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Remodelage de la matrice extracellulaire en pathologie vasculaire
1S48
Ann Pathol 2006 ; 26 : 1S43-1S50
dépendants tel que COL1A2 [13, 14]. Ainsi, une approche thérapeutique contre les effets du TGF-β pourrait consister à cibler JNK. Dans ce contexte, Wendling et al. ont pu montrer que le 5-fluorouracil, utilisé à titre d’essai dans le traitement des chéloïdes, inhibe la réponse de COL1A2 au TGF-β grâce à sa capacité à activer la voie de signalisation JNK/AP-1 [15].
Conclusion L’accumulation excessive de composants de la MEC, en particulier de collagène de type 1, est une des principale cause du développement des fibroses tissulaires. Plusieurs agents pharmacologiques ont été testés ces dernières années pour leur effet sur le métabolisme du collagène. Certains de ces agents sont actuellement testés en clinique, mais malheureusement aucun de ces agents n’a, à ce jour, prouvé son efficacité. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la voie du signalisation du TGF-β par les Smad et des mécanismes moléculaires gouvernant la modulation de l’expression du collagène de type 1 par le TGF-β devrait permettre à terme de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les effets délétères du TGF-β.
Références [1] Roberts AB, Flanders KC, Kondaiah P, Thompson NL, Van Obberghen-Schilling E, Wakefield L, et al. Transforming growth factor beta: biochemistry and roles in embryogenesis, tissue repair and remodeling, and carcinogenesis. Recent Prog Horm Res 1988 ; 44 : 157-97.
[2] Sporn MB, Roberts AB. Transforming growth factor-beta: recent progress and new challenges. J Cell Biol 1992; 119 : 1017-21. [3] Verrecchia F, Mauviel A. Control of connective tissue gene expression by TGF beta: role of Smad proteins in fibrosis. Current Rheumatology Reports 2002 ; 4 : 143-9. [4] Derynck R Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature 2003 ; 425 : 577-84. [5] Feng XH, Derynck R. Specificity and versatility in TGF-beta signaling through Smads. Annu Rev Cell Dev Biol 2005 ; 21 : 659-93. [6] Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell 2003 ; 113 : 685-700. [7] Ten Dijke P, Hill CS. New insights into TGF-beta-Smad signalling. Trends Biochem Sci 2004 ; 29 : 265-73. [8] Verrecchia F, Mauviel A. Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway: role in extracellular matrix gene expression and regulation. J Invest Dermatol 2002 ; 118 : 211-5. [9] Verrecchia F, Mauviel A. TGF-beta and TNF-alpha: antagonistic cytokines controlling type I collagen gene expression. Cell Signalling 2004 ; 16 : 873-80. [10] Verrecchia F, Chu ML, Mauviel A. Identification of novel TGFbeta /Smad gene targets in dermal fibroblasts using a combined cDNA microarray/promoter transactivation approach. J Biol Chem 2001; 276 : 17058-62. [11] Uitto J, Kouba D. Cytokine modulation of extracellular matrix gene expression: relevance to fibrotic skin diseases. J Dermatol Sci 2000 ; 24 : S60-S69. [12] Flanders KC. Smad3 as a mediator of the fibrotic response. Int J Exp Path 2004 ; 85 : 47-64. [13] Verrecchia F, Wagner EF, Mauviel A. Distinct involvement of the Jun-N-terminal kinase and NF-kappaB pathways in the repression of the human COL1A2 gene by TNF-alpha. EMBO Reports 2002 ; 3 : 1069-74. [14] Verrechia F Tacheau C, Wagner EF, Mauviel A. A central role for the JNK pathway in mediating the antagonistic activity of pro-inflammatory cytokines against transforming growth factorbeta-driven SMAD3/4-specific gene expression. J Biol Chem 2003 ; 278 : 1585-93. [15] Wendling J, Marchand A, Mauviel A, Verrecchia F. 5-fluorouracil blocks transforming growth factor-beta-induced alpha 2 type I collagen gene (COL1A2) expression in human fibroblasts via c-Jun NH2-terminal kinase/activator protein-1 activation. Mol Pharmacol 2003 ; 54 : 707-13.
Remodelage de la matrice extracellulaire en pathologie vasculaire JACOB M-P INSERM U698, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris Cedex 18.
Dans les parois vasculaires, la matrice extracellulaire (MEC) constitue une charpente sur ou dans laquelle sont intégrées les cellules. Les cellules synthétisent la MEC qui les entourent et cette matrice détermine en retour le phénotype des cellules. Cette MEC est composée de collagènes, protéoglycanes, glycoprotéines de structure et d’élastine [1, 2]. Les collagènes sont les protéines les plus représentées dans l’organisme humain. Les parois vasculaires en contiennent 20-40 % ( % du poids sec). Chaque molécule de collagène est un homotrimère ou un hétérotrimère, composé de trois chaînes α, ayant un domaine ou plusieurs domaines en triple hélice. C’est la répétition du triplet Gly-X-Y, X étant le plus souvent une proline et Y, une hydroxyproline, sur les trois chaînes α qui permet cette conformation en triple hélice. Les collagènes les plus représentés sont les collagènes fibrillaires I et III. Leur fonction principale est de conférer une résistance
mécanique aux tissus. Les collagènes fibrillaires moins représentés comme le collagène V et les collagènes nonfibrillaires comme le collagène IV ont aussi des rôles essentiels. Le collagène V détermine le diamètre des fibres de collagène I auquel il est associé ; le collagène IV forme la charpente des membranes basales. Les protéoglycanes, anciennement désignés par le terme mucopolysaccharides, sont des chaînes protéiques sur lesquelles sont liées une à plusieurs dizaines de chaînes glycosaminoglycanes. De part la présence de groupes sulfatés et carboxylates, les glycosaminoglycanes sont des molécules chargées négativement et ont la capacité de fixer de nombreuses molécules d’eau. Cette propriété d’hydratation qu’ils confèrent aux tissus est essentielle à ceux qui subissent de fortes variations de pression comme les vaisseaux sanguins. En fixant des facteurs de croissance comme les bFGF, des serpines comme l’antithrombine III et la protéase
© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ann Pathol 2006 ; 26 : 1S43-1S50
nexine-1, ou en jouant le rôle de co-récepteurs, les héparane sulfate et héparine contrôlent la biodisponibilité et/ou la fonction de ces facteurs. Les glycoprotéines de structure sont des protéines sur lesquelles sont greffées de courtes chaînes glucidiques. Certaines sont ubiquitaires comme la fibronectine, d’autres ont des localisations plus spécifiques comme les glycoprotéines des fibres élastiques et les laminines des membranes basales. Bien qu’elles soient hétérogènes en taille, structure et distribution tissulaire, elles ont plusieurs points communs : elles contiennent plusieurs domaines structuraux et fonctionnels, plusieurs sites de fixation aux cellules via les intégrines ou autre récepteurs dont le plus fréquent contient la séquence Arg-Gly-Asp (RGD), plusieurs sites d’interactions avec les autres macromolécules extracellulaires et la plupart sont des multimères. L’élastine est le composant majeur des fibres élastiques ; elle est associée à des microfibrilles composées de glycoprotéines de structure (les fibrillines, les « microfibril-associated glycoproteins »…). Les fibres élastiques des artères sont organisées en lames concentriques, parallèles à la surface du vaisseau ; elles contiennent 90 % d’élastine. L’élastine est synthétisée sous la forme d’un précurseur soluble, la tropoélastine. La liaison spontanée de quatre résidus lysine, modifiés ou non par une lysyl oxidase, entre les molécules de tropoélastine conduit à la formation des acides aminés de pontage, desmosine et isodesmosine, acides aminés spécifiques de l’élastine. Les molécules de tropoélastine ainsi liées constituent un polymère insoluble dont la fonction principale est de conférer l’élasticité aux tissus. L’invalidation du gène unique de l’élastine chez la souris a également démontré le rôle essentiel de l’élastine dans l’artériogenèse : en absence d’élastine, les cellules musculaires lisses artérielles prolifèrent jusqu’à l’occlusion complète des artères, cause du décès des souris 3 à 4 jours après la naissance. Chez l’homme, l’hémizygotie du gène de l’élastine conduit à la sténose supravalvulaire aortique, pathologie artérielle isolée ou associée au syndrome de Williams-Beuren. Le catabolisme des macromolécules de la MEC fait intervenir diverses protéases [2, 3]. Certaines protéases sont synthétisées et sécrétées par les cellules mésenchymateuses et les cellules épithéliales (la métalloprotéinase matricielle (MMP)-2 des cellules musculaires lisses, par exemple). Mais, de part le contrôle de l’étape d’activation du zymogène et l’inhibition de son activité par les inhibiteurs TIMP synthétisés par les mêmes cellules, l’activité de cette MMP-2 est très faible. Lors d’une phase inflammatoire aiguë ou chronique, d’autres enzymes élastinolytiques, collagénolytiques et autres sont détectables dans les tissus. Celles-ci sont synthétisées et sécrétées par les cellules inflammatoires (polymorphonucléaires neutrophiles, macrophages) ou néosynthétisées par les CML stimulées par les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, ...). Les activateurs du plasminogène tPA ou uPA peuvent participer à la dégradation de la MEC si la concentration tissulaire de plasminogène est augmentée. La plasmine formée dégrade directement ou indirectement, en activant les métalloprotéinases matricielles, divers composants de la MEC.
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Les principales altérations observées au cours du vieillissement dans les grandes artères, chez l’homme comme chez les animaux, sont l’augmentation de la lumière artérielle, l’épaississement de l’intima-média, l’augmentation de la rigidité artérielle et le dysfonctionnement des cellules endothéliales. Chez l’homme, l’épaisseur intima-média augmente d’un facteur 2 à 3 entre 20 ans et 90 ans. L’épaississement de l’intima, plus important que celui de la média, est dû à la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima et à la synthèse de matrice extracellulaire par ces cellules. L’épaississement de la média est le résultat des processus d’hypertrophie des cellules musculaires lisses et l’accumulation des collagènes et de fibronectine, l’accumulation des collagènes étant directement liée à la formation des AGEs. Lorsqu’elle est mesurée chez le rat, espèce insensible au processus d’athérosclérose, la quantité absolue d’élastine ne varie pas en fonction de l’âge. Toutefois, du fait de l’augmentation des collagènes et autres macromolécules de la MEC, la quantité relative d’élastine diminue. La diminution de la proportion d’élastine, l’augmentation de la proportion des collagènes auxquelles s’ajoute la fixation du calcium à l’élastine participent à l’augmentation de la rigidité artérielle avec l’âge. Ces altérations des grandes artères observées avec le vieillissement font de l’âge un facteur de risque majeur pour la morbidité-mortalité cardiovasculaire. D’autres altérations des macromolécules de la MEC sont observées au cours des pathologies cardiovasculaires : fixation des lipides sur l’élastine au cours de l’athérosclérose, dégradation des fibres élastiques au cours des anévrysmes... La dégradation des macromolécules de la MEC génère la formation de peptides dont certains sont désignés comme matrikines dans la mesure où ils ont des propriétés biologiques propres. La complexité de la matrice extracellulaire vasculaire laisse penser qu’elle est un véritable puzzle où une seule pièce manquante ou défectueuse, même si elle n’est que faiblement représentée, peut déstabiliser la structure entière et conduire à des défauts graves dans les propriétés biomécaniques et fonctionnelles du vaisseau. L’organisation tridimensionnelle de chacun des composants et des composants les uns par rapport aux autres se met en place d’une manière optimale lors du développement normal et la croissance de l’organisme. Chacun des composants est remplacé lorsqu’il est altéré ou dégradé. Toutefois, l’organisation tridimensionnelle de la molécule néosynthétisée dans la MEC ne sera jamais optimale. D’où l’intérêt de limiter la dégradation de la matrice extracellulaire.
Références [1] Jacob MP. Matrice extracellulaire et vieillissement vasculaire. M/S 2006 ; 22 : 273-8. [2] Jacob MP. Extracellular matrix remodeling and matrix metalloproteinases in the vascular wall during aging and in pathological conditions. Biomed Pharmacother 2003 ; 57 : 195-202. [3] Fondard O, Detaint D, Iung B, Choqueux C, Adle-Biassette H, Jarraya M, et al. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Eur Heart J 2005 ; 26 : 1333-41.
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Ann Pathol 2006 ; 26 : 1S43-1S50
dépendants tel que COL1A2 [13, 14]. Ainsi, une approche thérapeutique contre les effets du TGF-β pourrait consister à cibler JNK. Dans ce contexte, Wendling et al. ont pu montrer que le 5-fluorouracil, utilisé à titre d’essai dans le traitement des chéloïdes, inhibe la réponse de COL1A2 au TGF-β grâce à sa capacité à activer la voie de signalisation JNK/AP-1 [15].
Conclusion L’accumulation excessive de composants de la MEC, en particulier de collagène de type 1, est une des principale cause du développement des fibroses tissulaires. Plusieurs agents pharmacologiques ont été testés ces dernières années pour leur effet sur le métabolisme du collagène. Certains de ces agents sont actuellement testés en clinique, mais malheureusement aucun de ces agents n’a, à ce jour, prouvé son efficacité. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la voie du signalisation du TGF-β par les Smad et des mécanismes moléculaires gouvernant la modulation de l’expression du collagène de type 1 par le TGF-β devrait permettre à terme de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les effets délétères du TGF-β.
Références [1] Roberts AB, Flanders KC, Kondaiah P, Thompson NL, Van Obberghen-Schilling E, Wakefield L, et al. Transforming growth factor beta: biochemistry and roles in embryogenesis, tissue repair and remodeling, and carcinogenesis. Recent Prog Horm Res 1988 ; 44 : 157-97.
[2] Sporn MB, Roberts AB. Transforming growth factor-beta: recent progress and new challenges. J Cell Biol 1992; 119 : 1017-21. [3] Verrecchia F, Mauviel A. Control of connective tissue gene expression by TGF beta: role of Smad proteins in fibrosis. Current Rheumatology Reports 2002 ; 4 : 143-9. [4] Derynck R Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature 2003 ; 425 : 577-84. [5] Feng XH, Derynck R. Specificity and versatility in TGF-beta signaling through Smads. Annu Rev Cell Dev Biol 2005 ; 21 : 659-93. [6] Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell 2003 ; 113 : 685-700. [7] Ten Dijke P, Hill CS. New insights into TGF-beta-Smad signalling. Trends Biochem Sci 2004 ; 29 : 265-73. [8] Verrecchia F, Mauviel A. Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway: role in extracellular matrix gene expression and regulation. J Invest Dermatol 2002 ; 118 : 211-5. [9] Verrecchia F, Mauviel A. TGF-beta and TNF-alpha: antagonistic cytokines controlling type I collagen gene expression. Cell Signalling 2004 ; 16 : 873-80. [10] Verrecchia F, Chu ML, Mauviel A. Identification of novel TGFbeta /Smad gene targets in dermal fibroblasts using a combined cDNA microarray/promoter transactivation approach. J Biol Chem 2001; 276 : 17058-62. [11] Uitto J, Kouba D. Cytokine modulation of extracellular matrix gene expression: relevance to fibrotic skin diseases. J Dermatol Sci 2000 ; 24 : S60-S69. [12] Flanders KC. Smad3 as a mediator of the fibrotic response. Int J Exp Path 2004 ; 85 : 47-64. [13] Verrecchia F, Wagner EF, Mauviel A. Distinct involvement of the Jun-N-terminal kinase and NF-kappaB pathways in the repression of the human COL1A2 gene by TNF-alpha. EMBO Reports 2002 ; 3 : 1069-74. [14] Verrechia F Tacheau C, Wagner EF, Mauviel A. A central role for the JNK pathway in mediating the antagonistic activity of pro-inflammatory cytokines against transforming growth factorbeta-driven SMAD3/4-specific gene expression. J Biol Chem 2003 ; 278 : 1585-93. [15] Wendling J, Marchand A, Mauviel A, Verrecchia F. 5-fluorouracil blocks transforming growth factor-beta-induced alpha 2 type I collagen gene (COL1A2) expression in human fibroblasts via c-Jun NH2-terminal kinase/activator protein-1 activation. Mol Pharmacol 2003 ; 54 : 707-13.
Remodelage de la matrice extracellulaire en pathologie vasculaire JACOB M-P INSERM U698, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris Cedex 18.
Dans les parois vasculaires, la matrice extracellulaire (MEC) constitue une charpente sur ou dans laquelle sont intégrées les cellules. Les cellules synthétisent la MEC qui les entourent et cette matrice détermine en retour le phénotype des cellules. Cette MEC est composée de collagènes, protéoglycanes, glycoprotéines de structure et d’élastine [1, 2]. Les collagènes sont les protéines les plus représentées dans l’organisme humain. Les parois vasculaires en contiennent 20-40 % ( % du poids sec). Chaque molécule de collagène est un homotrimère ou un hétérotrimère, composé de trois chaînes α, ayant un domaine ou plusieurs domaines en triple hélice. C’est la répétition du triplet Gly-X-Y, X étant le plus souvent une proline et Y, une hydroxyproline, sur les trois chaînes α qui permet cette conformation en triple hélice. Les collagènes les plus représentés sont les collagènes fibrillaires I et III. Leur fonction principale est de conférer une résistance
mécanique aux tissus. Les collagènes fibrillaires moins représentés comme le collagène V et les collagènes nonfibrillaires comme le collagène IV ont aussi des rôles essentiels. Le collagène V détermine le diamètre des fibres de collagène I auquel il est associé ; le collagène IV forme la charpente des membranes basales. Les protéoglycanes, anciennement désignés par le terme mucopolysaccharides, sont des chaînes protéiques sur lesquelles sont liées une à plusieurs dizaines de chaînes glycosaminoglycanes. De part la présence de groupes sulfatés et carboxylates, les glycosaminoglycanes sont des molécules chargées négativement et ont la capacité de fixer de nombreuses molécules d’eau. Cette propriété d’hydratation qu’ils confèrent aux tissus est essentielle à ceux qui subissent de fortes variations de pression comme les vaisseaux sanguins. En fixant des facteurs de croissance comme les bFGF, des serpines comme l’antithrombine III et la protéase
© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Ann Pathol 2006 ; 26 : 1S43-1S50
nexine-1, ou en jouant le rôle de co-récepteurs, les héparane sulfate et héparine contrôlent la biodisponibilité et/ou la fonction de ces facteurs. Les glycoprotéines de structure sont des protéines sur lesquelles sont greffées de courtes chaînes glucidiques. Certaines sont ubiquitaires comme la fibronectine, d’autres ont des localisations plus spécifiques comme les glycoprotéines des fibres élastiques et les laminines des membranes basales. Bien qu’elles soient hétérogènes en taille, structure et distribution tissulaire, elles ont plusieurs points communs : elles contiennent plusieurs domaines structuraux et fonctionnels, plusieurs sites de fixation aux cellules via les intégrines ou autre récepteurs dont le plus fréquent contient la séquence Arg-Gly-Asp (RGD), plusieurs sites d’interactions avec les autres macromolécules extracellulaires et la plupart sont des multimères. L’élastine est le composant majeur des fibres élastiques ; elle est associée à des microfibrilles composées de glycoprotéines de structure (les fibrillines, les « microfibril-associated glycoproteins »…). Les fibres élastiques des artères sont organisées en lames concentriques, parallèles à la surface du vaisseau ; elles contiennent 90 % d’élastine. L’élastine est synthétisée sous la forme d’un précurseur soluble, la tropoélastine. La liaison spontanée de quatre résidus lysine, modifiés ou non par une lysyl oxidase, entre les molécules de tropoélastine conduit à la formation des acides aminés de pontage, desmosine et isodesmosine, acides aminés spécifiques de l’élastine. Les molécules de tropoélastine ainsi liées constituent un polymère insoluble dont la fonction principale est de conférer l’élasticité aux tissus. L’invalidation du gène unique de l’élastine chez la souris a également démontré le rôle essentiel de l’élastine dans l’artériogenèse : en absence d’élastine, les cellules musculaires lisses artérielles prolifèrent jusqu’à l’occlusion complète des artères, cause du décès des souris 3 à 4 jours après la naissance. Chez l’homme, l’hémizygotie du gène de l’élastine conduit à la sténose supravalvulaire aortique, pathologie artérielle isolée ou associée au syndrome de Williams-Beuren. Le catabolisme des macromolécules de la MEC fait intervenir diverses protéases [2, 3]. Certaines protéases sont synthétisées et sécrétées par les cellules mésenchymateuses et les cellules épithéliales (la métalloprotéinase matricielle (MMP)-2 des cellules musculaires lisses, par exemple). Mais, de part le contrôle de l’étape d’activation du zymogène et l’inhibition de son activité par les inhibiteurs TIMP synthétisés par les mêmes cellules, l’activité de cette MMP-2 est très faible. Lors d’une phase inflammatoire aiguë ou chronique, d’autres enzymes élastinolytiques, collagénolytiques et autres sont détectables dans les tissus. Celles-ci sont synthétisées et sécrétées par les cellules inflammatoires (polymorphonucléaires neutrophiles, macrophages) ou néosynthétisées par les CML stimulées par les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, ...). Les activateurs du plasminogène tPA ou uPA peuvent participer à la dégradation de la MEC si la concentration tissulaire de plasminogène est augmentée. La plasmine formée dégrade directement ou indirectement, en activant les métalloprotéinases matricielles, divers composants de la MEC.
1S49
Les principales altérations observées au cours du vieillissement dans les grandes artères, chez l’homme comme chez les animaux, sont l’augmentation de la lumière artérielle, l’épaississement de l’intima-média, l’augmentation de la rigidité artérielle et le dysfonctionnement des cellules endothéliales. Chez l’homme, l’épaisseur intima-média augmente d’un facteur 2 à 3 entre 20 ans et 90 ans. L’épaississement de l’intima, plus important que celui de la média, est dû à la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima et à la synthèse de matrice extracellulaire par ces cellules. L’épaississement de la média est le résultat des processus d’hypertrophie des cellules musculaires lisses et l’accumulation des collagènes et de fibronectine, l’accumulation des collagènes étant directement liée à la formation des AGEs. Lorsqu’elle est mesurée chez le rat, espèce insensible au processus d’athérosclérose, la quantité absolue d’élastine ne varie pas en fonction de l’âge. Toutefois, du fait de l’augmentation des collagènes et autres macromolécules de la MEC, la quantité relative d’élastine diminue. La diminution de la proportion d’élastine, l’augmentation de la proportion des collagènes auxquelles s’ajoute la fixation du calcium à l’élastine participent à l’augmentation de la rigidité artérielle avec l’âge. Ces altérations des grandes artères observées avec le vieillissement font de l’âge un facteur de risque majeur pour la morbidité-mortalité cardiovasculaire. D’autres altérations des macromolécules de la MEC sont observées au cours des pathologies cardiovasculaires : fixation des lipides sur l’élastine au cours de l’athérosclérose, dégradation des fibres élastiques au cours des anévrysmes... La dégradation des macromolécules de la MEC génère la formation de peptides dont certains sont désignés comme matrikines dans la mesure où ils ont des propriétés biologiques propres. La complexité de la matrice extracellulaire vasculaire laisse penser qu’elle est un véritable puzzle où une seule pièce manquante ou défectueuse, même si elle n’est que faiblement représentée, peut déstabiliser la structure entière et conduire à des défauts graves dans les propriétés biomécaniques et fonctionnelles du vaisseau. L’organisation tridimensionnelle de chacun des composants et des composants les uns par rapport aux autres se met en place d’une manière optimale lors du développement normal et la croissance de l’organisme. Chacun des composants est remplacé lorsqu’il est altéré ou dégradé. Toutefois, l’organisation tridimensionnelle de la molécule néosynthétisée dans la MEC ne sera jamais optimale. D’où l’intérêt de limiter la dégradation de la matrice extracellulaire.
Références [1] Jacob MP. Matrice extracellulaire et vieillissement vasculaire. M/S 2006 ; 22 : 273-8. [2] Jacob MP. Extracellular matrix remodeling and matrix metalloproteinases in the vascular wall during aging and in pathological conditions. Biomed Pharmacother 2003 ; 57 : 195-202. [3] Fondard O, Detaint D, Iung B, Choqueux C, Adle-Biassette H, Jarraya M, et al. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. Eur Heart J 2005 ; 26 : 1333-41.
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