores [27, 60, 61]. Además, en ese estudio no se observó correlación entre los parámetros hemodinámicos ováricos y los resultados de los intentos de FIVYTE. Por el contrario, los autores demostraron que los flujos son de baja resistencia, que los valores umbral son inferiores a los encontrados en las arterias uterinas y que el número de vasos sanguíneos aumenta alrededor de los folículos en crecimiento. En 1996, Zaïdi confirmó una relación entre valores bajos de los picos de velocidad sistólica intraovárica en el tercer día del ciclo espontáneo y una mala respuesta a la estimulación en la FIV. No pudo establecer correlaciones entre los valores de la velocidad sistólica máxima y las concentraciones de FSH de las pacientes, que en este estudio habían sido seleccionadas por tener valores basales normales de la hormona [36]. Ese mismo año, Nargund constató la existencia de una correlación estadísticamente significativa entre los flujos sanguíneos foliculares antes de la administración de hCG y las probabilidades de recuperar ovocitos de estos folículos. Además, parece que en este estudio se demuestra una correlación entre la medición de las velocidades sistólicas máximas en los folículos y las probabilidades de obtener un embrión de buena calidad (tipo 1 o 2). No obstante, la viabilidad de esta exploración se manifiesta insuficiente [62]. En 1997, Chui propuso que una intensa vascularización folicular estaba asociada con a una buena proporción de embarazos y que habría una relación potencial entre la riqueza de la vascularización folicular y las probabilidades de implantación del embrión. Esta variación de la vascularización folicular podría reflejar la calidad de la foliculogénesis y de la actividad de síntesis del complejo cúmulo-ovocito [63]. Rubinstein demostró en 1999 que la aspirina reduce los índices de pulsatilidad de las arterias uterinas y ováricas, con el consiguiente aumento de las tasas de implantación embrionaria en la FIV. Este efecto se debería a la inhibición de producción de tromboxano A2 por las plaquetas, que sería el responsable de la vasoconstricción, y a la estimulación de la secreción de prostaglandina (PG)I2, una sustancia vasodilatadora, por las células endoteliales [43]. En 2002, Kupesic y Kurjak, con el uso del Doppler 3D, constataron una asociación entre el número de folículos antrales, el número de ovocitos maduros, la proporción de 6
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embarazos, la superficie ovárica funcional, el volumen ovárico y el índice de flujo ovárico. Todos los trabajos publicados parecen indicar una correlación entre la respuesta ovárica, la calidad de los ovocitos y los flujos sanguíneos foliculares. Sin embargo, estas mediciones parecen difíciles de realizar en la práctica habitual, no en lo que se refiere a su viabilidad, sino porque se trata de exploraciones complementarias adicionales que hacen aún más laborioso el tratamiento de estas pacientes, con un resultado que, de todos modos, no dependerá sólo de esta variable.
Resumen y conclusión La implantación embrionaria es un acontecimiento multifactorial en los planos tanto molecular como morfológico. La ecografía vaginal combinada con el Doppler permite analizar criterios morfológicos y hemodinámicos que, sin embargo, no reflejan más que una parte de las modificaciones necesarias para la implantación. El endometrio es el único tejido del ser humano adulto (junto con el folículo y el cuerpo amarillo) capaz de responder con angiogénesis a las secreciones ováricas. En él, el índice de resistencia disminuye (la vascularización uterina aumenta), al mismo tiempo que las concentraciones de estrógenos ascienden durante la fase folicular. El índice de pulsatilidad de la arteria uterina es directamente proporcional a las concentraciones de estrógenos, e inversamente proporcional a las de progesterona. Existe una estrecha correlación entre el índice de pulsatilidad uterina (y también ovárica) y el lado ovárico dominante, sobre todo cuando las mediciones se efectúan en los días 7, 16 y 21. Esta correlación refleja la riqueza de las anastomosis entre las circulaciones ovárica y uterina, el lugar de origen habitual de la angiogénesis. Las variaciones de la vascularización ovárica son mucho mayores que las uterinas. El índice de pulsatilidad es menor en el ovario portador del folículo dominante o del cuerpo amarillo correspondiente. En ese lado, el índice de pulsatilidad disminuye de forma progresiva durante el ciclo, mientras que se mantiene constante en el lado opuesto. Existe una buena correlación entre el índice de pulsatilidad de la arteria ovárica, el número de folículos mayores de 15 mm y el número de ovocitos recuperados. Esta exploración sobrecarga aún más el tratamiento de las pacientes sometidas a FIV. Dicho método no permite pronosticar la calidad morfológica de los embriones [64]. Parece que el índice de pulsatilidad es tanto menor cuanto mejor es la respuesta ovárica. Existe una relación inversa entre las concentraciones de estradiol y los índices de pulsatilidad de las arterias uterinas y ováricas. El día de la medición no influye en los resultados. Lo más importante es que los índices de resistencia sean muy bajos (lo que se asocia a una buena proporción de embarazos), que las mediciones se hagan el día en que se provoca la ovulación, de la recogida de los ovocitos o incluso en el día 21 del ciclo, es decir, en el momento de la implantación. Sin embargo, las mediciones realizadas en el día de la provocación son las únicas que permiten adoptar una posible actitud terapéutica. Los autores coinciden en afirmar que los fracasos de implantación se asocian a índices elevados (>3), a una ausencia de flujo uterino al final de la diástole y a la falta de flujo sanguíneo subendometrial en el día de la provocación. Por tanto, el estudio de los flujos parece más interesante para valorar la receptividad uterina. Varios trabajos confirman la existencia de correlación entre la ecogenicidad del endometrio en el día de la provocación
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Receptividad uterina e implantación embrionaria: aporte de la ecografía y del Doppler a la evaluación de la fecundación in vitro. Revisión de la literatura y actualización
y la proporción de embarazos obtenidos con FIV. Además, se ha demostrado que existe una estrecha relación entre el espesor del endometrio y las velocidades de los flujos sanguíneos arteriales uterinos. En lo que se refiere a las mediciones del volumen del endometrio, no se ha obtenido ningún embarazo con volúmenes inferiores a 2 ml o superiores a 8 ml. Según el estudio de los flujos foliculares, algunos grupos refieren una relación entre los valores bajos de la velocidad sistólica máxima ovárica en el tercer día de un ciclo espontáneo y la mala respuesta a la estimulación durante la FIV. Además, habría una correlación estadísticamente significativa entre los flujos sanguíneos foliculares antes de la administración de hCG y las probabilidades de obtener ovocitos de estos folículos. En ese
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estudio parece demostrarse una correlación entre la medición de las velocidades sistólicas máximas en dichos folículos y las probabilidades de obtener un embrión de buena calidad (tipo 1 o 2). Estas mediciones muy interesantes parecen, sin embargo, difíciles de realizar en la práctica habitual a todas las pacientes. Los trabajos publicados permiten aportar indicadores paraclínicos suplementarios al estudio, la observación y la mejoría de la receptividad endometrial, y al conocimiento de la calidad de los ovocitos. Sin embargo, los progresos de la FIV y, en especial, los relacionados con la implantación embrionaria dependen sobre todo de los conocimientos que se adquieran en el futuro, especialmente los referidos a la biología molecular.
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