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Recommandations et référentiels

Recommandations francophones pour le contrôle glycémique en réanimation (patients diabétiques et pédiatrie exclus)* French-speaking recommendations for the glycemic control in critically ill patients (patients diabetics and pediatric excluded) C. Ichai1,2 Service de réanimation médicochirurgicale, Hôpital Saint-Roch, CHU de Nice. 1Comité

d’organisation : coordonnateur : Carole Ichai (Nice), Comité des référentiels SFAR : Marc Léone (Marseille) et Benoît Veber (Rouen), Comité des référentiels SRLF : Alain Cariou (Paris) et Didier Barnoud (Grenoble). 2Groupe

d’experts : Djillali Annane (Garches), Adrien Bouglé (Garches), René Chioléro (Lausanne), Charles Damoisel (Paris), Philippe Devos (Liège), Jan Gunst (Leuven), Serge Halimi (Grenoble), Sophie Jacqueminet (Paris), Pierre Kalfon (Chartres), Jean-Claude Lacherade (Poissy), Vincent Laudenbach (Rouen), Xavier Leverve (Grenoble), Marie-Reine Losser (Paris), Alexandre Ouattara (Paris), Didier Payen de la Garanderie (Paris), Jean-Charles Preiser (Liège), Gérald Seematter (Lausanne), Luc Tappy (Lausanne), Greet Van den Berghe (Leuven), Ilse Vanhorebeek (Leuven), Nelly Wion-Barbot (Grenoble).

Cet article est déjà paru dans la revue Nutrition clinique et métabolisme : Nutr Clin Metab 2009;23:245-57. (doi : 10.1016/j.nupar.2009.10.008).

Correspondance : Carole Ichai Département d’anesthésie-réanimation Est Service de réanimation médicochirurgicale Hôpital Saint-Roch - CHU de Nice 5, rue Pierre-Dévoluy 06006 Nice cedex 1 [email protected] © 2010 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

* En partenariat avec l’Association de langue française pour l’étude du diabète et des maladies métaboliques (ALFEDIAM), l’Association des anesthésistes-réanimateurs pédiatres d’expression française (ADARPEF), le Groupe d’expression française des réanimateurs et urgentistes pédiatres (GEFRUP), la Société belge d’anesthésie-réanimation (SBAR), la Société francophone de nutrition clinique et métabolisme (SFNEP), la Société de réanimation belge intensive zorgen (SIZ).

Résumé L’hyperglycémie ou « diabète de stress » est la conséquence principale d’une insulinorésistance chez les patients de réanimation. Il existe un cercle vicieux entre hyperglycémie, inflammation et hypoxie qui conduit à une exacerbation de chacun de ces phénomènes. Alors que les risques de l’hypoglycémie sont connus depuis longtemps, les effets délétères de l’hyperglycémie en situation aiguë ne sont pris en compte que depuis une dizaine d’années. La nécessité de réaliser un contrôle de la glycémie en réanimation n’est plus discutée. Cependant, malgré une littérature particulièrement fournie, les résultats sont contradictoires. L’hétérogénéité des études rend l’interprétation des données difficile, de sorte qu’il est impossible actuellement de recommander une valeur cible unique de glycémie appropriée à toutes les circonstances. Les stratégies de contrôle glycémique exposent à un risque accru d’hypoglycémie, ce qui impose des mesures rapprochées de la glycémie, sans attendre les signes cliniques neurologiques d’alerte, absents le plus souvent. Il est conseillé de limiter les apports totaux de glucose à 200 g/j sans dépasser 100 g/j pour le glucose intraveineux. La mesure de glycémie sur sang capillaire peut fournir des valeurs avec des marges d’erreur inacceptables en réanimation. Ainsi, en cas d’hypoglycémie, de patient en état de choc ou avec des œdèmes, il faut vérifier la mesure au laboratoire sur du sang artériel ou veineux. Pour éviter des erreurs, les limites de mesure liées aux caractéristiques propres de chaque appareil portable de mesure de glycémie doivent impérativement être connues des utilisateurs. Chaque équipe doit formaliser son protocole de contrôle glycémique en l’appropriant aux contraintes techniques et humaines de sa structure.

Mots-clés : Hyperglycémie – hypoglycémie – insuline – glucomètres – nutrition – protocoles – réanimation. Abstract Hyperglycemia or “stress diabetes” results essentially from insulin resistance in critically ill patients. Hyperglycemia, inflammation and hypoxia are responsible of a self-perpetuating vicious circle. While the risks of hypoglycemia are well known, the deleterious effects of hyperglycemia in critical situations are only considered from 10 years. Control of glycemia in intensive care unit is no longer discussed. However, despite a very rich literature, the results of clinical trials are conflicting. The heterogeneity of trials makes data difficult to interpret. Thus, it is presently impossible to recommend only one glycemic target appropriate for all situations. Glycemic control strategies

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increase the risk of hypoglycaemia thereby requiring frequent check of glycemia, even in the absence of neurological signs. We advise to limit the total amount of glucose administration to a maximum of 200g/day without exceeding 100g/day for intravenous glucose. Glycemic measurements on capillary blood samples can give inaccurate values, which is not suitable for critically patients. Thus, in case of hypoglycemia, patients with shock or edemas, glycemia measurements must be verified on an arterial or venous blood sample in the laboratory. Physicians and nurses must know exactly the physicochemical characteristics of their material to avoid some serious errors. Each team must implement its own protocol of glycemic control considering his technical and human structural constraints.

Key-words: Hyperglycemia – hypoglycemia – insulin – intensive care unit – glucometers – nutrition – protocols.

Introduction Les patients de réanimation développent en phase aiguë un état d’insulinorésistance qui est responsable d’une hyperglycémie dite de « stress » [1–3]. Longtemps considérée comme une simple réaction métabolique adaptée, l’hyperglycémie a été largement tolérée dans ces contextes. Pourtant une meilleure connaissance des phénomènes de glucotoxicité associée aux bénéfices du contrôle glycémique observés dans certaines études cliniques, a changé nos pratiques depuis une dizaine d’années [4–7]. Néanmoins, l’abondance de la littérature sur ce sujet ne fait qu’alimenter les controverses et troubler le clinicien. L’élaboration de recommandations formalisées d’experts (RFE) a donc pris tout son sens. Initiée par la Société française d’anesthésie-réanimation (SFAR)et la Société de réanimation de langue française (SRLF), ces recommandations ont été rédigées par des experts francophones. Finalisées en juillet 2008 [8], elles ont fait l’objet en mai 2009 d’une réactualisation nécessaire aux vues des résultats de la grande étude NICE-SUGAR [9]. Seuls les champs d’application concernant le contrôle glycémique en réanimation, les hypoglycémies et la réalisation pratique de ce contrôle seront développés dans cet article.

Méthode Depuis la première étude de Louvain [4], la littérature ne cesse d’apporter des données contradictoires quant au contrôle de la glycémie en réanimation.

Cela aboutit à une grande hétérogénéité des pratiques cliniques qui a conduit la SFAR et la SRLF à proposer l’élaboration de recommandations de gestion de la glycémie en réanimation. Mandaté fin 2007, le Comité d’organisation composé d’un président et de deux membres de la SFAR et de la SRLF, avait pour mission initiale de déterminer les thèmes à développer ainsi que les experts en charge de ces thèmes. Après validation par les deux sociétés, 21 experts francophones (français, belges et suisses) ont accepté de participer à l’élaboration de ces RFE. Plusieurs sociétés savantes impliquées dans cette thématique ont accepté de participer à ce travail. Les experts avaient pour mission de rédiger des propositions de recommandations issues d’un texte d’argumentaire concernant le champ d’application qui leur avait été attribué. Les recommandations étaient formulées selon la méthode Grade of Recommandation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) qui prend en compte la qualité des études, mais aussi la balance bénéfice/risque, la pertinence des critères de jugement et le coût induit par la procédure. Le niveau de preuve initial émanant de la qualité des études était finalement réajusté (vers le haut ou le bas) et pondéré par les trois autres paramètres pris en compte [10,11]. Au final, chacune des recommandations s’accompagnait d’un niveau d’évidence global de preuve (NGP) qui conditionnait leur formulation. Selon cette méthode, trois niveaux croissants de recommandations ont été retenus : il est possible, il est probable, il faut (ou l’inverse). Chaque recommandation était classée à l’aide d’une échelle gra-

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dée de 1 à 9 (1 = désaccord, 9 = accord) par chacun des experts. Après exclusion d’une valeur extrême si besoin, une médiane des notes était calculée permettant de définir trois zones : (1-3) = zone de désaccord ; (4-6) = zone d’indécision ; (7-9) = zone d’accord. Si l’intervalle de la médiane était situé à l’intérieur des bornes suscitées, la recommandation était considérée comme forte (accord fort) ou faible dans le cas contraire. Les recommandations qui n’obtenaient pas d’accord d’emblée, étaient reformulées de façon à obtenir le meilleur consensus du groupe d’experts. L’ensemble des recommandations a obtenu un accord après un à quatre tours maximum de cotation.

Le contrôle glycémique en réanimation Il faut probablement éviter l’hyperglycémie supérieure à 10 mmol/L (1,8 g/L) chez le patient adulte de réanimation. Il faut probablement exercer un contrôle du niveau glycémique sans pouvoir en préciser la valeur supérieure acceptable en toute circonstance. NGP faible [accord fort].

Occulté par la crainte de l’hypoglycémie, l’impact délétère de l’hyperglycémie en réanimation a été longtemps ignoré. Pourtant de nombreuses études observationnelles ont confirmé le lien entre hyperglycémie et mortalité accrue chez les patients en situation critique [12-16]. La baisse de mortalité rapportée dans la première étude de Leuven en 2001 [4] a considérablement modifié nos pratiques et réduit notre tolérance pour l’hyperglycémie en réanimation. Cette étude prospective, randomisée, contrôlée, monocentrique, comparait l’impact d’un contrôle glycémique strict obtenu par insulinothérapie intensive (4,4-6,1 mmol/L) à une prise en charge glycémique conventionnelle (10-12,1 mmol/L) chez des patients chirurgicaux de réanimation. Les résultats montraient que l’insulinothérapie intensive diminuait la mortalité en réanimation de 8 à 4,6 % et la mortalité intrahospitalière de 10,9 à 7,2 %. Ces effets bénéfiques étaient

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encore plus marqués chez les patients hospitalisés en réanimation plus de cinq jours. Le contrôle glycémique strict s’associait aussi à une baisse de morbidité en réanimation : diminution de l’incidence des infections systémiques, de l’insuffisance rénale aiguë, de l’anémie, des polyneuromyopathies, de la durée de ventilation artificielle et de séjour en réanimation. Plusieurs études observationnelles ont par la suite confirmé l’effet bénéfique du contrôle glycémique sur la mortalité [5-7,17] ou la morbidité [18,19]. Depuis 2001, les résultats des études prospectives randomisées, contrôlées tempèrent l’enthousiasme suscité par les données bénéfiques de cette première étude de Leuven [20-25]. En appliquant la même méthodologie et les mêmes objectifs, Van den Berghe et al. [21] ont reproduit le travail de 2001 chez des patients médicaux de réanimation. Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence significative de mortalité entre les deux groupes de patients. Deux autres études monocentriques, n’ont pas retrouvé de baisse de mortalité et de morbidité chez des patients médicochirurgicaux de réanimation bénéficiant d’une insulinothérapie intensive [23,24]. L’étude randomisée multicentrique VISEP [22] a évalué l’impact du contrôle glycémique strict chez des patients en choc septique ou sepsis grave. Les taux de mortalité à 28 et 90 jours n’étaient pas différents entre le groupe normoglycémie (24,7 % et 39,7 % respectivement) versus le groupe conventionnel (26 % et 35,4 % respectivement). Dans l’étude randomisée multicentrique GLUCONTROL [25] réalisée chez plus de 1 000 patients mixtes de réanimation, les auteurs n’ont pas non plus trouvé de différence de mortalité à 28 et 90 jours entre les deux groupes de patients. Incluant plus de 6 000 patients de réanimation, l’étude randomisée multicentrique NICE-SUGAR [20] comparant un groupe témoin glycémique strict (4,5-6 mmol/L) à un groupe conventionnel (< 10 mmol/L) a retrouvé une mortalité plus élevée à 90 jours dans le groupe traité intensivement (27,6 versus 24,9 %, p = 0,02). Dans les méta-analyses, les effets du contrôle glycémique sur la mortalité et la morbidité

des patients de réanimation sont variables : bénéfiques pour la plus ancienne [26], sans effet pour les deux plus récentes, même en incluant les résultats de l’étude NICE SUGAR [27,28]. Tous ces travaux sont difficiles à interpréter et à comparer du fait de l’hétérogénéité des protocoles (cibles glycémiques, méthodes de mesure de la glycémie, apports nutritionnels) et des patients inclus, ainsi que de leurs faiblesses méthodologiques : études monocentriques [4,21,23,24], populations ciblées chirurgicales [4] ou médicales [21,22], arrêt prématuré de l’étude [22,25], difficulté d’obtention des cibles glycémiques [20,22,25]. Ainsi, il est impossible de déterminer actuellement le seuil d’hyperglycémie universel susceptible d’engendrer une toxicité chez tout patient de réanimation indépendamment de sa pathologie et de son environnement.

Il est possible de limiter l’hyperglycémie en réduisant les apports glucidiques intraveineux en phase aiguë. NGP faible [accord faible].

L’hyperglycémie peut probablement induire des effets bénéfiques ou délétères en fonction de son mécanisme d’apparition, de sa sévérité, mais aussi de sa durée [29]. L’hyperglycémie de stress, anomalie transitoire induite par une pathologie aiguë (inflammation, ischémie-reperfusion) est considérée comme un marqueur de gravité de la maladie. Elle est aussi une réponse adaptée permettant de surmonter les modifications métaboliques aiguës observées chez les patients de réanimation [3,30-32]. L’accélération du turn-over du glucose ainsi que l’insulinorésistance, permettent dans un premier temps de fournir en quantité suffisante, le substrat énergétique glucose, indispensable à certains organes [30,33,34]. L’hypoxie et les phénomènes pro-inflammatoires (cytokines) accentuent cette hyperglycémie « endogène », et inversement, créant un cercle vicieux. Le développement d’une hyperglycémie « exogène », par apport entéral ou parentéral de glucose ou par administration de glucocorticoï-

des, peut aggraver cette hyperglycémie et la pérenniser. C’est ainsi que le glucose utile initialement, se retrouve en trop grande quantité, et devient toxique puisqu’il peut accroître les phénomènes inflammatoires et induire un stress oxydant [35-37]. Les différences de résultats entre l’étude de Leuven et NICE-SUGAR pourraient être en partie expliqués par des apports glucidiques différents. Van den Berghe et al. [4] ont réalisés des apports exogènes glucidiques importants (200 g/j) par voie parentérale et entérale. Ces apports pourraient avoir aggravé la glucotoxicité, effet délétère reversé par l’insulinothérapie intensive. À l’inverse, dans NICE-SUGAR, l’administration entérale de glucose était restreinte surtout dans les deux à trois premiers jours [20]. L’administration précoce d’insuline pour normaliser la glycémie, en empêchant la réponse adaptative, aurait pu alors aggraver le pronostic de ces patients.

Il n’est pas raisonnable de recommander un contrôle strict de la glycémie en urgence. NGP faible [accord fort].

Le bénéfice d’un contrôle glycémique dès l’admission en réanimation aux urgences n’est pas démontré [38]. Même si l’hyperglycémie à l’admission représente un marqueur de mauvais pronostic dans les pathologies cérébrales et cardiovasculaires aiguës [39-42], aucune étude n’a pu montrer à ce jour un bénéfice du contrôle glycémique en urgence et à court terme dans ces situations [4350]. Cette absence de bénéfice est largement contrebalancée par un risque accru d’hypoglycémie, dont les conséquences pourraient être largement délétères dans ce contexte.

En réanimation, il faut probablement éviter les variations glycémiques trop importantes. NGP modéré [accord fort].

Plusieurs études confirment que les variations aiguës de glycémie repré-

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sentent un facteur indépendant de mortalité [16,51-53]. L’augmentation de la mortalité est d’autant plus importante que les variations sont larges et que la glycémie moyenne est proche de la normoglycémie (effet moins prononcé lorsque la glycémie moyenne est élevée > 1,5 g/L) [49,50]. Ces effets délétères seraient en rapport avec une dysfonction endothéliale et un stress oxydatif accrus [54].

En dehors de l’insuline intraveineuse (i.v.), il n’est pas possible d’utiliser d’autres moyens médicamenteux pour le contrôle glycémique en réanimation. NGP fort [accord faible].

Il n’existe à ce jour aucune étude spécifique dédiée à l’évaluation des méthodes de prise en charge de l’hyperglycémie en réanimation. Cependant, la nécessité d’une efficacité optimum (obtention de la cible glycémique, minimisation de la variabilité glycémique) associée au maximum de sécurité (limiter les hypoglycémies), plaide largement pour l’administration d’insuline par voie i.v. en continu à la seringue électrique. Chez les patients de réanimation ayant des œdèmes ou des variations de vasomotricité, ce mode d’administration est celui qui minimise les fluctuations d’absorption tout en autorisant une adaptation rapide et efficace en fonction des modifications glycémiques [6,55-57]. De plus, une adaptation anticipée du débit d’insuline permettrait la survenue d’hyperglycémie induite par un apport exogène de glucose (alimentation) ou des médicaments (glucocorticoïdes) [3]. La résorption de l’insuline sous-cutanée est peu fiable et parfois imprévisible en cas d’œdèmes ou d’état de choc, aboutissant à un contrôle aléatoire de la glycémie [58]. Dans une étude menée en périopératoire chez des patients diabétiques, l’administration d’insuline souscutanée n’a permis d’atteindre le seuil glycémique souhaité que dans 40 % des cas [55]. Plus récemment, Krinsley et al. [6] rapportent la nécessité de remplacer l’insuline sous-cutanée par de l’insuline i.v. continue chez plus de 50 % des

patients de réanimation pour obtenir un contrôle glycémique satisfaisant. La perfusion de glucose-insulinepotassium (GIK) n’a probablement pas d’effet bénéfique si le niveau glycémique n’est pas contrôlé. NGP fort [accord faible].

Dans les années 1960, l’apport d’insuline sous forme de GIK a été introduit comme traitement visant à améliorer la fonction myocardique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Depuis, de nombreuses études ont été publiées dans le domaine cardiovasculaire et neurologique avec des résultats contradictoires. La première grande étude randomisée DIGAMI publiée en 1995 incluait plus de 600 patients diabétiques souffrant d’infarctus du myocarde [45]. Les patients étaient randomisés en deux groupes, l’un bénéficiant d’un contrôle glycémique initial par GIK, puis prolongé pendant trois mois par de l’insuline sous-cutanée et l’autre traité de façon conventionnelle. Les résultats montraient une glycémie moyenne plus basse dans le groupe traité par insuline (GIK et sous-cutanée), associée à une mortalité plus basse à un et quatre ans par rapport au groupe témoin. La première méta-analyse concernant les patients avec infarctus du myocarde montrait une réduction significative de 28 % de mortalité dans le groupe des patients traités par GIK [59]. En 2004, une nouvelle méta-analyse ne mettait en évidence qu’une tendance non significative à la baisse de mortalité avec le GIK [24]. Depuis lors, deux grandes études randomisées n’ont pas montré de bénéfice à l’administration de GIK à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde [46,60]. Deux paramètres peuvent expliquer ces divergences. La revascularisation précoce (thrombolyse ou angioplastie) fait seulement partie intégrante des traitements réalisés dans les études les plus récentes. Ainsi, Pittas et al. [26] dans une analyse en sous-groupe, rapportent que le GIK n’améliore la mortalité que des patients n’ayant pas eu de revascularisation

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précoce coronaire. Dans ces mêmes études, l’administration de GIK s’associait à l’apparition d’une hyperglycémie plus sévère que chez les patients traités conventionnellement. Les éventuels effets bénéfiques du GIK pourraient alors avoir été contrebalancés par les effets délétères de l’hyperglycémie. Cette hypothèse semble supportée par le travail de Lazar et al. [61] réalisée chez des diabétiques opérés d’un pontage aortocoronaire. L’apport de GIK en périopératoire chez ces patients, tout en maintenant l’euglycémie, diminuait la mortalité postopératoire. Dans l’étude GIST menée chez des patients présentant un accident vasculaire ischémique, l’apport de GIK n’améliorait pas le devenir des patients, mais là encore les niveaux de glycémie étaient supérieurs dans le groupe GIK versus le groupe conventionnel [62].

L’hypoglycémie : diagnostic et risques Chez les patients de réanimation, il faut probablement un seuil glycémique inférieur à 3,3 mmol/L (0,6 g/L) pour définir une hypoglycémie et un seuil glycémique inférieurs à 2,2 mmol/L (0,4 g/L) pour définir une hypoglycémie sévère. NGP faible [accord fort].

L’hypoglycémie et son degré de sévérité sont bien définis chez le patient diabétique [63,64]. Le caractère de gravité est validé par la nécessité d’une tierce personne pour permettre l’administration (orale ou i.v.) de glucose. En revanche, il n’existe pas de réelles données ou définition dans la littérature consacrées aux patients de réanimation. L’hypoglycémie est arbitrairement définie exclusivement sur une valeur biologique seuil de glycémie, sans considérer les signes neurologiques largement pris en compte chez les diabétiques. La quasi-totalité des études de réanimation n’est pas destinée à évaluer ce paramètre et ne répertorie que les hypoglycémies inférieures à 2,2 mmol/L considérées comme sévères [3,4,29,20-24].

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Chez les patients de réanimation ne pouvant pas s’exprimer, il ne faut pas se baser uniquement sur les signes cliniques évocateurs pour dépister les épisodes d’hypoglycémie. NGP fort [accord fort].

La définition de l’hypoglycémie sévère chez le diabétique conscient n’est pas transposable aux patients de réanimation qui ne peuvent pas toujours exprimer les signes cliniques d’hypoglycémie évocateurs lorsqu’ils présentent des troubles de conscience spontanés ou induits par une sédation. Les autres signes cliniques cardiovasculaires restent aussi ininterprétables dans ce contexte. Le danger de l’hypoglycémie sévère en réanimation est ainsi accru devant l’absence de signe spécifique et l’impossibilité de détecter des signes d’alerte précoces [3,25,29]. Par ailleurs, les hypoglycémies décrites dans les essais cliniques de réanimation, sont le plus souvent transitoires (moins de deux heures) et exclusivement biologiques sans signe clinique de gravité [65].

Il est probable que la survenue d’une hypoglycémie sévère soit associée à un risque de surmortalité, sans lien démontré de causalité entre les deux. NGP modéré [accord faible].

Dans la majorité des études, la survenue d’hypoglycémies est associée à une élévation significative de mortalité avec un risque relatif de décès de 2,3 à 3,8 [4,22,25,66]. Néanmoins, le lien de cause à effet n’est pas établi, et certaines études montrent que l’hyperglycémie n’est pas un facteur indépendant de mortalité [67-69]. Ainsi, les données actuelles de la littérature ne permettent ni d’exclure, ni d’affirmer un lien de causalité entre hypoglycémie et mortalité accrue. En revanche des données récentes soulignent l’existence de facteurs prédisposant à la survenue d’hypoglycémie tels que : hémofiltration continue, diabète, ventilation mécanique, sepsis, administration d’insuline et d’inotropes [67-69], patients

cérébrolésés [70]. En cas de confirmation, ces données pourraient justifier un objectif de cible glycémique plus élevée chez certains types de patients.

Par analogie avec le patient diabétique, il est probable que le caractère prolongé d’une hypoglycémie se définisse par une durée de plus de deux heures. NGP faible [accord faible].

Bien qu’étant important pour évaluer la sévérité, la durée des épisodes d’hypoglycémie chez les patients de réanimation n’est jamais vraiment rapportée. Chez le diabétique, l’hypoglycémie est considérée comme prolongée et sévère si elle dure plus de deux heures [64].

L’application de stratégies publiées de contrôle glycémique strict expose à une augmentation de l’incidence et de la durée des hypoglycémies sévères. NGP fort [accord fort].

La majorité des études cliniques menées en réanimation rapporte généralement l’incidence des hypoglycémies par le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie sévère. Cette incidence est toujours significativement supérieure à celle des groupes contrôles allant de 5 à 25 % selon les études. Ainsi, les publications les plus récentes rapportent un risque multiplié par trois à six [26,28,67-69].

Une hypoglycémie sévère et prolongée peut induire des lésions cérébrales irréversibles. NGP fort [accord fort]. Il est possible que les lésions neurologiques observées au décours des hypoglycémies soient en partie liées à la recharge excessive en glucose. NGP faible [accord fort].

La mort neuronale observée après hypoglycémie n’est pas le résultat direct d’un déficit énergétique. Elle résulte d’une cascade de réactions initiées par l’hypoglycémie, en particulier l’af-

flux de glutamate et de zinc qui active les récepteurs glutamates postsynaptiques. Ce phénomène est responsable de nombreuses modifications cellulaires (production d’espèces réactives oxygénées (ROS), altération de l’ADN et de la perméabilité membranaire) qui aboutissent à l’apoptose neuronale [71]. Dans un modèle expérimental d’hypoglycémie sévère, Suh et al. [72] ont montré que la mort neuronale était quasi inexistante lors de l’hypoglycémie, mais particulièrement accrue lors de la recharge glucidique. L’importance de la mort neuronale était proportionnelle à la sévérité de l’hyperglycémie rebond induite par la recharge exogène en glucose. Dans cette étude, la mort neuronale concomitante du rebond hyperglycémique, est induite par l’activation de NADPH oxydase, responsable de la production de ROS. Ces phénomènes ne sont pas sans rappeler les mécanismes de mort cellulaire observés lors des épisodes de reperfusion succédant à une ischémie. Malgré l’absence de preuve tangible, la prise en compte de ces données expérimentales, associée au rôle aggravant de la variabilité glycémique, doit nous conduire à une gestion plus rigoureuse de l’hypoglycémie avec une recharge glycémique plus modérée et des contrôles plus rapprochés pour prévenir les rebonds hyperglycémiques excessifs.

Dans le cadre d’une stratégie de contrôle glycémique strict, il faut réaliser une surveillance rapprochée des mesures de glycémie pour le dépistage précoce des hypoglycémies sévères. NGP fort [accord fort].

L’incidence accrue des hypoglycémies lors du contrôle glycémique strict associé à l’absence fréquente de signes cliniques d’alerte, impose un dépistage par des mesures répétées de glycémie. Néanmoins, il n’existe aucune étude permettant de préconiser un délai précis en fonction de l’équilibre observé : 30 minutes (en cas d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie sévère) à quatre heures selon les études et la stabilité glycémique [4,19,21-25].

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Chez les patients de réanimation chez qui on suspecte une hypoglycémie, l’utilisation d’échantillons artériels ou veineux est plus appropriée que celle réalisée sur échantillons capillaires qui surestiment le plus souvent la valeur de glycémie. NGP fort [accord fort].

Quelle que soit la méthode de mesure utilisée, la valeur mesurée de glycémie est variable selon le site de prélèvement. Ces données ont été confirmées tout particulièrement chez des patients en état de choc ou avec des œdèmes [7377]. Les mesures sur prélèvement capillaire surestiment les valeurs mesurées sur sang artériel [75,76]. Les données les plus récentes rapportent 30 % de divergences entre les glycémies mesurées sur sang capillaire et celles mesurées sur sang artériel [20,75]. Ainsi, pour des valeurs biologiques d’hypoglycémies considérées comme non sévères, il n’est pas raisonnable de se contenter de mesures approximatives chez des patients pour lesquels les signes de gravité clinique sont absents. De telles situations doivent inciter à la méfiance et la prudence et donc à un contrôle de mesure sur sang artériel ou veineux réalisé au laboratoire (ou sur appareil à gaz du sang). Largement préconisée chez les diabétiques [64], cette attitude est celle qui a été adoptée dans l’étude récente NICE-SUGAR [20]. Des épisodes d’hypoglycémies sévères non détectés par des mesures par appareil portable sur sang capillaire ont déjà été rapportés [78].

Les apports glucidiques L’insuline i.v. à la seringue électrique doit être interrompue lorsque le patient a repris une alimentation orale et la surveillance glycémique doit être poursuivie par au moins trois contrôles préprandiaux. NGP faible [accord modéré].

Il n’existe aucun argument formel en faveur de la poursuite ou l’arrêt de l’insulinothé-

rapie i.v. par rapport à la reprise alimentaire orale des patients de réanimation. La durée du contrôle glycémique en réanimation (en dehors du patient diabétique) n’a fait l’objet d’aucune étude pertinente. Si l’on considère les données physiopathologiques, il est raisonnable de penser qu’un patient capable de s’alimenter, a retrouvé une régulation glycémique avec sécrétion endogène adaptée d’insuline, en particulier en postprandial. Ainsi, tous les essais cliniques randomisés contrôlés ont utilisé ce schéma thérapeutique : bolus i.v. ou sous-cutané préprandial d’insuline associé à au moins un contrôle glycémique avant chaque repas [4,20,25]. Le contrôle glycémique était stoppé lors de la sortie du patient de réanimation. Certaines études ont préconisé le passage de l’insuline i.v. à sous-cutanée juste avant la sortie de réanimation [79]. Un travail rétrospectif chez des patients de neurochirurgie a montré que 60 à 70 % de la dose d’insuline i.v. administrée par voie sous-cutanée procurait un contrôle glycémique satisfaisant, sans risque accru d’hypoglycémie [80].

Durant la phase aiguë, la quantité maximum de glucose intraveineux ne doit pas dépasser 100 g/24 heures ; la quantité totale d’hydrates de carbone (entéral et parentéral) ne doit pas dépasser 200 g/24 heures. NGP faible [accord fort]. Durant la phase aiguë, il ne faut probablement pas proscrire l’apport de glucose à condition de contrôler la glycémie. NGP faible [accord faible].

L’apport énergétique quotidien recommandé chez les patients de réanimation est d’environ 25 kcal/kg par jour [81]. Deux à trois jours peuvent être nécessaires pour atteindre ce but. Au-delà de ce délai, si l’apport calorique par voie entérale est insuffisant, il est possible d’apporter un complément par voie parentérale. Ces recommandations sont essentiellement des avis d’experts car la littérature sur ce sujet reste encore débattue. Le glucose est un substrat énergétique essentiel, surtout pour les tissus totalement ou fortement dépendants. Ainsi, le cerveau

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consomme en moyenne 100 à 150 g de glucose par jour. Ce substrat trouve deux origines, exogène et endogène. La prise d’hydrates de carbone par voie entérale ou parentérale constitue l’apport exogène. La production endogène qui provient de la néoglucogenèse essentiellement hépatique et musculaire, peut atteindre jusqu’à 300 g/j [82]. Le patient de réanimation se caractérise par un état d’insulinorésistance, de sorte que tout apport exogène excessif de glucose expose à l’apparition d’une hyperglycémie [1], d’autant plus que les capacités maximums d’oxydation du glucose sont réduites à 2-5 mg/kg par minutes [30,83,84]. Dans ces situations, la perfusion de glucose ne freine que partiellement la néoglucogenèse. Ces modifications ont été mises en évidence sur des cohortes de patients de réanimation en situation critique sur des périodes courtes de moins de trois jours [85]. Le retentissement de l’apport d’hydrates de carbone par voie entérale sur le métabolisme du glucose dans ces situations reste difficile à évaluer (estimation de l’absorption réelle digestive peu fiable). À l’inverse, l’absence ou la réduction trop importante d’apports exogènes de glucose risque d’accélérer l’utilisation des substrats de la néoglucogenèse et le catabolisme des protéines musculaires. Au total, le jeun total et l’apport excessif de glucose ont indiscutablement des effets délétères chez les patients de réanimation. Il semble donc raisonnable de préconiser un apport exogène total de 2 à 3 g/kg par jour dont la moitié maximum par voie i.v. Néanmoins, l’apport exogène optimum d’hydrates de carbone reste à déterminer [81].

Il est possible que l’adaptation continue du débit d’infusion de la nutrition entérale et du débit de perfusion d’insuline puisse améliorer l’observance de la cible glycémique. NGP faible [accord faible].

L’impact de l’apport exogène sur la glycémie des patients de réanimation laisse à penser qu’il serait logique de prendre en compte ce paramètre dans l’élaboration des protocoles de contrôle glycémique [86]. En théorie, l’intégration de ce paramètre devrait optimiser le contrôle

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Recommandations et référentiels

glycémique en anticipant les variations glycémiques (hyper- et hypoglycémies). Plusieurs études rapportent une expérience satisfaisant d’utilisation de logiciels automatisés du contrôle glycémique incluant les modifications d’apport d’hydrates de carbone dans leurs paramètres d’entrée [87-91]. Néanmoins, le bénéfice d’une telle approche n’est pas encore démontré en pratique clinique.

Les modalités de surveillance Il faut considérer que la glycémie mesurée au laboratoire est actuellement la valeur de référence. NGP fort [accord fort].

La mesure de référence est celle qui étudie le prélèvement sanguin (artériel ou veineux) au laboratoire et qui fait appel à l’utilisation de l’héxokinase [92,93]. Les lecteurs portables de glycémie utilisent deux autres enzymes que sont la glucose oxydase (GO) ou la glucose déshydrogénase (GDH). La GO, enzyme des glucomètres les plus anciens est moins stable que la GDH et présente donc plus d’imprécisions et de limites de mesure. Dans tous les cas, quelle que soit l’enzyme impliquée, les glucomètres doivent obéir à des normes strictes (norme européenne ISO 15 197) : divergence de moins de 15 mg/dL pour des glycémies inférieures à 75 mg/dL et biais maximum de 20 % pour des glycémies plus élevées par rapport à la valeur de laboratoire [94]. La majorité des glucomètres étudiés rentre dans ces normes. Néanmoins, aucun d’entre eux ne permet une mesure plus précise de la glycémie avec une déviation de moins de 10 % [74,75].

Il faut probablement privilégier dans l’ordre le prélèvement artériel, puis veineux, puis capillaire. NGP fort [accord fort].

Le site de prélèvement sanguin peut avoir un impact sur la valeur mesurée et représenter aussi une source de diver-

gence des valeurs. Même s’ils répondent aux exigences des normes internationales, les glucomètres ont été conçus pour mesurer la glycémie en capillaire chez des patients ambulatoires. Leur fiabilité sur des prélèvements capillaires chez des patients de réanimation est controversée [73,74,76,77,94]. Globalement, les sources de divergences sont l’existence d’une vasoconstriction, de bas débit ou d’état de choc, d’ischémie ou d’œdèmes [76,92,93]. Dans ces situations, environ 15 % des glycémies capillaires montrent des mesures discordantes de plus de 20 % par rapport à la mesure standard [92,95]. Ces divergences sont aggravées en situation d’hypoglycémie, justifiant la vérification de la mesure au laboratoire [76]. Le prélèvement artériel est celui qui offre la variabilité de mesure la plus faible.

Du fait des différences de valeur entre sang total et plasma, il faut connaître les caractéristiques précises du lecteur de glycémie que l’on utilise (seuls certains d’entre eux appliquent directement le facteur de correction). NGP fort [accord fort].

Comme le plasma est plus riche en eau que les globules rouges, la glycémie est plus élevée au niveau plasmatique que sur sang total d’environ 10 à 15 % [93]. Les divergences de mesure entre ces deux types d’échantillons seront d’autant plus importantes que l’hématocrite du patient est anormal. L’OMS recommande de convertir les valeurs plasmatiques en valeurs sur sang total données par le laboratoire (facteur de multiplication 1,12). La glycémie plasmatique, indépendante de l’hématocrite, est globalement représentative de la concentration active du glucose. Pour ces raisons, et pour éviter toute erreur d’interprétation, l’American Diabetes Association et l’International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Scientific Division (IFCC), ont souhaitées homogénéiser les pratiques en considérant exclusivement la glycémie plasmatique quel que soit le site de prélèvement et le matériel utilisé pour la mesure [93]. Leur recommandation est donc d’appliquer un facteur de

correction de 1,1 pour des résultats sur sang total. Malgré l’application de sang total sur les bandelettes, la plupart des glucomètres récents fournissent une glycémie plasmatique, grâce à une correction automatique [94,96].

Du fait de nombreuses interférences physicochimiques endogènes et exogènes, il faut connaître les caractéristiques précises du lecteur de glycémie et des bandelettes que l’on utilise. NGP fort [accord fort].

Les lecteurs portables de glycémie possèdent différentes caractéristiques de mesure : réaction ampérométrique ou colorimétrique, réaction enzymatique par GO ou GDH, calibration sur sang total ou plasmatique, volume de sang variable. Tous ces éléments contribuent à des limites, des interférences et des contraintes techniques variables selon les appareils [96-100]. Les systèmes à GO (les plus anciens) sont influencés par la concentration en oxygène du sang puisque la catalyse fait intervenir de l’oxygène. Au sein des glucomètres à GDH, il existe deux types de catalyse : le PQQ (pyrroloquinolonequinone GDH) ou le flavin adéninedinucléotide (FAD). Certains facteurs physicochimiques peuvent altérer l’exactitude des mesures selon le type d’appareil. Les conditions de prélèvement et l’interprétation des valeurs doivent donc tenir compte du type d’appareil [92]. La PaO2, les valeurs extrêmes de pH, l’hypothermie et l’altitude influencent les mesures réalisées par les glucomètres à GO [101,102]. Avec les appareils à GO les plus anciens (ampérométrie), des PaO2 < 40 mmHg surestiment d’environ 15 % la valeur de glycémie. La mesure colorimétrique des lecteurs à GO plus récents procure une meilleure fiabilité sur une large échelle de PaO2 [101]. Les glucomètres à GDH ne sont pas influencés par la PaO2. L’existence de fortes concentrations en galactose ou maltose, surestime les glycémies mesurées par des lecteurs GDH PQQ. La description de dosages erronés conduisant au décès du patient a conduit à contre-indiquer formellement ces appareils dans ces situations

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[103,104]. Tous les systèmes à GDH PQQ ou FAD surestiment les glycémies lors de concentrations élevées de certaines substances endogènes (acide urique, bilirubine, triglycérides) ou exogènes (xylose, salicylate, paracétamol, mannitol). Ces caractéristiques liées au type d’appareil sont données sur les notices d’utilisation fournies par les industriels [92]. De nombreux systèmes de monitorage continu de la glycémie (mesures sous-cutanée ou intravasculaire) sont en cours de développement et d’évaluation. Leur fiabilité en réanimation reste à démontrer [3]. Au total, la fiabilité des mesures de glycémie dépend essentiellement de la connaissance parfaite du matériel par les utilisateurs.

Algorithmes et protocoles Au sein d’une équipe, il faut choisir le même protocole formalisé de contrôle glycémique. NGP fort [accord fort].

Les résultats initiaux de Van den Berghe ont rapidement conduit à l’implantation large de l’insulinothérapie continue pour obtenir un contrôle glycémique satisfaisant. Pour des raisons d’efficacité et de sécurité, les équipes ont dû mettre en place des protocoles dans leur service. La diversité des algorithmes rapportée dans la littérature est considérable du fait du choix de critères variables : cible glycémique, débit d’insuline en cours, délai de contrôle, gestion médicale ou infirmière, etc. Dans l’étude de Van den Berghe et al. [4], l’algorithme utilisé était appliqué par du personnel paramédical entraîné et formé, exclusivement dédié à cette tâche. À l’inverse, dans NICESUGAR [20], l’algorithme utilisé était beaucoup plus complexe, incluant de nombreux critères conduisant à des recommandations sur l’insulinothérapie et les intervalles de contrôle. Ce protocole était géré par des médecins. En fait, quel que soit le protocole utilisé, celuici doit être écrit et adapté aux possibilités locales (matérielles et humaines). Il doit également être accepté par toute l’équipe soignante, gage d’efficacité et de sécurité [105-107].

Parmi les différents protocoles de contrôle glycémique existants, il est impossible d’en privilégier un par rapport aux autres. NGP fort [accord faible].

Il n’existe à ce jour aucune étude prospective randomisée comparant l’impact des protocoles de contrôle glycémique sur la morbi-mortalité des patients. De plus, la performance des algorithmes reste difficile à évaluer du fait de la diversité des paramètres utilisés. Dans la littérature actuelle, l’impact du choix d’un protocole par rapport à un autre n’est pas prouvé.

Tout protocole de contrôle glycémique doit inclure au minimum des recommandations relatives à l’utilisation d’une insuline d’action rapide en perfusion continue à la seringue électrique, ainsi que des procédures de correction et de surveillance des épisodes d’hypoglycémie. NGP fort [accord fort].

L’administration d’insuline i.v. continue procure en réanimation une efficacité, une sécurité et une maniabilité bien supérieure à la voie sous-cutanée [3,29,105,108,109]. Utilisée par la quasi-totalité des services de réanimation, l’insuline continue est parfois complétée par des boli i.v. [105]. Le mode continu a l’avantage de limiter les variations importantes de glycémie qui semblent jouer un rôle aussi important que l’hyperglycémie moyenne [13,15,29,52]. Par ailleurs, même si la preuve formelle de relation de cause à effet entre hypoglycémie et surmortalité n’est pas établie, la prudence amène à recommander des techniques de contrôle glycémique qui limitent au maximum ces épisodes [79].

Il faut probablement privilégier l’utilisation d’une voie permettant d’assurer un débit constant pour administrer l’insuline i.v. en continu. NGP modéré [accord fort].

Une étude incluant 100 patients de réanimation a montré que l’administration

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d’insuline sur une voie de perfusion spécifique, s’accompagnait d’une diminution significative de l’incidence des hypoglycémies sévères par rapport à une perfusion sur une voie non spécifique (4 % vs 22 %) [110]. Comme pour l’administration continue de catécholamines, ces précautions semblent logiques pour éviter les variations d’administration induites par l’injection d’autres médicaments.

Il faut abandonner les protocoles de contrôle glycémique statiques qui déterminent le débit d’insuline uniquement à partir de la glycémie la plus récente. Tout protocole de contrôle glycémique devrait prendre en compte les apports d’hydrate de carbone pour la détermination du débit d’insuline. NGP modéré [accord fort].

Les algorithmes statiques sont ceux qui déterminent le débit d’insuline à partir d’une seule valeur de glycémie, la plus récente. Les échelles dynamiques tiennent compte d’autres paramètres tels que débit d’insuline en cours, délai de contrôle, apports de glucose, etc. La variabilité des paramètres considérés rend compte de la diversité des protocoles. La revue de la littérature confirme que les échelles dynamiques permettent d’obtenir un meilleur contrôle glycémique que les échelles statiques [105]. La stratégie de contrôle devrait également tenir compte des apports exogènes de glucose qui peuvent faire fluctuer la glycémie [86-91]. Idéalement, cette prise en compte devrait se faire par anticipation de façon à obtenir une meilleure stabilité glycémique [3].

Un protocole de contrôle glycémique basé sur plus de deux paramètres d’entrée et de sortie devrait être géré par un logiciel informatique. NGP modéré [accord faible].

Les paramètres d’entrée sont ceux qui déclenchent les recommandations, alors que les paramètres de sortie sont ceux qui constituent les recommandations. Le

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Recommandations et référentiels

paramètre d’entrée constamment utilisé est la valeur de glycémie. Mais, d’autres tels que débit antérieur d’insuline, délai de contrôle glycémique peuvent être pris en considération. Le paramètre de sortie commun à tous les algorithmes est le débit de perfusion d’insuline. Parfois sont associées des recommandations de boli d’insuline, d’administration nutritionnelle, de délai de contrôle, de modalités de correction d’hypoglycémie, etc. La multiplication des paramètres d’entrée et de sortie rend les algorithmes impossibles à gérer uniquement par des moyens humains. La complexité du protocole papier de NICE-SUGAR peut probablement expliquer le temps limité passé dans la cible (40 %), le faible taux de patients éligibles inclus (15 %), ainsi que les courts délais de contrôle glycémique qui augmentent forcément la charge de travail [20]. De ce fait, des protocoles informatisés dédiés aux algorithmes complexes se développent de plus en plus [90,91,111-113]. Les protocoles de deuxième génération assistés par ordinateur qui utilisent ces algorithmes complexes sont de deux types. Les protocoles PID (proportionnel intégral dérive) réalisent un rétrocontrôle qui tient compte de l’écart par rapport à la cible glycémique, le temps passé dans la cible et la variation glycémique [91,114]. Dans ce cas, les modifications de débit d’insuline sont toujours basées sur des phénomènes antérieurs. Les contrôles type Model Prédictive Control (MPC) vont au contraire prédire la glycémie sur des modèles prédéterminés [88,90,112].

L’efficacité d’un protocole de contrôle glycémique doit reposer sur l’ensemble des critères suivants : temps de formation, performance du contrôle glycémique, risque d’hypoglycémie, taux moyen d’erreur, charge en soins infirmiers. NGP modéré [accord faible].

Un protocole de contrôle glycémique efficace ne considère pas exclusivement l’obtention du niveau glycémique souhaité. Tous les protocoles publiés intègrent l’acquisition du protocole par les soignants, le risque d’hypoglycémie, la variabilité de la glycémie, et la fiabilité des mesures [87-91,105].

Il est souhaitable d’évaluer l’efficacité d’un protocole de contrôle glycémique par les principaux paramètres suivants : pourcentage de temps passé dans la cible glycémique et au dessus, index d’hyperglycémie et variabilité de la glycémie. NGP faible [accord faible].

L’efficacité du contrôle glycémique repose sur des paramètres très variables d’une étude à l’autre. Néanmoins, des travaux récents ont tenté de définir les paramètres qui semblent nécessaires pour valider l’efficacité d’un protocole [115-117]. L’index d’hyperglycémie et la variabilité semblent être les plus importants. La fréquence et la sévérité des hypoglycémies évaluent la sécurité du protocole.

L’augmentation de charge de travail paramédical doit être prise en compte lors de la mise en œuvre d’un protocole de contrôle glycémique strict. Il faut prévoir un temps de formation du personnel soignant pour mettre en route un protocole de contrôle glycémique. NGP fort [accord fort].

L’introduction d’un contrôle glycémique en réanimation augmente nécessairement la charge de travail des soignants du fait de contrôles glycémiques répétés et du temps d’application du protocole. Dans une étude prospective monocentrique, le temps consacré à cette stratégie thérapeutique a été évalué à deux heures par jour, soit environ 20 % du temps de travail d’un infirmier [118]. L’efficacité et la sécurité d’un protocole nécessité une adaptation et une faisabilité personnalisée aux moyens de l’équipe. Cette procédure impose une collaboration étroite médico-infirmier, de façon à mettre en place une procédure prenant en compte les contraintes humaines et matérielles locales. Les utilisateurs doivent l’accepter et y consacrer un temps de formation [119]. Malgré ces précautions, certains auteurs ont rapporté un taux d’échec d’obtention de la cible glycémique chez plus de 30 % des patients [120]. Conflit d’intérêt Les auteurs déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt relatif au contenu de l’article.

Conclusion Contrôler la glycémie en réanimation doit rester un objectif thérapeutique. Il n’est plus question de négliger une hyperglycémie sévère (> 10 mmol/L). En revanche, il est encore impossible de recommander une valeur seuil de glycémie unique et commune à tous les types de patients et tous les contextes pathologiques. Ces réserves sont d’autant plus justifiées que cette stratégie expose à un risque accru d’hypoglycémies potentiellement délétères. Par ailleurs, même si la glycémie moyenne est un objectif thérapeutique important, les données récentes soulignent l’impact tout aussi important d’autres paramètres tels que variabilité glycémique, apports nutritionnels, existence ou non d’une hyperglycémie chronique (diabète), etc. Un autre élément à considérer est la sécurité et la fiabilité des techniques de contrôle glycémique. Des progrès concernant l’exactitude, l’uniformisation et l’automatisation des techniques de mesure de la glycémie sont nécessaires pour offrir une meilleure efficacité de contrôle tout en assurant un maximum de sécurité et un minimum de charge de travail. S’il n’est plus question de généraliser à tout prix le contrôle glycémique strict en réanimation, il est important de poursuivre les études pour essayer de répondre aux nombreuses questions non résolues : quelles cibles glycémiques pour quels patients ? quel monitorage ? Quels protocoles ? En attendant des réponses, chaque équipe doit mettre en place des protocoles formalisés appropriés à leurs moyens humains et techniques.

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