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Retentissement osseux de l’anorexie mentale
Revue du Rhumatisme 72 (2005) 1256–1262 http://france.elsevier.com/direct/REVRHU/
Mise au point
Retentissement osseux de l’anorexie mentale Bone Loss Associated with Anorexia Nervosa e Isabelle Legroux-Gerot a,*, Jean Vignau b, Francis Collier c, Bernard Cortet a a
Service de rhumatologie, CHRU de Lille, hôpital Roger-Salengro, 59037 Lille cedex, France b Service d’addictologie, CHRU de Lille, hôpital La-Charité, 59037 Lille cedex, France c Service de gynécologie, CHRU de Lille, hôpital Jeanne-de-Flandre, 59037 Lille cedex, France Reçu le 2 février 2004 ; accepté le 15 juillet 2004 Disponible sur internet le 08 octobre 2004
Résumé Le but de ce travail est d’apprécier le retentissement osseux de l’anorexie mentale en termes épidémiologiques, diagnostiques, physiopathologiques et de tenter d’en évaluer les conséquences thérapeutiques. La perte osseuse de l’anorexie mentale est d’autant plus grande que la maladie apparaît précocement dans l’adolescence et que la durée de l’aménorrhée est importante. Elle est responsable d’une ostéoporose dans 38 à 50 % des cas. L’évaluation du retentissement osseux de l’anorexie mentale peut être réalisée grâce à la mesure de la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique à rayons X. L’étude des marqueurs osseux permet également d’apprécier le niveau de remodelage osseux de ces patientes. Le mécanisme de cette perte osseuse semble complexe. Le déficit en estrogènes a longtemps été incriminé comme facteur principal mais il ne peut l’expliquer à lui seul. En effet, contrairement à l’ostéoporose postménopausique, la perte osseuse de ces patientes est plutôt due à une diminution de la formation avec une résorption discrètement augmentée. Ceci suggère le rôle essentiel de la dénutrition et des facteurs liés à la nutrition en particulier de l’axe hormone de croissance–somatomédine C (GH-IGF-I). La prise en charge thérapeutique de l’atteinte osseuse de l’anorexie mentale reste discutée. Si le retour des règles et la récupération pondérale semblent indispensables, ils ne permettent pas toujours de corriger cette perte osseuse. Les différentes études n’ont pas montré d’efficacité du traitement par estrogènes mais celui-ci était administré sous forme de pilules estroprogestatives le plus souvent. Aucune étude de grande ampleur n’a été réalisée avec un traitement hormonal substitutif. Les meilleurs résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-I surtout associés aux estrogènes. Ceci laisse présager l’apparition de stratégies thérapeutiques complexes faisant appel à des traitements ostéoformateurs et antirésorptifs dans cette indication. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The objective of this study was to evaluate the epidemiology, diagnosis, pathophysiology, and treatment of bone loss related to anorexia nervosa. Earlier onset and longer duration of anorexia nervosa are associated with more severe bone loss. Osteoporosis develops in 38 to 50% of cases. Bone mineral density measurement by dual-energy X-ray absorptiometry is useful for assessing bone mass, and bone marker assays provide information on bone turnover. Bone loss in anorexia nervosa is probably multifactoriel. Estrogen deficiency was long felt to be the major factor. However, in contrast to postmenopausal osteoporosis, bone loss associated with anorexia nervosa is related mainly to inadequate bone formation, with only a slight increase in bone resorption. This suggests a role for nutritional factors, such as disturbances in the growth hormone-somatomedin C axis (GH/IGF-I) related to malnutrition. The best treatment strategy for correcting bone mass in patients with anorexia nervosa is not agreed on. Resumption of menstrual cycles and weight gain seem necessary but not always sufficient. Studies found no benefits with estrogen therapy, but this was usually given as estrogen–progestin contraceptives. No vast studies evaluating hormone replacement therapy have been reported. Bone formation enhancers such as IGF-I seem to provide the best results, most notably when used in combination with estrogens. This suggests that complex treatment strategies combining bone formation enhancers and bone resorption inhibitors may deserve evaluation. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
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Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Legroux-Gerot).
1169-8330/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2004.07.016
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Mots clés : Anorexie mentale ; Ostéoporose ; IGF-1 Keywords: Anorexia nervosa; Osteoporosis; IGF-I
L’anorexie mentale (AM) est devenue ces dernières années un problème de santé publique majeur dans les pays industrialisés. Sa prévalence est de 0,5 contre 2 % pour la boulimie [1,2]. L’évolution de cette pathologie se traduit par une morbidité importante, en particulier pour le tissu osseux avec une réduction de plus de 2,5 déviations standard (DS) de la masse osseuse au rachis ou au col fémoral dans 38 à 50 % des cas et une diminution de plus de 1 DS chez 92 % des patientes [3–5]. Les mécanismes de la perte osseuse chez ces patientes sont multiples, hormonaux, endocriniens et nutritionnels (Fig. 1) [1]. Cette affection est d’autant plus grave lorsqu’elle apparaît à l’adolescence, période critique d’acquisition du pic de masse osseuse. En effet la masse osseuse augmente progressivement pendant l’enfance avec une accélération lors de l’adolescence et un maximum lors du stade quatre et cinq de Tanner. La majeure partie du déterminisme du pic de masse osseuse semble d’origine génétique (60 à 80 %) ; les 20 à 40 % restants étant influencés par des facteurs nutritionnels et hormonaux [6]. À âge égal, la perte osseuse est plus importante chez les femmes anorexiques que chez des femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) normal et une aménorrhée d’origine hypothalamique. En effet on retrouve dans le groupe des femmes anorexiques 40 % d’ostéoporotiques contre 16 % dans le second groupe [7]. Les femmes développant leur anorexie avant 18 ans ont une densité minérale osseuse (DMO) significativement plus basse que celles dont la maladie apparaît plus tardivement, ce qui témoigne de l’impact de la maladie sur la formation osseuse [8]. Le but de cette mise au point est d’apprécier l’importance du retentissement osseux de l’anorexie mentale en termes épidémiologiques, diagnostiques, physiopathogéniques et de tenter d’en évaluer les conséquences thérapeutiques. L’anorexie mentale se définit comme un syndrome comprenant la crainte exagérée d’un poids excessif, une perturbation de l’image corporelle, une perte significative de poids, un refus de maintenir un poids normal minimum et une aménorrhée [9].
Fig. 1. Physiopathologie de la perte osseuse chez les patientes anorexiques.
1. Appréciation du retentissement osseux de l’anorexie mentale 1.1. La densité minérale osseuse La mesure de la masse osseuse peut être appréciée grâce à la densitométrie osseuse. La mesure est effectuée au rachis et au col fémoral avec une faible irradiation. On définit l’ostéoporose selon l’OMS par une DMO située au moins 2,5 DS en dessous de la moyenne des femmes jeunes (Tscore < – 2,5 DS). Mais il faut noter que cette définition ne s’applique qu’au rachis, col fémoral et radius et pour des femmes ménopausées. Il est donc parfois difficile de l’utiliser chez des adolescentes dont le pic de masse osseuse n’est pas toujours atteint. La comparaison de la DMO à différents sites chez des patientes anorexiques et des sujets sains a été réalisée par différents auteurs. Les patientes anorexiques ont toujours une DMO plus faible et on retrouve une ostéoporose chez environ 50 % d’entre elles [3–5,10–12]. 1.2. Les marqueurs du remodelage osseux Un certain nombre de marqueurs sont utilisés pour apprécier le remodelage osseux. Ils constituent un complément d’examen avec la mesure de la DMO mais ne peuvent servir d’élément diagnostique. Les marqueurs les plus souvent utilisés pour la formation osseuse sont l’ostéocalcine et les phosphatases alcalines osseuses (PAO), les marqueurs de résorption osseuse sont les deoxypyridinolines (DPD), les peptides d’extension C-terminaux (le cross laps ou CTX) ou N-terminaux (NTX) et les télopeptides (le carboxyl terminal télopeptide du collagène I (ICTP)) [11]. Ces marqueurs sont surtout utilisés chez des femmes ménopausées et leur interprétation chez des femmes jeunes et des adolescentes est plus difficile. Les patientes anorexiques ont comme les femmes ménopausées une augmentation de la résorption osseuse mais des travaux ont montré qu’elles avaient également une forte diminution de leur formation osseuse [13–15]. Ceci indique que la perte osseuse des patientes anorexiques est également liée à d’autres mécanismes que le déficit en estrogènes et que des facteurs nutritionnels ou dépendant de la nutrition sont également impliqués. Ceci se confirme dans la littérature par le fait que la perte osseuse des anorexiques soit plus importante que celles des femmes du même âge souffrant d’hypogonadisme [7]. Peu de travaux ont étudié le risque de fracture dans une population d’anorexiques [3,16–18]. Lucas et al. [19] ont rapporté dans un travail rétrospectif avec un suivi de 208 anorexiques sur 13 ans 58 fractures. En comparaison avec le nombre de fractures attendues, le risque était multiplié par trois. Les fractures survenaient le plus souvent chez des
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malades suivies en milieu hospitalier qu’en ambulatoire et les fissures par insuffisance osseuse sont également fréquentes dans cette population. Une patiente présentant une anorexie évoluant depuis 5,8 ans en moyenne voit son risque de fracture multiplié par sept par rapport à une femme saine du même âge [20]. Les fractures surviennent plus fréquemment aux sites habituels des fractures ostéoporotiques, les vertèbres le plus souvent puis le radius et l’extrémité supérieure du fémur.
2. Mécanismes de la perte osseuse 2.1. Facteurs hormonaux Quelques travaux ont étudié l’évolution de la DMO chez une population de patientes anorexiques [5,11,12,20,21]. Les femmes développant leur anorexie avant 18 ans ont une DMO significativement plus basse que celles dont la maladie apparaît plus tardivement, ce qui témoigne de l’impact de la maladie sur l’acquisition du pic de masse osseuse. L’aménorrhée est un critère de diagnostic de l’anorexie mentale et un déficit en estrogènes a été rapporté comme un facteur étiologique important de perte osseuse dans cette population. Dans l’anorexie mentale, les mécanismes du déficit en estrogènes reste mal élucidé et probablement multifactoriel. Parmi ceuxci, on peut citer le dysfonctionnement hypothalamique, la réduction pondérale, une dysrégulation des neurotransmetteurs comme la GnRH. Dans la littérature, il a été bien démontré que le degré d’ostéoporose semblait bien corrélé à l’âge de début et à la duré de l’aménorrhée [5,11,20,22]. Une ostéoporose a également été rapportée chez des adultes présentant un hypogonadisme (syndrome de Turner, puberté retardée, déficit en aromatase) mais également lors des hyperprolactinémies ou des hypogonadismes hypothalamiques. La perte osseuse de l’anorexie mentale est néanmoins plus importante. Le déficit en estrogènes ne peut à lui seul expliquer la perte osseuse des patientes anorexiques. En effet, les patientes souffrant d’AM ont une masse osseuse plus basse que des patientes ovariectomisées. D’autres facteurs interviennent dans cette perte osseuse. Ainsi, le niveau de remodelage osseux des patientes anorexiques n’est pas le même que celui de femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. Dans ce dernier cas, la résorption et la formation osseuse sont augmentées avec une balance en faveur de la résorption ce qui explique la perte osseuse. Dans l’anorexie, la résorption osseuse est discrètement augmentée mais les troubles de la formation semblent au premier plan. Pour certains auteurs cette formation reste normale [5] pour d’autres elle est diminuée [7,11] mais en tout cas elle n’est jamais augmentée. Cette altération du remodelage osseux prédominant sur la fonction ostéoblastique explique l’échec relatif des traitements antirésorptifs et tout particulièrement des estrogènes [15]. Ceci suggère le rôle essentiel de la dénutrition et des facteurs dépendants de la nutrition dans la perte osseuse de l’anorexie mentale.
2.2. Facteurs nutritionnels et endocriniens Le rôle de ces derniers a été conforté par certains auteurs retrouvant une bonne corrélation entre la DMO de ces patientes et les index nutritionnels comme l’IMC, la masse maigre, la masse grasse, l’IGF-I et la leptine [1,7,11,23,24]. Hotta et al. [25] ont démontré que le risque d’ostéoporose était élevé lorsque l’IMC était inférieur à 15 kg/m2. Certains auteurs [11,25,26] ont également rapporté une corrélation entre les marqueurs de formation osseuse (ostéocalcine et PAO) et des marqueurs de nutrition tels que l’IMC, le % de masse grasse, l’IGF-I et une corrélation négative entre l’estradiol et les marqueurs de la résorption osseuse. Audi et al. [26] ont étudié chez 73 patientes anorexiques au stade 5 de Tanner le retentissement de la maladie en fonction de son évolutivité, sur la masse osseuse et les marqueurs du remodelage osseux. Le groupe I était constitué de patientes anorexiques, le groupe II de femmes ayant retrouvé une partie de leur poids mais restant en aménorrhée et le groupe III, de patientes guéries et de nouveau réglées depuis en moyenne 10 ± 6 mois. Il n’y avait pas de différence d’âge entre ces trois groupes (17 ± 1,6 ans pour le groupe I, 17,3 ± 1,8 ans pour le groupe II et 17,6 ± 1,8 ans pour le groupe III). Il n’y avait pas de différence significative de DMO lombaire entre les trois groupes, mais la proportion d’ostéopéniques était plus faible dans le groupe III. Les taux d’IGF-I et d’estradiol étaient plus faibles dans le groupe I. Les marqueurs de formation osseuse (OC, PAO, PICP, PINP) étaient significativement plus élevés dans les groupes II et III. Pour les marqueurs de la résorption osseuse (ICTP, DPD, NTX), seul l’ICTP était significativement plus faible entre le groupe I et II et le groupe II et III. Dans cette étude la DMO était corrélée positivement au poids, à la taille et à la durée de la période de menstruation avant l’aménorrhée et négativement avec la durée de l’aménorrhée chez les patientes anorexiques (groupes I et II). Dans le groupe III, 36 % des patientes restaient ostéoporotiques. La seule différence retrouvée entre ces dernières et celles du groupe III non ostéoporotiques était le profil des marqueurs qui témoignait d’un remodelage osseux plus élevé avec des taux plus importants d’OC, de PINP pour les marqueurs d’ostéoformation et d’ICTP pour les marqueurs d’ostéorésorption. Dans un autre travail, Soyka et al. [12] ont étudié le retentissement osseux de l’anorexie chez 19 patientes dont l’âge osseux était de 13 à 18 ans avec une anorexie évoluant depuis 19 ± 5 mois. La DMO lombaire était significativement plus basse chez les patientes anorexiques. La perte osseuse était corrélée également à la durée de l’aménorrhée et de la maladie. Les taux d’estradiol et d’IGF-I étaient effondrés chez les patientes anorexiques. Dans cette étude les marqueurs d’ostéoformation OC et PAO étaient significativement plus faibles dans le groupe des patientes. En revanche, le taux des marqueurs d’ostéorésorption DPD et NTX n’était pas différent dans les deux groupes. Il était retrouvé une forte corrélation entre l’IGF-I et les marqueurs de formation osseuse OC et PAO témoignant de l’altération des fonctions ostéoblastiques dans l’AM.
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Des études ont mentionné chez ces patientes une altération de l’axe hormone de croissance (GH)-iGF-I [1,27–29]. Ces hormones augmentent pendant la puberté et stimulent la prolifération des précurseurs ostéoblastiques et leur différenciation. L’IGF-I est une hormone à tropisme osseux stimulant la formation et la croissance osseuse en agissant sur les ostéoblastes ainsi que sur la synthèse du collagène. Chez les patientes anorexiques on a constaté une résistance à la GH avec des taux élevés de GH mais diminués d’IGF-I. Stoving et al. [27] ont étudié chez huit patientes anorexiques la sécrétion de GH sur 24 heures et ont constaté une augmentation du nombre de pics, de leur durée et de leur intensité. Ils ont également rapporté une hausse de la sécrétion basale (× 20, contre × 4 pour la sécrétion pulsatile). L’augmentation de l’intensité des pics de GH serait en rapport avec la perte de poids et celle du nombre de pics avec l’hypoestrogénie. Il n’y avait pas de différence de la demi-vie de la GH entre les patientes et les sujets sains contrôles. Sacchi et al. [29] ont publié des résultats similaires. Plusieurs auteurs ont rapporté une diminution du taux d’IGF-I mais également de ses protéines porteuses notamment l’IGFBP3 et 2 chez ces patientes anorexiques [30–35] avec parfois une augmentation de l’IGFBP1. Cette diminution du taux circulant des protéines porteuses pourrait en partie expliquer la résistance à la GH, empêchant ainsi le transfert de l’IGF-I vers les organes cibles. Par ailleurs, l’IGFBP3 serait un bon facteur de prédiction de la perte osseuse chez les patients anorexiques et ceci indépendamment de l’IMC et de l’IGF-I [35]. Dans une autre étude Argente et al. [32] ont rapporté lors de la récupération pondérale une normalisation de la GH mais pas de l’IGF-I ni de l’IGFBP3. Ceci explique que chez les anorexiques l’axe périphérique est indépendant de la GH et que malgré la récupération du poids l’axe GF-IGF-I reste anormal. Le mécanisme de perte osseuse est donc complexe lié à des facteurs hormonaux, endocriniens et nutritionnels. Les rôles respectifs de l’hypercorticisme, de la carence en calcium et vitamine D ainsi que de l’excès d’exercice chez certains malades restent à préciser. Des taux élevés de cortisol ont été rapportés chez les anorexiques [1,8,26] avec toutefois un rythme circadien respecté. De même une augmentation du cortisol libre urinaire est fréquemment retrouvée avec un test à la dexaméthasone freinant l’hypercorticisme. Cet hypercorticisme pourrait provenir d’une altération des fonctions hypothalamiques ou être favorisé par une hypersécrétion de CRH. Grinspoon et al. [5] ont mentionné un hypercorticisme chez seulement 22 % des anorexiques présentant une perte osseuse sévère et Audi et al. n’ont pas trouvé de différence significative concernant le taux de cortisol libre urinaire entre les patientes anorexiques et les témoins. Ceci suggère que si ce mécanisme est une cause possible de perte osseuse il n’est pas le seul à incriminer. Le rôle de la carence vitaminocalcique dans la perte osseuse reste imprécis. Dans le travail de Audi et al. [26], les auteurs ont rapporté une carence en vitamine D (25 OHD3) chez 24,6 % des patientes anorexiques. Pour la calciurie celle ci était plutôt augmentée dans le groupe des patientes anorexi-
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ques en phase active et diminuée chez celles ayant retrouvé leur poids mais toujours en aménorrhée et celles guéries. Soyka et al. [12] ont mentionné dans leur population un déficit alimentaire en calcium (moins de 1300 mg par jour) chez 42 % de leurs anorexiques mais également chez 50 % de leurs témoins. De même une carence en vitamine D était présente chez 42 % des anorexiques et 44 % des témoins.
3. Évolution de la perte osseuse après récupération pondérale Quelques travaux ont évalué l’évolution de la DMO dans un groupe de patients anorexiques guéris [3,10,12,16, 20,22,24]. Malgré l’amélioration de la masse osseuse avec une normalisation du poids, certains travaux notent une ostéopénie persistante chez une proportion importante d’anorexiques [3,10,12,16,36]. Hartman et al. [37] dans une étude chez 19 patientes ayant un antécédent d’AM a étudié leur masse osseuse à 21 ans et a retrouvé malgré la récupération pondérale une masse osseuse au col plus faible que dans le groupe témoin. Dans l’étude de Zipfel [20] le suivi densitométrique au rachis permettait de constater un gain osseux après récupération pondérale avec une diminution du pourcentage des patientes ostéopéniques et ostéoporotiques (respectivement 35 à 13 % et 54 à 21 %). Mais une large proportion de patients gardait des valeurs de DMO basse. Cependant, dans un travail récent Wentz et al. [38] n’ont pas confirmé ces résultats. Ils n’ont pas retrouvé de différence significative de DMO chez des patientes ayant eu des antécédents d’anorexie (en moyenne il y a 11 ans) et des témoins.
4. Traitements 4.1. Traitements non médicamenteux 4.1.1. La récupération pondérale et le retour des menstruations Elles auraient un effet bénéfique sur l’augmentation de la masse osseuse pour certains auteurs [7,10,14,22,39], mais ne seraient pas suffisantes pour d’autres [12]. Malgré ces résultats contradictoires, même si la récupération pondérale et le retour des menstruations semblent nécessaires à l’accroissement de la masse osseuse, elles ne permettraient pas une restauration ad integrum. 4.1.2. L’activité physique Les résultats des études sont contradictoires [40]. Si l’activité physique est nécessaire pour l’acquisition du pic de masse osseuse et son maintien chez l’adulte, son rôle protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes anorexiques reste discuté. Pour certains [3,41] elle permettrait d’augmenter la DMO corticale, pour d’autres [12,24] elle n’a pas d’effet quel que soit le niveau d’activité physique. Enfin quelques études [42,43] ont montré chez les sportifs de haut
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Tableau 1 Efficacité des traitements hormonaux chez les anorexiques dans la littérature Auteurs Seeman [47]
Patients 16 traités vs 49
Traitements pilules OP
Durée suivi 31,8 mois
Klibanski [48]
22 traités vs 26
1,5 an
Golden [49]
22 traités vs 28
16 sous ECE 6 pilules OP pilules OP
Évolution DMO ↑ DMO rachis (1,4 ± 0,005 vs 1,02 ± 0,002 ; p < 0,02) pas d’effet au CF Pas de différence sous traitement
23 mois
Pas de différence sous traitement
Patel [50]
1 cas
estradiol 2 mg
1 an
↑ DMO rachis 38 % pas d’effet au CF
DMO : densité minérale osseuse ; ECE : estrogènes conjugués équins ; OP : estroprogestatif.
niveau l’effet délétère de l’activité physique intense sur le tissu osseux lorsque cet exercice occasionne perte de poids et aménorrhée. 4.2. Traitements médicamenteux 4.2.1. Le calcium et la vitamine D La supplémentation vitaminocalcique semble indispensable surtout chez les patientes carencées. Cependant son efficacité n’est pas toujours prouvée dans la littérature. Pour certains l’administration de 1500 mg de calcium par jour diminuerait la perte osseuse [44], pour d’autres elle resterait sans effet [45]. Abrams et al. [46] ont retrouvé un métabolisme anormal du calcium chez ces patientes avec une diminution de son absorption intestinale et une augmentation de son excrétion. 4.2.2. Les estrogènes Malgré l’association entre anorexie et déficit en estrogènes, et malgré la forte corrélation entre la perte osseuse et la durée de l’aménorrhée, il n’a, en général, pas été mis en évidence dans les études d’efficacité du traitement estroprogestatif (OP) en termes osseux (Tableau 1). Il faut souligner que dans la plupart des études l’apport en estrogènes était réalisé par un traitement contraceptif estroprogestatif. Seeman et al. [47] ont rapporté une amélioration de la DMO lombaire après 30 mois de traitement par pilule estroprogestative en comparaison avec un groupe témoin mais les valeurs restaient nettement inférieures au groupe témoin. Par ailleurs aucun effet n’était rapporté sur le col fémoral. Dans un travail randomisé Klibanski et al. [48] ont examiné l’efficacité d’un traitement par estroprogestatifs (OP) oraux associé à une supplémentation calcique chez 48 patientes anorexiques. Dans le groupe traité (n = 22), 16 patientes ont bénéficié d’un traitement hormonal substitutif par estrogènes conjugués équins (Premarin et Provera) et six d’une pilule contraceptive orale (35 µg d’éthinyl estradiol). Après 1,5 an de suivi, il n’a pas été retrouvé de différence significative de la masse osseuse dans le groupe témoin et chez les patientes traitées. Cependant, l’efficacité du traitement sur la DMO était très dépendante du poids initial, le gain de masse osseuse étant d’autant meilleur que le % du poids initial par rapport au poids idéal était bas. Chez les dix patientes du
groupe témoin dont le poids initial était < 70 % du poids idéal les auteurs ont constaté une diminution de 20,1 ± 16,2 % de la DMO contre une augmentation de 4 ± 8,8 % chez les six patientes traitées de même poids initial. Il n’y avait pas de différence significative de la DMO entre les patientes des deux groupes pour celles dont le poids initial était > 70 % du poids idéal, ni dans le groupe traité entre celles sous Premarin–Provera et celles sous contraceptif oral. Enfin il faut souligner que dans cette étude la mesure de la DMO était réalisée par tomodensitométrie quantitative et non par absorptiométrie biphotonique. Golden et al. [49] ont étudié chez 50 adolescentes âgées de 16,8 ans l’évolution de la masse osseuse après 23 mois de traitement par pilule OP. Ils n’ont pas retrouvé d’augmentation significative de la masse osseuse au rachis et au col à un an malgré le gain de poids. Seul Patel et al. [50] ont rapporté dans un travail, une augmentation modéré de la masse osseuse après traitement par estrogènes chez des patientes anorexiques présentant une ostéoporose sévère. Ainsi le déficit en estrogènes n’explique pas à lui seul la perte osseuse de ces patientes. Il existe comme indiqué précédemment un découplage du remodelage osseux avec une augmentation de la perte sans augmentation de la formation osseuse. Ceci pourrait expliquer l’échec du traitement par les estrogènes qui agissent en prévenant la perte osseuse en réduisant la sécrétion de certaines cytokines, telles que l’IL1, L’IL6, le TNFa et la PGE2 qui activent les ostéoclastes et augmentent celle du TGFb et de l’ostéoprotégérine qui inhibent la différenciation et l’activation des ostéoclastes. Cependant leur rôle dans la formation osseuse est faible et dans cette pathologie le mécanisme principal de la perte osseuse est le découplage du remodelage osseux avec une augmentation de la résorption osseuse sans augmentation de la formation. De nombreuses explications ont été avancées pour expliquer l’échec des traitements par estrogènes dans l’anorexie mentale [15,51]. En effet, le régime pauvre en hydrates de carbone semble altérer le métabolisme des estrogènes. Par ailleurs, le faible apport énergétique entraîne un switch du métabolisme des estrogènes en des métabolites avec une faible activité estrogénique [51]. Enfin il faut souligner la difficulté d’observance et de tolérance de ces traitements chez ces patientes qui conduisent à des prises très aléatoires pouvant expliquer l’échec de ces thérapeutiques.
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4.2.3. L’IGF-I Plusieurs auteurs ont retrouvé dans cette population un déficit en IGF-I, hormone impliquée dans la croissance osseuse en stimulant les ostéoblastes [1,7,11,23,24,27]. Il semblait donc intéressant d’étudier le retentissement sur la masse osseuse de ces patientes d’un traitement par IGF-I. Grinspoon et al. [34] ont rapporté récemment une étude randomisée chez 60 patientes comparant l’efficacité sur la masse osseuse d’un traitement par IGF-I seul (30 µg/kg en sous cutanée 2 fois par jour), IGF-I et traitement OP, OP seul et aucun traitement. Tous les patients bénéficiaient d’une supplémentation vitaminocalcique. La durée de l’évaluation était de neuf mois. Une augmentation significative de la masse osseuse totale a été retrouvée dans les groupes traités par IGF-I en comparaison au placebo (1,1 ± 0,5 % vs –0,6% ± 0,8 % ; p = 0,05). Seul le groupe bénéficiant d’un traitement combiné IGF-I et OP avait une augmentation significative de la DMO au rachis par rapport au groupe témoin (1,8 ± 0,8 % vs –1 ± 1,3 % ; p = 0,05) (Fig. 2). Cependant, aux autres sites, la DMO n’était pas augmentée significativement en réponse à un traitement par IGF-I seul ou combiné vs placebo. À la hanche les variations de la DMO (g/cm2) dans les quatre groupes étaient les suivantes : traitement combiné 0,008 ± 0,007 ; IGF 1 seul 0,007 ± 0,010 ; traitement OP 0,003 ± 0,008 ; non traité 0,004 ± 0,005.
osseuse pourrait en faire un traitement intéressant de la perte osseuse chez les anorexiques mais le risque d’ostéosarcome risquerait d’en limiter l’utilisation chez ces patientes jeunes voire en pleine croissance pour certaines d’entre elles.
4.2.4. Les bisphosphonates Ce traitement n’apparaît pas recommandé chez les adolescentes. Leur mécanisme d’action surtout antirésorptif n’en fait pas une thérapeutique de choix. Aucun résultat n’est publié sur ce traitement. Leur association avec un agent anabolisant osseux pourrait cependant être intéressante.
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4.2.5. La PT Aucun travail n’a été réalisé avec cette molécule dans cette indication. Son mécanisme d’action sur la formation
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5. Conclusion L’anorexie mentale est ainsi responsable d’une perte osseuse majeure qu’il est indispensable de dépister par une mesure de la densité minérale osseuse par DXA. Le mécanisme de cette perte est mal connu et est multifactoriel. La réduction de la formation osseuse plutôt que l’augmentation de la résorption semble être cependant un élément prédominant. La prise en charge thérapeutique reste discutée. Les traitements par pilules estroprogestatives semblent peu efficaces. Aucune étude de grande ampleur n’a été réalisée avec un traitement hormonal substitutif. Les meilleurs résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-I surtout associé à des estrogènes. Ceci laisse envisager que le traitement de l’ostéoporose des anorexiques pourrait faire appel à des associations thérapeutiques.
Références
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[11]
[12] Fig. 2. Évolution en % de la DMO lombaire dans quatre groupes d’anorexiques traités neuf mois. De gauche à droite, les groupes I à IV. Groupe I : IGF-I+ OP ; Groupe II : IGF-I seul ; Groupe III : OP seul ; Groupe IV : pas de traitement. D’après Grinspoon et al. [34] OP : traitement progestatif ; * p < 0,05 vs contrôle (groupe IV).
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Mise au point
Retentissement osseux de l’anorexie mentale Bone Loss Associated with Anorexia Nervosa e Isabelle Legroux-Gerot a,*, Jean Vignau b, Francis Collier c, Bernard Cortet a a
Service de rhumatologie, CHRU de Lille, hôpital Roger-Salengro, 59037 Lille cedex, France b Service d’addictologie, CHRU de Lille, hôpital La-Charité, 59037 Lille cedex, France c Service de gynécologie, CHRU de Lille, hôpital Jeanne-de-Flandre, 59037 Lille cedex, France Reçu le 2 février 2004 ; accepté le 15 juillet 2004 Disponible sur internet le 08 octobre 2004
Résumé Le but de ce travail est d’apprécier le retentissement osseux de l’anorexie mentale en termes épidémiologiques, diagnostiques, physiopathologiques et de tenter d’en évaluer les conséquences thérapeutiques. La perte osseuse de l’anorexie mentale est d’autant plus grande que la maladie apparaît précocement dans l’adolescence et que la durée de l’aménorrhée est importante. Elle est responsable d’une ostéoporose dans 38 à 50 % des cas. L’évaluation du retentissement osseux de l’anorexie mentale peut être réalisée grâce à la mesure de la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique à rayons X. L’étude des marqueurs osseux permet également d’apprécier le niveau de remodelage osseux de ces patientes. Le mécanisme de cette perte osseuse semble complexe. Le déficit en estrogènes a longtemps été incriminé comme facteur principal mais il ne peut l’expliquer à lui seul. En effet, contrairement à l’ostéoporose postménopausique, la perte osseuse de ces patientes est plutôt due à une diminution de la formation avec une résorption discrètement augmentée. Ceci suggère le rôle essentiel de la dénutrition et des facteurs liés à la nutrition en particulier de l’axe hormone de croissance–somatomédine C (GH-IGF-I). La prise en charge thérapeutique de l’atteinte osseuse de l’anorexie mentale reste discutée. Si le retour des règles et la récupération pondérale semblent indispensables, ils ne permettent pas toujours de corriger cette perte osseuse. Les différentes études n’ont pas montré d’efficacité du traitement par estrogènes mais celui-ci était administré sous forme de pilules estroprogestatives le plus souvent. Aucune étude de grande ampleur n’a été réalisée avec un traitement hormonal substitutif. Les meilleurs résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-I surtout associés aux estrogènes. Ceci laisse présager l’apparition de stratégies thérapeutiques complexes faisant appel à des traitements ostéoformateurs et antirésorptifs dans cette indication. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The objective of this study was to evaluate the epidemiology, diagnosis, pathophysiology, and treatment of bone loss related to anorexia nervosa. Earlier onset and longer duration of anorexia nervosa are associated with more severe bone loss. Osteoporosis develops in 38 to 50% of cases. Bone mineral density measurement by dual-energy X-ray absorptiometry is useful for assessing bone mass, and bone marker assays provide information on bone turnover. Bone loss in anorexia nervosa is probably multifactoriel. Estrogen deficiency was long felt to be the major factor. However, in contrast to postmenopausal osteoporosis, bone loss associated with anorexia nervosa is related mainly to inadequate bone formation, with only a slight increase in bone resorption. This suggests a role for nutritional factors, such as disturbances in the growth hormone-somatomedin C axis (GH/IGF-I) related to malnutrition. The best treatment strategy for correcting bone mass in patients with anorexia nervosa is not agreed on. Resumption of menstrual cycles and weight gain seem necessary but not always sufficient. Studies found no benefits with estrogen therapy, but this was usually given as estrogen–progestin contraceptives. No vast studies evaluating hormone replacement therapy have been reported. Bone formation enhancers such as IGF-I seem to provide the best results, most notably when used in combination with estrogens. This suggests that complex treatment strategies combining bone formation enhancers and bone resorption inhibitors may deserve evaluation. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
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Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le même volume de Joint Bone Spine. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Legroux-Gerot).
1169-8330/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2004.07.016
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Mots clés : Anorexie mentale ; Ostéoporose ; IGF-1 Keywords: Anorexia nervosa; Osteoporosis; IGF-I
L’anorexie mentale (AM) est devenue ces dernières années un problème de santé publique majeur dans les pays industrialisés. Sa prévalence est de 0,5 contre 2 % pour la boulimie [1,2]. L’évolution de cette pathologie se traduit par une morbidité importante, en particulier pour le tissu osseux avec une réduction de plus de 2,5 déviations standard (DS) de la masse osseuse au rachis ou au col fémoral dans 38 à 50 % des cas et une diminution de plus de 1 DS chez 92 % des patientes [3–5]. Les mécanismes de la perte osseuse chez ces patientes sont multiples, hormonaux, endocriniens et nutritionnels (Fig. 1) [1]. Cette affection est d’autant plus grave lorsqu’elle apparaît à l’adolescence, période critique d’acquisition du pic de masse osseuse. En effet la masse osseuse augmente progressivement pendant l’enfance avec une accélération lors de l’adolescence et un maximum lors du stade quatre et cinq de Tanner. La majeure partie du déterminisme du pic de masse osseuse semble d’origine génétique (60 à 80 %) ; les 20 à 40 % restants étant influencés par des facteurs nutritionnels et hormonaux [6]. À âge égal, la perte osseuse est plus importante chez les femmes anorexiques que chez des femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) normal et une aménorrhée d’origine hypothalamique. En effet on retrouve dans le groupe des femmes anorexiques 40 % d’ostéoporotiques contre 16 % dans le second groupe [7]. Les femmes développant leur anorexie avant 18 ans ont une densité minérale osseuse (DMO) significativement plus basse que celles dont la maladie apparaît plus tardivement, ce qui témoigne de l’impact de la maladie sur la formation osseuse [8]. Le but de cette mise au point est d’apprécier l’importance du retentissement osseux de l’anorexie mentale en termes épidémiologiques, diagnostiques, physiopathogéniques et de tenter d’en évaluer les conséquences thérapeutiques. L’anorexie mentale se définit comme un syndrome comprenant la crainte exagérée d’un poids excessif, une perturbation de l’image corporelle, une perte significative de poids, un refus de maintenir un poids normal minimum et une aménorrhée [9].
Fig. 1. Physiopathologie de la perte osseuse chez les patientes anorexiques.
1. Appréciation du retentissement osseux de l’anorexie mentale 1.1. La densité minérale osseuse La mesure de la masse osseuse peut être appréciée grâce à la densitométrie osseuse. La mesure est effectuée au rachis et au col fémoral avec une faible irradiation. On définit l’ostéoporose selon l’OMS par une DMO située au moins 2,5 DS en dessous de la moyenne des femmes jeunes (Tscore < – 2,5 DS). Mais il faut noter que cette définition ne s’applique qu’au rachis, col fémoral et radius et pour des femmes ménopausées. Il est donc parfois difficile de l’utiliser chez des adolescentes dont le pic de masse osseuse n’est pas toujours atteint. La comparaison de la DMO à différents sites chez des patientes anorexiques et des sujets sains a été réalisée par différents auteurs. Les patientes anorexiques ont toujours une DMO plus faible et on retrouve une ostéoporose chez environ 50 % d’entre elles [3–5,10–12]. 1.2. Les marqueurs du remodelage osseux Un certain nombre de marqueurs sont utilisés pour apprécier le remodelage osseux. Ils constituent un complément d’examen avec la mesure de la DMO mais ne peuvent servir d’élément diagnostique. Les marqueurs les plus souvent utilisés pour la formation osseuse sont l’ostéocalcine et les phosphatases alcalines osseuses (PAO), les marqueurs de résorption osseuse sont les deoxypyridinolines (DPD), les peptides d’extension C-terminaux (le cross laps ou CTX) ou N-terminaux (NTX) et les télopeptides (le carboxyl terminal télopeptide du collagène I (ICTP)) [11]. Ces marqueurs sont surtout utilisés chez des femmes ménopausées et leur interprétation chez des femmes jeunes et des adolescentes est plus difficile. Les patientes anorexiques ont comme les femmes ménopausées une augmentation de la résorption osseuse mais des travaux ont montré qu’elles avaient également une forte diminution de leur formation osseuse [13–15]. Ceci indique que la perte osseuse des patientes anorexiques est également liée à d’autres mécanismes que le déficit en estrogènes et que des facteurs nutritionnels ou dépendant de la nutrition sont également impliqués. Ceci se confirme dans la littérature par le fait que la perte osseuse des anorexiques soit plus importante que celles des femmes du même âge souffrant d’hypogonadisme [7]. Peu de travaux ont étudié le risque de fracture dans une population d’anorexiques [3,16–18]. Lucas et al. [19] ont rapporté dans un travail rétrospectif avec un suivi de 208 anorexiques sur 13 ans 58 fractures. En comparaison avec le nombre de fractures attendues, le risque était multiplié par trois. Les fractures survenaient le plus souvent chez des
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malades suivies en milieu hospitalier qu’en ambulatoire et les fissures par insuffisance osseuse sont également fréquentes dans cette population. Une patiente présentant une anorexie évoluant depuis 5,8 ans en moyenne voit son risque de fracture multiplié par sept par rapport à une femme saine du même âge [20]. Les fractures surviennent plus fréquemment aux sites habituels des fractures ostéoporotiques, les vertèbres le plus souvent puis le radius et l’extrémité supérieure du fémur.
2. Mécanismes de la perte osseuse 2.1. Facteurs hormonaux Quelques travaux ont étudié l’évolution de la DMO chez une population de patientes anorexiques [5,11,12,20,21]. Les femmes développant leur anorexie avant 18 ans ont une DMO significativement plus basse que celles dont la maladie apparaît plus tardivement, ce qui témoigne de l’impact de la maladie sur l’acquisition du pic de masse osseuse. L’aménorrhée est un critère de diagnostic de l’anorexie mentale et un déficit en estrogènes a été rapporté comme un facteur étiologique important de perte osseuse dans cette population. Dans l’anorexie mentale, les mécanismes du déficit en estrogènes reste mal élucidé et probablement multifactoriel. Parmi ceuxci, on peut citer le dysfonctionnement hypothalamique, la réduction pondérale, une dysrégulation des neurotransmetteurs comme la GnRH. Dans la littérature, il a été bien démontré que le degré d’ostéoporose semblait bien corrélé à l’âge de début et à la duré de l’aménorrhée [5,11,20,22]. Une ostéoporose a également été rapportée chez des adultes présentant un hypogonadisme (syndrome de Turner, puberté retardée, déficit en aromatase) mais également lors des hyperprolactinémies ou des hypogonadismes hypothalamiques. La perte osseuse de l’anorexie mentale est néanmoins plus importante. Le déficit en estrogènes ne peut à lui seul expliquer la perte osseuse des patientes anorexiques. En effet, les patientes souffrant d’AM ont une masse osseuse plus basse que des patientes ovariectomisées. D’autres facteurs interviennent dans cette perte osseuse. Ainsi, le niveau de remodelage osseux des patientes anorexiques n’est pas le même que celui de femmes atteintes d’ostéoporose postménopausique. Dans ce dernier cas, la résorption et la formation osseuse sont augmentées avec une balance en faveur de la résorption ce qui explique la perte osseuse. Dans l’anorexie, la résorption osseuse est discrètement augmentée mais les troubles de la formation semblent au premier plan. Pour certains auteurs cette formation reste normale [5] pour d’autres elle est diminuée [7,11] mais en tout cas elle n’est jamais augmentée. Cette altération du remodelage osseux prédominant sur la fonction ostéoblastique explique l’échec relatif des traitements antirésorptifs et tout particulièrement des estrogènes [15]. Ceci suggère le rôle essentiel de la dénutrition et des facteurs dépendants de la nutrition dans la perte osseuse de l’anorexie mentale.
2.2. Facteurs nutritionnels et endocriniens Le rôle de ces derniers a été conforté par certains auteurs retrouvant une bonne corrélation entre la DMO de ces patientes et les index nutritionnels comme l’IMC, la masse maigre, la masse grasse, l’IGF-I et la leptine [1,7,11,23,24]. Hotta et al. [25] ont démontré que le risque d’ostéoporose était élevé lorsque l’IMC était inférieur à 15 kg/m2. Certains auteurs [11,25,26] ont également rapporté une corrélation entre les marqueurs de formation osseuse (ostéocalcine et PAO) et des marqueurs de nutrition tels que l’IMC, le % de masse grasse, l’IGF-I et une corrélation négative entre l’estradiol et les marqueurs de la résorption osseuse. Audi et al. [26] ont étudié chez 73 patientes anorexiques au stade 5 de Tanner le retentissement de la maladie en fonction de son évolutivité, sur la masse osseuse et les marqueurs du remodelage osseux. Le groupe I était constitué de patientes anorexiques, le groupe II de femmes ayant retrouvé une partie de leur poids mais restant en aménorrhée et le groupe III, de patientes guéries et de nouveau réglées depuis en moyenne 10 ± 6 mois. Il n’y avait pas de différence d’âge entre ces trois groupes (17 ± 1,6 ans pour le groupe I, 17,3 ± 1,8 ans pour le groupe II et 17,6 ± 1,8 ans pour le groupe III). Il n’y avait pas de différence significative de DMO lombaire entre les trois groupes, mais la proportion d’ostéopéniques était plus faible dans le groupe III. Les taux d’IGF-I et d’estradiol étaient plus faibles dans le groupe I. Les marqueurs de formation osseuse (OC, PAO, PICP, PINP) étaient significativement plus élevés dans les groupes II et III. Pour les marqueurs de la résorption osseuse (ICTP, DPD, NTX), seul l’ICTP était significativement plus faible entre le groupe I et II et le groupe II et III. Dans cette étude la DMO était corrélée positivement au poids, à la taille et à la durée de la période de menstruation avant l’aménorrhée et négativement avec la durée de l’aménorrhée chez les patientes anorexiques (groupes I et II). Dans le groupe III, 36 % des patientes restaient ostéoporotiques. La seule différence retrouvée entre ces dernières et celles du groupe III non ostéoporotiques était le profil des marqueurs qui témoignait d’un remodelage osseux plus élevé avec des taux plus importants d’OC, de PINP pour les marqueurs d’ostéoformation et d’ICTP pour les marqueurs d’ostéorésorption. Dans un autre travail, Soyka et al. [12] ont étudié le retentissement osseux de l’anorexie chez 19 patientes dont l’âge osseux était de 13 à 18 ans avec une anorexie évoluant depuis 19 ± 5 mois. La DMO lombaire était significativement plus basse chez les patientes anorexiques. La perte osseuse était corrélée également à la durée de l’aménorrhée et de la maladie. Les taux d’estradiol et d’IGF-I étaient effondrés chez les patientes anorexiques. Dans cette étude les marqueurs d’ostéoformation OC et PAO étaient significativement plus faibles dans le groupe des patientes. En revanche, le taux des marqueurs d’ostéorésorption DPD et NTX n’était pas différent dans les deux groupes. Il était retrouvé une forte corrélation entre l’IGF-I et les marqueurs de formation osseuse OC et PAO témoignant de l’altération des fonctions ostéoblastiques dans l’AM.
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Des études ont mentionné chez ces patientes une altération de l’axe hormone de croissance (GH)-iGF-I [1,27–29]. Ces hormones augmentent pendant la puberté et stimulent la prolifération des précurseurs ostéoblastiques et leur différenciation. L’IGF-I est une hormone à tropisme osseux stimulant la formation et la croissance osseuse en agissant sur les ostéoblastes ainsi que sur la synthèse du collagène. Chez les patientes anorexiques on a constaté une résistance à la GH avec des taux élevés de GH mais diminués d’IGF-I. Stoving et al. [27] ont étudié chez huit patientes anorexiques la sécrétion de GH sur 24 heures et ont constaté une augmentation du nombre de pics, de leur durée et de leur intensité. Ils ont également rapporté une hausse de la sécrétion basale (× 20, contre × 4 pour la sécrétion pulsatile). L’augmentation de l’intensité des pics de GH serait en rapport avec la perte de poids et celle du nombre de pics avec l’hypoestrogénie. Il n’y avait pas de différence de la demi-vie de la GH entre les patientes et les sujets sains contrôles. Sacchi et al. [29] ont publié des résultats similaires. Plusieurs auteurs ont rapporté une diminution du taux d’IGF-I mais également de ses protéines porteuses notamment l’IGFBP3 et 2 chez ces patientes anorexiques [30–35] avec parfois une augmentation de l’IGFBP1. Cette diminution du taux circulant des protéines porteuses pourrait en partie expliquer la résistance à la GH, empêchant ainsi le transfert de l’IGF-I vers les organes cibles. Par ailleurs, l’IGFBP3 serait un bon facteur de prédiction de la perte osseuse chez les patients anorexiques et ceci indépendamment de l’IMC et de l’IGF-I [35]. Dans une autre étude Argente et al. [32] ont rapporté lors de la récupération pondérale une normalisation de la GH mais pas de l’IGF-I ni de l’IGFBP3. Ceci explique que chez les anorexiques l’axe périphérique est indépendant de la GH et que malgré la récupération du poids l’axe GF-IGF-I reste anormal. Le mécanisme de perte osseuse est donc complexe lié à des facteurs hormonaux, endocriniens et nutritionnels. Les rôles respectifs de l’hypercorticisme, de la carence en calcium et vitamine D ainsi que de l’excès d’exercice chez certains malades restent à préciser. Des taux élevés de cortisol ont été rapportés chez les anorexiques [1,8,26] avec toutefois un rythme circadien respecté. De même une augmentation du cortisol libre urinaire est fréquemment retrouvée avec un test à la dexaméthasone freinant l’hypercorticisme. Cet hypercorticisme pourrait provenir d’une altération des fonctions hypothalamiques ou être favorisé par une hypersécrétion de CRH. Grinspoon et al. [5] ont mentionné un hypercorticisme chez seulement 22 % des anorexiques présentant une perte osseuse sévère et Audi et al. n’ont pas trouvé de différence significative concernant le taux de cortisol libre urinaire entre les patientes anorexiques et les témoins. Ceci suggère que si ce mécanisme est une cause possible de perte osseuse il n’est pas le seul à incriminer. Le rôle de la carence vitaminocalcique dans la perte osseuse reste imprécis. Dans le travail de Audi et al. [26], les auteurs ont rapporté une carence en vitamine D (25 OHD3) chez 24,6 % des patientes anorexiques. Pour la calciurie celle ci était plutôt augmentée dans le groupe des patientes anorexi-
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ques en phase active et diminuée chez celles ayant retrouvé leur poids mais toujours en aménorrhée et celles guéries. Soyka et al. [12] ont mentionné dans leur population un déficit alimentaire en calcium (moins de 1300 mg par jour) chez 42 % de leurs anorexiques mais également chez 50 % de leurs témoins. De même une carence en vitamine D était présente chez 42 % des anorexiques et 44 % des témoins.
3. Évolution de la perte osseuse après récupération pondérale Quelques travaux ont évalué l’évolution de la DMO dans un groupe de patients anorexiques guéris [3,10,12,16, 20,22,24]. Malgré l’amélioration de la masse osseuse avec une normalisation du poids, certains travaux notent une ostéopénie persistante chez une proportion importante d’anorexiques [3,10,12,16,36]. Hartman et al. [37] dans une étude chez 19 patientes ayant un antécédent d’AM a étudié leur masse osseuse à 21 ans et a retrouvé malgré la récupération pondérale une masse osseuse au col plus faible que dans le groupe témoin. Dans l’étude de Zipfel [20] le suivi densitométrique au rachis permettait de constater un gain osseux après récupération pondérale avec une diminution du pourcentage des patientes ostéopéniques et ostéoporotiques (respectivement 35 à 13 % et 54 à 21 %). Mais une large proportion de patients gardait des valeurs de DMO basse. Cependant, dans un travail récent Wentz et al. [38] n’ont pas confirmé ces résultats. Ils n’ont pas retrouvé de différence significative de DMO chez des patientes ayant eu des antécédents d’anorexie (en moyenne il y a 11 ans) et des témoins.
4. Traitements 4.1. Traitements non médicamenteux 4.1.1. La récupération pondérale et le retour des menstruations Elles auraient un effet bénéfique sur l’augmentation de la masse osseuse pour certains auteurs [7,10,14,22,39], mais ne seraient pas suffisantes pour d’autres [12]. Malgré ces résultats contradictoires, même si la récupération pondérale et le retour des menstruations semblent nécessaires à l’accroissement de la masse osseuse, elles ne permettraient pas une restauration ad integrum. 4.1.2. L’activité physique Les résultats des études sont contradictoires [40]. Si l’activité physique est nécessaire pour l’acquisition du pic de masse osseuse et son maintien chez l’adulte, son rôle protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes anorexiques reste discuté. Pour certains [3,41] elle permettrait d’augmenter la DMO corticale, pour d’autres [12,24] elle n’a pas d’effet quel que soit le niveau d’activité physique. Enfin quelques études [42,43] ont montré chez les sportifs de haut
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Tableau 1 Efficacité des traitements hormonaux chez les anorexiques dans la littérature Auteurs Seeman [47]
Patients 16 traités vs 49
Traitements pilules OP
Durée suivi 31,8 mois
Klibanski [48]
22 traités vs 26
1,5 an
Golden [49]
22 traités vs 28
16 sous ECE 6 pilules OP pilules OP
Évolution DMO ↑ DMO rachis (1,4 ± 0,005 vs 1,02 ± 0,002 ; p < 0,02) pas d’effet au CF Pas de différence sous traitement
23 mois
Pas de différence sous traitement
Patel [50]
1 cas
estradiol 2 mg
1 an
↑ DMO rachis 38 % pas d’effet au CF
DMO : densité minérale osseuse ; ECE : estrogènes conjugués équins ; OP : estroprogestatif.
niveau l’effet délétère de l’activité physique intense sur le tissu osseux lorsque cet exercice occasionne perte de poids et aménorrhée. 4.2. Traitements médicamenteux 4.2.1. Le calcium et la vitamine D La supplémentation vitaminocalcique semble indispensable surtout chez les patientes carencées. Cependant son efficacité n’est pas toujours prouvée dans la littérature. Pour certains l’administration de 1500 mg de calcium par jour diminuerait la perte osseuse [44], pour d’autres elle resterait sans effet [45]. Abrams et al. [46] ont retrouvé un métabolisme anormal du calcium chez ces patientes avec une diminution de son absorption intestinale et une augmentation de son excrétion. 4.2.2. Les estrogènes Malgré l’association entre anorexie et déficit en estrogènes, et malgré la forte corrélation entre la perte osseuse et la durée de l’aménorrhée, il n’a, en général, pas été mis en évidence dans les études d’efficacité du traitement estroprogestatif (OP) en termes osseux (Tableau 1). Il faut souligner que dans la plupart des études l’apport en estrogènes était réalisé par un traitement contraceptif estroprogestatif. Seeman et al. [47] ont rapporté une amélioration de la DMO lombaire après 30 mois de traitement par pilule estroprogestative en comparaison avec un groupe témoin mais les valeurs restaient nettement inférieures au groupe témoin. Par ailleurs aucun effet n’était rapporté sur le col fémoral. Dans un travail randomisé Klibanski et al. [48] ont examiné l’efficacité d’un traitement par estroprogestatifs (OP) oraux associé à une supplémentation calcique chez 48 patientes anorexiques. Dans le groupe traité (n = 22), 16 patientes ont bénéficié d’un traitement hormonal substitutif par estrogènes conjugués équins (Premarin et Provera) et six d’une pilule contraceptive orale (35 µg d’éthinyl estradiol). Après 1,5 an de suivi, il n’a pas été retrouvé de différence significative de la masse osseuse dans le groupe témoin et chez les patientes traitées. Cependant, l’efficacité du traitement sur la DMO était très dépendante du poids initial, le gain de masse osseuse étant d’autant meilleur que le % du poids initial par rapport au poids idéal était bas. Chez les dix patientes du
groupe témoin dont le poids initial était < 70 % du poids idéal les auteurs ont constaté une diminution de 20,1 ± 16,2 % de la DMO contre une augmentation de 4 ± 8,8 % chez les six patientes traitées de même poids initial. Il n’y avait pas de différence significative de la DMO entre les patientes des deux groupes pour celles dont le poids initial était > 70 % du poids idéal, ni dans le groupe traité entre celles sous Premarin–Provera et celles sous contraceptif oral. Enfin il faut souligner que dans cette étude la mesure de la DMO était réalisée par tomodensitométrie quantitative et non par absorptiométrie biphotonique. Golden et al. [49] ont étudié chez 50 adolescentes âgées de 16,8 ans l’évolution de la masse osseuse après 23 mois de traitement par pilule OP. Ils n’ont pas retrouvé d’augmentation significative de la masse osseuse au rachis et au col à un an malgré le gain de poids. Seul Patel et al. [50] ont rapporté dans un travail, une augmentation modéré de la masse osseuse après traitement par estrogènes chez des patientes anorexiques présentant une ostéoporose sévère. Ainsi le déficit en estrogènes n’explique pas à lui seul la perte osseuse de ces patientes. Il existe comme indiqué précédemment un découplage du remodelage osseux avec une augmentation de la perte sans augmentation de la formation osseuse. Ceci pourrait expliquer l’échec du traitement par les estrogènes qui agissent en prévenant la perte osseuse en réduisant la sécrétion de certaines cytokines, telles que l’IL1, L’IL6, le TNFa et la PGE2 qui activent les ostéoclastes et augmentent celle du TGFb et de l’ostéoprotégérine qui inhibent la différenciation et l’activation des ostéoclastes. Cependant leur rôle dans la formation osseuse est faible et dans cette pathologie le mécanisme principal de la perte osseuse est le découplage du remodelage osseux avec une augmentation de la résorption osseuse sans augmentation de la formation. De nombreuses explications ont été avancées pour expliquer l’échec des traitements par estrogènes dans l’anorexie mentale [15,51]. En effet, le régime pauvre en hydrates de carbone semble altérer le métabolisme des estrogènes. Par ailleurs, le faible apport énergétique entraîne un switch du métabolisme des estrogènes en des métabolites avec une faible activité estrogénique [51]. Enfin il faut souligner la difficulté d’observance et de tolérance de ces traitements chez ces patientes qui conduisent à des prises très aléatoires pouvant expliquer l’échec de ces thérapeutiques.
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4.2.3. L’IGF-I Plusieurs auteurs ont retrouvé dans cette population un déficit en IGF-I, hormone impliquée dans la croissance osseuse en stimulant les ostéoblastes [1,7,11,23,24,27]. Il semblait donc intéressant d’étudier le retentissement sur la masse osseuse de ces patientes d’un traitement par IGF-I. Grinspoon et al. [34] ont rapporté récemment une étude randomisée chez 60 patientes comparant l’efficacité sur la masse osseuse d’un traitement par IGF-I seul (30 µg/kg en sous cutanée 2 fois par jour), IGF-I et traitement OP, OP seul et aucun traitement. Tous les patients bénéficiaient d’une supplémentation vitaminocalcique. La durée de l’évaluation était de neuf mois. Une augmentation significative de la masse osseuse totale a été retrouvée dans les groupes traités par IGF-I en comparaison au placebo (1,1 ± 0,5 % vs –0,6% ± 0,8 % ; p = 0,05). Seul le groupe bénéficiant d’un traitement combiné IGF-I et OP avait une augmentation significative de la DMO au rachis par rapport au groupe témoin (1,8 ± 0,8 % vs –1 ± 1,3 % ; p = 0,05) (Fig. 2). Cependant, aux autres sites, la DMO n’était pas augmentée significativement en réponse à un traitement par IGF-I seul ou combiné vs placebo. À la hanche les variations de la DMO (g/cm2) dans les quatre groupes étaient les suivantes : traitement combiné 0,008 ± 0,007 ; IGF 1 seul 0,007 ± 0,010 ; traitement OP 0,003 ± 0,008 ; non traité 0,004 ± 0,005.
osseuse pourrait en faire un traitement intéressant de la perte osseuse chez les anorexiques mais le risque d’ostéosarcome risquerait d’en limiter l’utilisation chez ces patientes jeunes voire en pleine croissance pour certaines d’entre elles.
4.2.4. Les bisphosphonates Ce traitement n’apparaît pas recommandé chez les adolescentes. Leur mécanisme d’action surtout antirésorptif n’en fait pas une thérapeutique de choix. Aucun résultat n’est publié sur ce traitement. Leur association avec un agent anabolisant osseux pourrait cependant être intéressante.
[1]
4.2.5. La PT Aucun travail n’a été réalisé avec cette molécule dans cette indication. Son mécanisme d’action sur la formation
[4]
5. Conclusion L’anorexie mentale est ainsi responsable d’une perte osseuse majeure qu’il est indispensable de dépister par une mesure de la densité minérale osseuse par DXA. Le mécanisme de cette perte est mal connu et est multifactoriel. La réduction de la formation osseuse plutôt que l’augmentation de la résorption semble être cependant un élément prédominant. La prise en charge thérapeutique reste discutée. Les traitements par pilules estroprogestatives semblent peu efficaces. Aucune étude de grande ampleur n’a été réalisée avec un traitement hormonal substitutif. Les meilleurs résultats semblent être obtenus avec des traitements ostéoformateurs comme l’IGF-I surtout associé à des estrogènes. Ceci laisse envisager que le traitement de l’ostéoporose des anorexiques pourrait faire appel à des associations thérapeutiques.
Références
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[12] Fig. 2. Évolution en % de la DMO lombaire dans quatre groupes d’anorexiques traités neuf mois. De gauche à droite, les groupes I à IV. Groupe I : IGF-I+ OP ; Groupe II : IGF-I seul ; Groupe III : OP seul ; Groupe IV : pas de traitement. D’après Grinspoon et al. [34] OP : traitement progestatif ; * p < 0,05 vs contrôle (groupe IV).
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