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Relation entre Fatigue, Anxiété et Dépression dans une population de malades atteints d’Arthrite Rhumatoïde
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Communications posters électroniques / Revue du Rhumatisme 83S (2016) A163-A304
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Étude des conséquences fonctionnelles d’un variant rare dans l’arthrite juvénile idiopathique E. Sanchez* (1) ; S. Grandemange (1) ; F. Apparailly (1) ; P. Louis-Plence (1) ; D. Geneviève (2) (1) Inserm u1183, IRMB – Institute for Regenerative Medicine & Biotherapy, Montpellier ; (2) Génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée, C.H.U, Montpellier *Auteur correspondant : [email protected] (E. Sanchez) Introduction. – L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est considérée comme une maladie multifactorielle, dont les bases physiopathologiques restent inconnues. L’avènement du séquençage nouvelle génération (NGS) a bouleversé l’étude du déterminisme génétique des maladies multifactorielles en identifiant des gènes responsables de formes mendéliennes. Notre projet a pour but d’identifier des mutations dans des gènes responsables de formes mendéliennes d’AJI et d’en étudier les conséquences fonctionnelles. Patients et Méthodes. – Les analyses NGS d’une famille consanguine dont l’enfant est atteint d’AJI ont été filtrées selon l’hypothèse de transmission récessive. L’homozygotie de la mutation a été confirmée par séquençage SANGER du patient et comparée à des bases de données. L’expression de l’ARNm et de la protéine correspondante a été quantifiée par PCR et western blot, et comparée aux parents. L’immunophénotypage des populations immunitaires a été effectué par analyse en cytométrie en flux multiparamétrique. Les taux sériques d’immunoglobulines (Ig) ont été mesurés par ELISA. Les marqueurs de l’activation du stress du réticulum endoplasmique (RE) ont été quantifiés au niveau ARNm et protéine par dosage RT-qPCR et ELISA dans le sérum du patient et le surnageant d’une lignée lymphoblastoïde dérivée du patient stimulée par la tunicamycine (3 mg/ml). La translecture a été induite par traitement de la lignée lymphoblastoïde du patient avec la gentamycine ou le PTC124 (Ataluren). Résultats. – Les analyses de ségrégation des résultats NGS et du séquençage Sanger ont identifié le premier gène candidat associé à l’AJI chez un patient séropositif pour le facteur rhumatoïde (RF) et les anticorps anti-peptides citrullinés. Nous montrons que la mutation c.175C > T dans l’exon 1 du gène candidat engendre un codon stop prématuré responsable de la dégradation du transcrit muté par le NMD (non-sens mediated decay), et par conséquent l’absence de la protéine chez le patient. L’induction de la translecture n’a pas permis de restaurer l’expression de la protéine native dans la lignée lymphoblastoïde du patient. Le gène candidat code une protéine du RE spécifique des lymphocytes B qui, chez la souris, est impliquée dans la régulation de l’homéostasie du RE et de la sécrétion des Igs. L’analyse des populations lymphocytaires circulantes a révélé une fréquence anormalement élevée des cellules CD24highCD38highIgDhighIgMhigh, associée à une sécrétion basale élevée d’IgM dans le sang. Enfin, l’analyse du stress du RE révèle une faible induction de Chop, Bip, grp94 et de la forme épissée de XBP1 dans la lignée lymphoblastoïde du patient AJI par rapport à une lignée contrôle. Conclusion. – La mutation homozygote de type codon stop dans l’exon 1 du gène candidat est associée à une perte d’expression de la protéine native, non rétablie par une approche pharmacologique inductrice d’une translecture, ce qui laisse ouverte la question des options thérapeutiques pour le patient. Les analyses phénotypiques du sang du patient AJI suggèrent un blocage de la différenciation des cellules B au stade transitionnel. Bien que des anomalies de différenciation/maturation des cellules B aient été observées dans de nombreuses pathologies auto-immunes et inflammatoires, nos résultats ne permettent pas de savoir si ce défaut est une conséquence directe ou indirecte de la mutation étudiée. Nos résultats suggèrent également que l’absence de la protéine étudiée ne semble pas avoir l’effet critique sur la production des IgM comme attendu d’après les travaux effectués chez la souris. Au contraire, nous observons une production excessive d’IgM suggérant un mécanisme différent dans la régulation de synthèse des IgM entre
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la souris et l’homme. L’absence de la protéine mutée semble toutefois induire une diminution de la réponse au stress du RE des lymphocytes B et la mise en place de voies de signalisation compensatoires/aberrantes conduisant aux phénotypes observés. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-057
Relation entre Fatigue, Anxiété et Dépression dans une population de malades atteints d’Arthrite Rhumatoïde J. Borges* (1) ; N. Madeira (2) ; A. Cardoso (3) ; L. Cunha Miranda (2) ; F. Barcelos (2) ; C. Miguel (2) ; S. Candida (4) ; S. Fernandes (4) ; R. Trinca (5) ; D. Medeiros (2) ; R. Campanilho-Marques (1) ; H. Santos (4) ; R. Leitão (2) ; F. Augusto (4) (1) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal ; (2) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisbonne, Portugal ; (3) Nutrition, Instituto Português de Reumatologia, Lisbonne, Portugal ; (4) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal ; (5) Infirmier, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal *Auteur correspondant : [email protected] (J. Borges) Introduction. – L’anxiété, la fatigue et la dépression sont des comorbidités fréquentes de l’arthrite rhumatoïde (AR). Des études récentes soulignent une relation possible entre ces symptômes et l’activité de la maladie et l’importance qu’ils représentent pour son contrôle global. Les auteurs évaluent la présence de fatigue, d’anxiété et de dépression dans une cohorte de malades atteints d’AR, relationnant ces symptômes entre eux et avec des facteurs cliniques et socio- démographiques. Matériels et Méthodes. – Population-cible : malades atteints d’AR sous traitement biotechnologique, inscrits sur Reuma.pt (Registre National) suivis dans notre centre, ayant eu au moins une évaluation entre le 1/11/2015 et le 31/07/2016. Une évaluation transversale et rétrospective a été réalisée, s’appuyant sur la dernière consultation et considérant les facteurs socio-démographiques (âge, sexe, âge au début de la maladie, âge au 1er traitement biologique) et cliniques (activité de la maladie, nombre de changements de traitement biologique (switches), médicament biologique actuel, anxiété, dépression et fatigue). Le DAS 28 a été utilisé pour évaluer l’activité de la maladie, le questionnaire HADS pour l’anxiété et la dépression, en séparant les deux domaines, et le questionnaire FACIT-F pour la fatigue. Les résultats ont été obtenus par l’utilisation de statistique descriptive, de tests T-student et de corrélation de Spearman. Software : SPSS® 17. p < 0,05. Résultats. – Un total de182 malades ont été inclus, 84,6 % étant des femmes, ayant pour âge moyen actuel 58,2 ± 11,1 ans. La positivité du facteur rhumatoïde a été vérifiée chez 58,8 % et celle de l’anticorps anti-peptides citrullinés chez 30,8 % des malades. La maladie était érosive chez 41,8 % des cas. L’âge moyen au diagnostic a été 44,6 ± 13,1 ans et celui au début du 1er traitement biologique 53,8 ± 11,1 ans. La durée moyenne de progression de la maladie a été 16,2 ± 9,3 ans. Le médicament biologique actuel a été l’étanercept pour 37,4 %, l’adalimumab pour 26,4 % et golimumab pour 15,4 %. Trente-trois malades ont effectués un 1 switch et 10 en ont réalisé 2. La moyenne du DAS 28 (4V) a été 3,54 ± 1,3, du HADS anxiété 7,13 ± 4,5 (34,1 % ayant un score ³9), du HADS dépression 6,62 ± 4,54 (30,8 % ayant un score ³9), et du FACIT-F 35,1 ± 9,2. Les corrélations entre le HADS dépression et les variables suivantes ont été vérifiées : âge au diagnostic (r = 0,253, p = 0,001), âge au début du 1er traitement biologique (r = 0,266, p < 0,001), âge actuel (r = 0,232, p = 0,002), nombre de switches (r = 0,179, p = 0,019), DAS28 4V (r = 0,389, p < 0,001) et HADS anxiété (r = 0,706, p < 0,001). Les corrélations entre les variables suivantes ont également été observées : HADS anxiété et DAS 28 4V (r = 0,391, p < 0,001), FACIT-F et DAS28
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4V (r = -0,392, p < 0,001), FACIT-F e HADS anxiété (r =-0,669, p < 0,001), FACIT-F e HADS dépression (r =-0,679, p < 0,001). Discussion. – Nous avons observé une corrélation directe entre anxiété et dépression et une corrélation inverse entre anxiété et fatigue et fatigue et dépression. Nous avons vérifié une relation entre ces symptômes et l’activité de la maladie, et pour le cas de la dépression, avec le nombre de switches. La dépression s’est aussi relationnée avec des facteurs démographiques. Conclusion. – La prévalence d’anxiété et de dépression obtenue par le questionnaire HADS dans cette cohorte de malades a été considérablement élevée, étant supérieure à 1/3 pour le cas de l’anxiété. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-058
Enfants porteurs d’anticorps anti-U1RNP : description et profils évolutifs. Une étude rétrospective nationale sur 69 cas pédiatriques M. Szulc* (1) ; C. Sordet (2) ; M. Fischbach (3) (1) Pédiatrie, Centre Hospitalier de Sélestat, Sélestat ; (2) Rhumatologie, C.H.R.U. Hôpitaux Universitaires Strasbourg, Strasbourg ; (3) Pédiatrie, C.H.R.U. Hôpitaux Universitaires Strasbourg, Strasbourg *Auteur correspondant : [email protected] (M. Szulc) Introduction. – Les connectivites sont des maladies auto-immunes rares dans la population pédiatrique. Le rôle de l’anticorps antiU1RNP, caractéristique de la connectivite mixte (Mixed Connective Tissue Disease ou MCTD) mais présent dans d’autres connectivites a été peu étudié. Quels sont les diagnostics associés à cet anticorps dans la population pédiatrique ? Quelles en sont les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques, et les profils auto-immuns associés ? La forme pédiatrique de la MCTD n’est-elle qu’une forme de passage vers une autre connectivite définie ? Patients et Méthodes. – Nous avons réalisé en 2016 une étude rétrospective nationale, incluant tous les enfants de moins de 16 ans porteurs d’anticorps anti-U1RNP, suivis dans des hôpitaux français. Nous avons relevé dans les dossiers médicaux les données démographiques, cliniques, biologiques et les diagnostics retenus au début de la maladie, son évolution sur toute la durée du suivi, et nous avons tenté d’identifier d’éventuels facteurs prédictifs de cette évolution ou d’atteintes organiques sévères. Résultats. – Soixante neuf enfants étaient inclus : 30 lupus érythémateux systémique (LES), 23 MCTD, 10 connectivites indifférenciées et 6 autres diagnostics. Les atteintes cliniques initiales les plus fréquentes étaient articulaires (83 %), cutanéo-muqueuses (52 %), musculaires (43 %) et la fièvre (42 %). Les organes étaient moins fréquemment touchés initialement : atteinte pulmonaire (19 %), hépatique (17 %), rénale (16 %), cardiaque (13 %) et neurologique (7 %). 77 % des enfants présentaient un syndrome inflammatoire, 76 % une hypergammaglobulinémie et 61 % une anémie ; les autres atteintes hématologiques étaient plus rares : leuco-lymphopénie 39 % et thrombopénie 19 %. Les autres auto-anticorps associés étaient les anti-Sm (60 %), anti-DNA natifs (51 %), anti-SSA (37 %) et anti-SSB (10 %). 90 % des patients ont bénéficié d’un traitement immunosuppresseur dès le diagnostic, principalement par hydroxychloroquine (59 %) et méthotrexate (18 %). Les atteintes des doigts, musculaires (p = 0,0002) et œsophagiennes (p = 0,03) étaient plus fréquentes dans la MCTD que dans le LES, les atteintes hématologiques, un syndrome des anti-phospholipides (p = 0,011), les anticorps anti-DNA (p = 5,8, 10-5), anti-SSA (p = 0,04) et anti-SSB (p = 0,06) caractéristiques du LES. Les enfants ont été suivis pendant une durée médiane de 2,6 ans [0 - 23,1]. Huit enfants ont évolué vers un autre diagnostic, dont 6 vers un syndrome de chevauchement. La présence des anticorps anti-DNA, anti-SSA et une hypocomplémentémie étaient prédictifs de l’apparition d’une atteinte rénale. Conclusion. – Les anticorps anti-U1RNP sont présents aussi bien dans le LES que dans la MCTD. Bien que ces pathologies présentent
des profils proches, elles se distinguent par des caractéristiques cliniques, biologiques et des profils d’auto-immunité propres, ce qui est en faveur d’identités nosologiques distinctes. L’évolution de la MCTD à début pédiatrique se fait principalement vers un syndrome de chevauchement plutôt que vers une autre connectivite définie. Il est indispensable de bien suivre ces maladies, de rechercher l’apparition d’atteintes organiques pouvant être sévères et réévaluer les diagnostics au regard de l’évolution. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-059
La vaccination anti-TNF-alpha protège les souris des arthrites mais ne favorise pas les infections dans les modèles à Mycobacterium tuberculosis et Listeria monocytogenes E. Assier* (1) ; N. Belmellat (1) ; L. Semerano (2) ; B. Ryffel (3) ; P. Decker (4) ; V. Quesniaux (3) ; MC. Boissier (2) (1) Inserm umr 1125, li2p, Université Paris 13, Bobigny ; (2) Rhumatologie, C.H.U. Hôpital Avicenne. Inserm UMR1125 Université Paris 13, Bobigny ; (3) Umr 7355, inem, CNRS, Orléans ; (4) Inserm UMR 1125 (Ex EA4222), Li2P, Université Paris 13, Bobigny *Auteur correspondant : [email protected] (E. Assier) Introduction. – Les traitements actuels ciblant le TNF-α ont démontré leur efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde, mais sont associés à une sensibilité accrue aux infections. Le TNF-α joue un rôle essentiel dans le contrôle des infections. Nous avons développé un vaccin anti-TNF-α de souris (TNF-KLH) qui protège de l’arthrite expérimentale au collagène (AEC) aussi bien que l’étanercept. Nous souhaitons évaluer les conséquences de la neutralisation du TNF-α par la vaccination dans les modèles d’infection à Mycobacterium tuberculosis et à Listeria monocytogenes. Matériels et Méthodes. – L’efficacité du vaccin TNF-KLH a été vérifiée dans l’AEC et confirmée dans le modèle d’arthrite induite par anticorps anti-collagène avant de passer aux modèles infectieux. Dans le modèle de tuberculose, 4 groupes de 10 souris C57Bl/6 (TNF-KLH, etanercept, KLH et PBS) ont été comparés à des souris TNF-/- (n = 7) de même fond génétique. Le vaccin TNF-KLH a été émulsionné dans de l’adjuvant incomplet de Freund et les souris immunisées aux jours -44, -31, -17 et -4. Toutes les souris ont été infectées à J0 par 104 cfu de Mycobacterium tuberculosis (souche H37Rv). Les groupes de souris ont été divisés ensuite en deux bras : 5 souris ont été euthanasiées à J28, les souris restantes étant euthanasiées à J56. Dans le modèle de listériose, le même protocole a été utilisé avec les mêmes groupes de traitement, les souris étant infectées à J0 par 104 cfu de Listeria monocytogenes (souche LO28). 4 souris par groupe ont ensuite été euthanasiées à J4, les souris restantes permettant d’évaluer la survie jusqu’à J11. Dans les deux expériences d’infection, la production d’anticorps anti-TNF a été vérifiée, la charge bactérienne dans les organes a été recherchée, des analyses histologiques et immunohistologiques ont été menées et la survie des souris évaluée. Résultats. – Le vaccin TNF-KLH limite efficacement les arthrites dans les deux modèles utilisés. Le vaccin induit une forte production d’anticorps anti-TNF-α dans les différentes expériences réalisées. Dans le modèle de tuberculose, durant la phase précoce de l’infection (J28), la charge bactérienne, le poids des organes et l’infiltration cellulaire du poumon (neutrophiles, macrophages, lymphocytes B) sont similaires chez les souris vaccinées par TNFKLH et les groupes témoins (KLH, PBS). Au cours de la phase établie de l’infection (J56), les souris traitées par etanercept présentent des granulomes pulmonaires de plus grande taille que chez les souris vaccinées par TNF-KLH ou KLH. Dans le modèle de listériose, 4 jours après l’infection, les souris vaccinées par TNF-KLH présentent une charge bactérienne dans le foie et la rate similaires aux groupes témoins (KLH, PBS). Des lésions hépatiques de grande taille sont uniquement observées chez les souris TNF-/- ou traitées par etaner-
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Étude des conséquences fonctionnelles d’un variant rare dans l’arthrite juvénile idiopathique E. Sanchez* (1) ; S. Grandemange (1) ; F. Apparailly (1) ; P. Louis-Plence (1) ; D. Geneviève (2) (1) Inserm u1183, IRMB – Institute for Regenerative Medicine & Biotherapy, Montpellier ; (2) Génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée, C.H.U, Montpellier *Auteur correspondant : [email protected] (E. Sanchez) Introduction. – L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est considérée comme une maladie multifactorielle, dont les bases physiopathologiques restent inconnues. L’avènement du séquençage nouvelle génération (NGS) a bouleversé l’étude du déterminisme génétique des maladies multifactorielles en identifiant des gènes responsables de formes mendéliennes. Notre projet a pour but d’identifier des mutations dans des gènes responsables de formes mendéliennes d’AJI et d’en étudier les conséquences fonctionnelles. Patients et Méthodes. – Les analyses NGS d’une famille consanguine dont l’enfant est atteint d’AJI ont été filtrées selon l’hypothèse de transmission récessive. L’homozygotie de la mutation a été confirmée par séquençage SANGER du patient et comparée à des bases de données. L’expression de l’ARNm et de la protéine correspondante a été quantifiée par PCR et western blot, et comparée aux parents. L’immunophénotypage des populations immunitaires a été effectué par analyse en cytométrie en flux multiparamétrique. Les taux sériques d’immunoglobulines (Ig) ont été mesurés par ELISA. Les marqueurs de l’activation du stress du réticulum endoplasmique (RE) ont été quantifiés au niveau ARNm et protéine par dosage RT-qPCR et ELISA dans le sérum du patient et le surnageant d’une lignée lymphoblastoïde dérivée du patient stimulée par la tunicamycine (3 mg/ml). La translecture a été induite par traitement de la lignée lymphoblastoïde du patient avec la gentamycine ou le PTC124 (Ataluren). Résultats. – Les analyses de ségrégation des résultats NGS et du séquençage Sanger ont identifié le premier gène candidat associé à l’AJI chez un patient séropositif pour le facteur rhumatoïde (RF) et les anticorps anti-peptides citrullinés. Nous montrons que la mutation c.175C > T dans l’exon 1 du gène candidat engendre un codon stop prématuré responsable de la dégradation du transcrit muté par le NMD (non-sens mediated decay), et par conséquent l’absence de la protéine chez le patient. L’induction de la translecture n’a pas permis de restaurer l’expression de la protéine native dans la lignée lymphoblastoïde du patient. Le gène candidat code une protéine du RE spécifique des lymphocytes B qui, chez la souris, est impliquée dans la régulation de l’homéostasie du RE et de la sécrétion des Igs. L’analyse des populations lymphocytaires circulantes a révélé une fréquence anormalement élevée des cellules CD24highCD38highIgDhighIgMhigh, associée à une sécrétion basale élevée d’IgM dans le sang. Enfin, l’analyse du stress du RE révèle une faible induction de Chop, Bip, grp94 et de la forme épissée de XBP1 dans la lignée lymphoblastoïde du patient AJI par rapport à une lignée contrôle. Conclusion. – La mutation homozygote de type codon stop dans l’exon 1 du gène candidat est associée à une perte d’expression de la protéine native, non rétablie par une approche pharmacologique inductrice d’une translecture, ce qui laisse ouverte la question des options thérapeutiques pour le patient. Les analyses phénotypiques du sang du patient AJI suggèrent un blocage de la différenciation des cellules B au stade transitionnel. Bien que des anomalies de différenciation/maturation des cellules B aient été observées dans de nombreuses pathologies auto-immunes et inflammatoires, nos résultats ne permettent pas de savoir si ce défaut est une conséquence directe ou indirecte de la mutation étudiée. Nos résultats suggèrent également que l’absence de la protéine étudiée ne semble pas avoir l’effet critique sur la production des IgM comme attendu d’après les travaux effectués chez la souris. Au contraire, nous observons une production excessive d’IgM suggérant un mécanisme différent dans la régulation de synthèse des IgM entre
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la souris et l’homme. L’absence de la protéine mutée semble toutefois induire une diminution de la réponse au stress du RE des lymphocytes B et la mise en place de voies de signalisation compensatoires/aberrantes conduisant aux phénotypes observés. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-057
Relation entre Fatigue, Anxiété et Dépression dans une population de malades atteints d’Arthrite Rhumatoïde J. Borges* (1) ; N. Madeira (2) ; A. Cardoso (3) ; L. Cunha Miranda (2) ; F. Barcelos (2) ; C. Miguel (2) ; S. Candida (4) ; S. Fernandes (4) ; R. Trinca (5) ; D. Medeiros (2) ; R. Campanilho-Marques (1) ; H. Santos (4) ; R. Leitão (2) ; F. Augusto (4) (1) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal ; (2) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisbonne, Portugal ; (3) Nutrition, Instituto Português de Reumatologia, Lisbonne, Portugal ; (4) Rhumatologie, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal ; (5) Infirmier, Instituto Português de Reumatologia, Lisboa, Portugal *Auteur correspondant : [email protected] (J. Borges) Introduction. – L’anxiété, la fatigue et la dépression sont des comorbidités fréquentes de l’arthrite rhumatoïde (AR). Des études récentes soulignent une relation possible entre ces symptômes et l’activité de la maladie et l’importance qu’ils représentent pour son contrôle global. Les auteurs évaluent la présence de fatigue, d’anxiété et de dépression dans une cohorte de malades atteints d’AR, relationnant ces symptômes entre eux et avec des facteurs cliniques et socio- démographiques. Matériels et Méthodes. – Population-cible : malades atteints d’AR sous traitement biotechnologique, inscrits sur Reuma.pt (Registre National) suivis dans notre centre, ayant eu au moins une évaluation entre le 1/11/2015 et le 31/07/2016. Une évaluation transversale et rétrospective a été réalisée, s’appuyant sur la dernière consultation et considérant les facteurs socio-démographiques (âge, sexe, âge au début de la maladie, âge au 1er traitement biologique) et cliniques (activité de la maladie, nombre de changements de traitement biologique (switches), médicament biologique actuel, anxiété, dépression et fatigue). Le DAS 28 a été utilisé pour évaluer l’activité de la maladie, le questionnaire HADS pour l’anxiété et la dépression, en séparant les deux domaines, et le questionnaire FACIT-F pour la fatigue. Les résultats ont été obtenus par l’utilisation de statistique descriptive, de tests T-student et de corrélation de Spearman. Software : SPSS® 17. p < 0,05. Résultats. – Un total de182 malades ont été inclus, 84,6 % étant des femmes, ayant pour âge moyen actuel 58,2 ± 11,1 ans. La positivité du facteur rhumatoïde a été vérifiée chez 58,8 % et celle de l’anticorps anti-peptides citrullinés chez 30,8 % des malades. La maladie était érosive chez 41,8 % des cas. L’âge moyen au diagnostic a été 44,6 ± 13,1 ans et celui au début du 1er traitement biologique 53,8 ± 11,1 ans. La durée moyenne de progression de la maladie a été 16,2 ± 9,3 ans. Le médicament biologique actuel a été l’étanercept pour 37,4 %, l’adalimumab pour 26,4 % et golimumab pour 15,4 %. Trente-trois malades ont effectués un 1 switch et 10 en ont réalisé 2. La moyenne du DAS 28 (4V) a été 3,54 ± 1,3, du HADS anxiété 7,13 ± 4,5 (34,1 % ayant un score ³9), du HADS dépression 6,62 ± 4,54 (30,8 % ayant un score ³9), et du FACIT-F 35,1 ± 9,2. Les corrélations entre le HADS dépression et les variables suivantes ont été vérifiées : âge au diagnostic (r = 0,253, p = 0,001), âge au début du 1er traitement biologique (r = 0,266, p < 0,001), âge actuel (r = 0,232, p = 0,002), nombre de switches (r = 0,179, p = 0,019), DAS28 4V (r = 0,389, p < 0,001) et HADS anxiété (r = 0,706, p < 0,001). Les corrélations entre les variables suivantes ont également été observées : HADS anxiété et DAS 28 4V (r = 0,391, p < 0,001), FACIT-F et DAS28
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4V (r = -0,392, p < 0,001), FACIT-F e HADS anxiété (r =-0,669, p < 0,001), FACIT-F e HADS dépression (r =-0,679, p < 0,001). Discussion. – Nous avons observé une corrélation directe entre anxiété et dépression et une corrélation inverse entre anxiété et fatigue et fatigue et dépression. Nous avons vérifié une relation entre ces symptômes et l’activité de la maladie, et pour le cas de la dépression, avec le nombre de switches. La dépression s’est aussi relationnée avec des facteurs démographiques. Conclusion. – La prévalence d’anxiété et de dépression obtenue par le questionnaire HADS dans cette cohorte de malades a été considérablement élevée, étant supérieure à 1/3 pour le cas de l’anxiété. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-058
Enfants porteurs d’anticorps anti-U1RNP : description et profils évolutifs. Une étude rétrospective nationale sur 69 cas pédiatriques M. Szulc* (1) ; C. Sordet (2) ; M. Fischbach (3) (1) Pédiatrie, Centre Hospitalier de Sélestat, Sélestat ; (2) Rhumatologie, C.H.R.U. Hôpitaux Universitaires Strasbourg, Strasbourg ; (3) Pédiatrie, C.H.R.U. Hôpitaux Universitaires Strasbourg, Strasbourg *Auteur correspondant : [email protected] (M. Szulc) Introduction. – Les connectivites sont des maladies auto-immunes rares dans la population pédiatrique. Le rôle de l’anticorps antiU1RNP, caractéristique de la connectivite mixte (Mixed Connective Tissue Disease ou MCTD) mais présent dans d’autres connectivites a été peu étudié. Quels sont les diagnostics associés à cet anticorps dans la population pédiatrique ? Quelles en sont les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques, et les profils auto-immuns associés ? La forme pédiatrique de la MCTD n’est-elle qu’une forme de passage vers une autre connectivite définie ? Patients et Méthodes. – Nous avons réalisé en 2016 une étude rétrospective nationale, incluant tous les enfants de moins de 16 ans porteurs d’anticorps anti-U1RNP, suivis dans des hôpitaux français. Nous avons relevé dans les dossiers médicaux les données démographiques, cliniques, biologiques et les diagnostics retenus au début de la maladie, son évolution sur toute la durée du suivi, et nous avons tenté d’identifier d’éventuels facteurs prédictifs de cette évolution ou d’atteintes organiques sévères. Résultats. – Soixante neuf enfants étaient inclus : 30 lupus érythémateux systémique (LES), 23 MCTD, 10 connectivites indifférenciées et 6 autres diagnostics. Les atteintes cliniques initiales les plus fréquentes étaient articulaires (83 %), cutanéo-muqueuses (52 %), musculaires (43 %) et la fièvre (42 %). Les organes étaient moins fréquemment touchés initialement : atteinte pulmonaire (19 %), hépatique (17 %), rénale (16 %), cardiaque (13 %) et neurologique (7 %). 77 % des enfants présentaient un syndrome inflammatoire, 76 % une hypergammaglobulinémie et 61 % une anémie ; les autres atteintes hématologiques étaient plus rares : leuco-lymphopénie 39 % et thrombopénie 19 %. Les autres auto-anticorps associés étaient les anti-Sm (60 %), anti-DNA natifs (51 %), anti-SSA (37 %) et anti-SSB (10 %). 90 % des patients ont bénéficié d’un traitement immunosuppresseur dès le diagnostic, principalement par hydroxychloroquine (59 %) et méthotrexate (18 %). Les atteintes des doigts, musculaires (p = 0,0002) et œsophagiennes (p = 0,03) étaient plus fréquentes dans la MCTD que dans le LES, les atteintes hématologiques, un syndrome des anti-phospholipides (p = 0,011), les anticorps anti-DNA (p = 5,8, 10-5), anti-SSA (p = 0,04) et anti-SSB (p = 0,06) caractéristiques du LES. Les enfants ont été suivis pendant une durée médiane de 2,6 ans [0 - 23,1]. Huit enfants ont évolué vers un autre diagnostic, dont 6 vers un syndrome de chevauchement. La présence des anticorps anti-DNA, anti-SSA et une hypocomplémentémie étaient prédictifs de l’apparition d’une atteinte rénale. Conclusion. – Les anticorps anti-U1RNP sont présents aussi bien dans le LES que dans la MCTD. Bien que ces pathologies présentent
des profils proches, elles se distinguent par des caractéristiques cliniques, biologiques et des profils d’auto-immunité propres, ce qui est en faveur d’identités nosologiques distinctes. L’évolution de la MCTD à début pédiatrique se fait principalement vers un syndrome de chevauchement plutôt que vers une autre connectivite définie. Il est indispensable de bien suivre ces maladies, de rechercher l’apparition d’atteintes organiques pouvant être sévères et réévaluer les diagnostics au regard de l’évolution. Conflit d’intérêt. – aucun PE.Ma-059
La vaccination anti-TNF-alpha protège les souris des arthrites mais ne favorise pas les infections dans les modèles à Mycobacterium tuberculosis et Listeria monocytogenes E. Assier* (1) ; N. Belmellat (1) ; L. Semerano (2) ; B. Ryffel (3) ; P. Decker (4) ; V. Quesniaux (3) ; MC. Boissier (2) (1) Inserm umr 1125, li2p, Université Paris 13, Bobigny ; (2) Rhumatologie, C.H.U. Hôpital Avicenne. Inserm UMR1125 Université Paris 13, Bobigny ; (3) Umr 7355, inem, CNRS, Orléans ; (4) Inserm UMR 1125 (Ex EA4222), Li2P, Université Paris 13, Bobigny *Auteur correspondant : [email protected] (E. Assier) Introduction. – Les traitements actuels ciblant le TNF-α ont démontré leur efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde, mais sont associés à une sensibilité accrue aux infections. Le TNF-α joue un rôle essentiel dans le contrôle des infections. Nous avons développé un vaccin anti-TNF-α de souris (TNF-KLH) qui protège de l’arthrite expérimentale au collagène (AEC) aussi bien que l’étanercept. Nous souhaitons évaluer les conséquences de la neutralisation du TNF-α par la vaccination dans les modèles d’infection à Mycobacterium tuberculosis et à Listeria monocytogenes. Matériels et Méthodes. – L’efficacité du vaccin TNF-KLH a été vérifiée dans l’AEC et confirmée dans le modèle d’arthrite induite par anticorps anti-collagène avant de passer aux modèles infectieux. Dans le modèle de tuberculose, 4 groupes de 10 souris C57Bl/6 (TNF-KLH, etanercept, KLH et PBS) ont été comparés à des souris TNF-/- (n = 7) de même fond génétique. Le vaccin TNF-KLH a été émulsionné dans de l’adjuvant incomplet de Freund et les souris immunisées aux jours -44, -31, -17 et -4. Toutes les souris ont été infectées à J0 par 104 cfu de Mycobacterium tuberculosis (souche H37Rv). Les groupes de souris ont été divisés ensuite en deux bras : 5 souris ont été euthanasiées à J28, les souris restantes étant euthanasiées à J56. Dans le modèle de listériose, le même protocole a été utilisé avec les mêmes groupes de traitement, les souris étant infectées à J0 par 104 cfu de Listeria monocytogenes (souche LO28). 4 souris par groupe ont ensuite été euthanasiées à J4, les souris restantes permettant d’évaluer la survie jusqu’à J11. Dans les deux expériences d’infection, la production d’anticorps anti-TNF a été vérifiée, la charge bactérienne dans les organes a été recherchée, des analyses histologiques et immunohistologiques ont été menées et la survie des souris évaluée. Résultats. – Le vaccin TNF-KLH limite efficacement les arthrites dans les deux modèles utilisés. Le vaccin induit une forte production d’anticorps anti-TNF-α dans les différentes expériences réalisées. Dans le modèle de tuberculose, durant la phase précoce de l’infection (J28), la charge bactérienne, le poids des organes et l’infiltration cellulaire du poumon (neutrophiles, macrophages, lymphocytes B) sont similaires chez les souris vaccinées par TNFKLH et les groupes témoins (KLH, PBS). Au cours de la phase établie de l’infection (J56), les souris traitées par etanercept présentent des granulomes pulmonaires de plus grande taille que chez les souris vaccinées par TNF-KLH ou KLH. Dans le modèle de listériose, 4 jours après l’infection, les souris vaccinées par TNF-KLH présentent une charge bactérienne dans le foie et la rate similaires aux groupes témoins (KLH, PBS). Des lésions hépatiques de grande taille sont uniquement observées chez les souris TNF-/- ou traitées par etaner-